2018年11月，整個醫(yī)療界和癌友圈都為一款FDA新批準上市的抗癌藥物沸騰，這就是全球首個不區(qū)分腫瘤來源用于初始治療的靶向藥--Vitrakvi ?（拉羅替尼，larotrectinib），用于成人和小兒具有神經(jīng)營養(yǎng)受體酪氨酸激酶（NTRK）基因融合的實體瘤治療。這款新型的抗癌藥物每年可以幫助成千上萬的人，它已經(jīng)給世界各地的患者來了新的希望。各類NTRK融合癌癥接受治療后奇跡重生！
自此，又一個“鉆石”靶點基因-NTRK迅速的火遍了癌友圈，開啟了泛癌種治療的新紀元！除了拉羅替尼，全球?qū)τ贜TRK藥物的研發(fā)正在如火如荼的進行中，今天全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部就為大家深度解析關(guān)于NTRK基因，以及其上市新藥和最新進展。
NTRK之所以被稱為“鉆石”基因，首先是因為它非常罕見，在中國常見的肺癌，乳腺癌，結(jié)直腸癌中，只有1%~5%的患者存在這種突變，而一些罕見的癌癥，比如嬰兒纖維肉瘤和分泌型乳腺癌，存在NTRK融合的頻率卻高達90%~100%。其次，針對NTRK融合突變上市的藥物及在研的藥物臨床效果顯著，接受治療的患者通常都能快速起效，很多晚期患者在使用NTRK抑制劑后得到了重生，像鉆石一樣罕見又珍貴。
NTRK在正常組織中的重要性
NTRK（NeuroTrophin Receptor Kinase）是神經(jīng)營養(yǎng)因子受體絡(luò)氨酸激酶。原肌球蛋白受體激酶（TRK）家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三種蛋白，它們分別由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因編碼，這些蛋白通常在神經(jīng)組織中表達 。在健康組織中，NTRK通路參與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能以及細胞存活，在健康組織中起重要的作用。
NTRK基因融合產(chǎn)生致癌蛋白
然而，當(dāng)NTRK基因家族，包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，任何一個基因如果和其他的基因發(fā)生了融合突變，那么就會導(dǎo)致異?；钚裕?qū)動腫瘤的發(fā)生。比如目前，嬰兒纖維肉瘤，先天性中胚層腎病和分泌性乳腺癌都顯示出ETV6-NTRK3融合，就是ETV6和NTRK3基因發(fā)生了融合，以及米歇爾的腫瘤中出現(xiàn)的TPM3-NTRK1，就是TPM3和NTRK1基因發(fā)生了融合。
驅(qū)動癌癥的致癌NTRK融合
至今，已經(jīng)確定了25種不同的融合。致癌嵌合蛋白激活涉及癌細胞增殖，存活和血管生成的信號級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤形成。
目前已發(fā)現(xiàn)NTRK融合存在于超過25類癌癥中，包括乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌、甲狀腺癌等，成人和兒童患者都可以使用。
目前，有多種方法可用于檢測NTRK基因融合，包括FISH、IHC、NGS和PCR檢測。
我們將各類檢測技術(shù)做了表格讓大家能夠直觀的了解各類檢測技術(shù)的利弊。
對于病友們來說，可能有些難以理解。我們來看下面的研究。
NCCN指南更新參考的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》對 NTRK 基因融合陽性患者（55例）的研究中（PMID：29466156），對NTRK基因融合的檢測，使用的方法就是NGS（50例）和FISH（5例）。
所檢測的實驗室都是經(jīng)過 CLIA 認證的。比如，其中有Foundation Medicine (Cambridge, MA, USA)、Memorial Sloan Kettering Cancer Center (New York, NY, USA) 和 University of Washington(Seattle, WA,USA)。
NTRK的融合雖與相關(guān)藥物療效有關(guān)，但是不容忽視的一點就是，此靶點的耐藥機制已有研究，涉及到多個氨基酸位點的突變，這些突變的位點就只能用NGS方法來檢測了。
所以我們在檢測NTRK融合的時候，還需要檢測其耐藥的位點，比如：TRKA出現(xiàn)G595R突變，TRKB出現(xiàn) G639R 突變或者TRKC出現(xiàn)G623R突變等。針對其耐藥位點的第二代TRK靶向藥物L(fēng)OXO-195已經(jīng)出爐，專門來對抗耐藥的新突變。
因此，NGS二代測序最具優(yōu)勢。
目前，全球上市的用于治療NTRK融合基因?qū)嶓w瘤的藥物有兩個，分別是拜耳/LOXO的拉羅替尼（2018年11月被FDA批準上市）以及羅氏的恩曲替尼（2019年8月被FDA批準上市）。這兩款藥物成為癌癥療法從“基于癌癥在體內(nèi)的起源”轉(zhuǎn)向“基于腫瘤的遺傳特征”這一演變過程中的重要里程碑。
這兩款不分癌癥種類的廣譜抗癌藥開啟了腫瘤治療的新篇章，具有劃時代的意義，那么這兩款廣譜抗癌藥究竟有哪些不同，病友們究竟該如何選擇呢?下面是這兩款藥物全面的用藥信息對比，包括適應(yīng)癥，有效率，副作用，用法用量，價格全面對比，希望在抗癌的道路上能給大家提供更多的希望和幫助。
適應(yīng)癥
臨床效果
劑型規(guī)格及價格
使用劑量
副作用
拉羅替尼（Larotrectinib）和恩曲替尼已經(jīng)正式在國內(nèi)開展臨床試驗并引起了廣泛的關(guān)注，這意味著，國內(nèi)的患者也終于有機會免費用上這些美國上市的天價抗癌“特藥”！
1.驗證拉羅替尼對不同類型的腫瘤療效。這些腫瘤必須存在一種特定的基因變化(NTRK1, NTRK2或NTRK3)。
適合患者：
通過分?學(xué)?法檢測出NTRK1、NTRK2或NTRK3融合基因的局部晚期或轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤，必須接受過 適合其腫瘤類型和疾病分期的既往標準療法失敗后的患者。（即將招滿，想申請的火速聯(lián)系醫(yī)學(xué)部）
2.Entrectinib治療攜帶 NTRK1/2/3、ROS1或 ALK基因重排的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者的開放性、多中心、全球性 II期籃式研究，來確定攜帶NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排的每類實體瘤患者人群（籃子）接受Entrectinib治療后的客觀緩解率（ORR）
適合患者：
經(jīng)組織學(xué)或細胞學(xué)確診為局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤，攜帶NTRK1/2/3基因融合/重排，且不同時存在第? 種致癌因素（例如EGFR、KRAS）
入組標準（部分）：
1. 經(jīng)組織學(xué)或細胞學(xué)確診為局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤，而且根據(jù)Foundation Medicine, Inc.或CLIA認證或同等機構(gòu)認可的當(dāng)?shù)卦\斷實驗室采用任何核酸類診斷檢測方法進行的檢測，該腫瘤攜帶一種預(yù)計分別轉(zhuǎn)化成具有一個功能性TrkA/B/C、ROS1 或ALK激酶結(jié)構(gòu)域的融合蛋白的NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排，且不同時存在第二種致癌因素（例如EGFR、KRAS）；
2. 對于通過當(dāng)?shù)貙嶒炇曳肿訖z測入組的患者，要求提交存檔或新鮮的腫瘤組織（除非存在醫(yī)學(xué)禁忌），在Foundation Medicine, Inc.（不服不行！全球腫瘤基因檢測行業(yè)標桿-Foundation Medicine！）或該地區(qū)其他認可的中心實驗室進行獨立中心分子檢測；
3. 根據(jù)當(dāng)?shù)夭捎肦ECIST v1.1進行的評估，疾病可測量。
申請方式:
做過基因檢測的病友，請將基因檢測報告，診斷報告電子版或拍照發(fā)送至doctor.huang@globecancer.com,郵件中留下聯(lián)系方式，醫(yī)學(xué)部將為您全面分析檢測報告，匹配能夠入組的臨床試驗，以及有無新藥可以使用。
和所有的靶向藥一樣，總會出現(xiàn)的一個問題是耐藥。TRK基因突變的癌癥患者會對TRK抑制劑（如Loxo Oncology的larotrectinib藥物）產(chǎn)生抗性，因此目前有多款藥物被研發(fā)用于治療這類TRK基因突變的癌癥患者。
一，TPX-0005（Repotrectinib）
Repotrectinib（代號為TPX-0005，中文譯音：瑞波替尼）是新一代的ROS1，pan-TRK和ALK多靶點抑制劑，能夠克服幾乎所有的ROS1，NTRK1-3和ALK抑制劑產(chǎn)生的耐藥問題，因此，對于ROS1，NTRK1–3或ALK重排的患者已經(jīng)接受過靶向治療產(chǎn)生耐藥后，Repotrectinib將是一種有效的治療新選擇。
Repotrectinib(瑞波替尼，代號TPX-0005)是美國TP Therapeutics公司研發(fā)的第二代ALK/ROS1/TRK抑制劑，也是新一代的廣譜抗癌藥，臨床證實其效力比克唑替尼高90倍。
截至2020年7月10日第二階段最新的中期數(shù)據(jù)，結(jié)果表明：
初治ROS1陽性非小細胞肺癌患者，客觀緩解率達到86%；
經(jīng)過TKI及化療的非小細胞肺癌患者，客觀緩解率達到40%；
經(jīng)過TKI但未接受化療的ROS1陽性非小細胞肺癌患者，客觀緩解率達到67%；
NTRK陽性TKI經(jīng)治的晚期實體腫瘤患者，客觀緩解率達到50%。
這項數(shù)據(jù)非常振奮人心，也使Repotrectinib有潛力成為ROS1或NTRK陽性腫瘤患者的同類最佳治療方案，包括TKI初治和TKI經(jīng)治患者。原文鏈接：新一代廣譜抗癌藥Repotrectinib針對ALK/ROS1/NTRK多種突變癌癥有效！
TPX-0005最新招募信息
目前這款藥物在全球范圍內(nèi)進行臨床研究，美國，意大利，韓國，中國香港等地知名的癌癥中心正在招募患者，想了解詳情的患者可以咨詢?nèi)蚰[瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部。
二，LOXO-195
科學(xué)家經(jīng)過研究，發(fā)現(xiàn)LOXO-101耐藥機理和EGFR情況很像，主要是靶點本身（TRK基因）產(chǎn)生了新的突變，比如TRKA出現(xiàn)G595R突變，或者TRKC出現(xiàn)G623R突變。
根據(jù)這個發(fā)現(xiàn)，第二代TRK靶向藥物L(fēng)OXO-195已經(jīng)出爐，專門來對抗耐藥新突變。
結(jié)果十分樂觀！
在美國亞特蘭大AACR會議上公布的最新研究顯示：在使用一代TRK抑制劑治療耐藥后，LOXO-195最終可能是一種有意義的治療方法?！?/p>
這是一項一期試驗，所以入組的患者不多，一共有31名之前曾接受過至少一種第一代TRK靶向治療的患者入組，包括7名兒童和24名成人。包括15種類型的腫瘤，最常見的是肉瘤（16％），胃腸道間質(zhì)瘤（13％），胰腺癌（12％）和乳腺癌（各20％）。其中21例接受過拉羅替尼larotrectinib，9例接受過恩曲替尼entrectinib，1例接受過PLX7486。平均接受治療的時間為11個月。
截至2018年12月3日，29名患者的治療效果可以評估，10名患者（34％）出現(xiàn)完全緩解或部分響應(yīng)。 另外9名患者病情穩(wěn)定。
“LOXO-195在劑量小于或等于100 mg BID時耐受良好; 最佳劑量和時間表仍在探索中。原文鏈接：第二代TRK抑制劑LOXO-195對多種腫瘤有效！
三，ICP-723
ICP-723是一種國內(nèi)研發(fā)的第二代泛酪氨酸受體激酶（泛TRK）小分子抑制劑，用于治療不同腫瘤類型的神經(jīng)營養(yǎng)性酪氨酸激酶（NTRK）陽性的腫瘤患者以及由于抗性TRK基因突變而對第一代酪氨酸激酶（TRK）抑制劑產(chǎn)生耐藥性的患者。2019年3月17日，ICP-723片申報臨床試驗申請，即將開始臨床試驗并招募患者。
四，AB-106
AB-106是一款口服、高選擇性的ROS1/NTRK雙靶點小分子抑制劑。這款抗癌新藥是2018年底從日本第一三共株式會社獨家引進，早期臨床試驗結(jié)果顯示，AB-106具有以下特點：
根據(jù)中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心公示，目前小分子酪氨酸激酶抑制劑在研藥物AB-106膠囊已于近日獲得2項臨床試驗?zāi)驹S可。一項擬開展的適應(yīng)癥為攜帶NTRK1、NTRK2、NTRK3融合基因的不分瘤種的實體瘤；另一項擬開展適應(yīng)癥為攜帶ROS1融合基因的非小細胞肺癌（NSCLC）。
五，TL118
TL118膠囊是一款國產(chǎn)“不限癌種”NTRK融合基因突變靶向藥，目前國內(nèi)已開展TL118治療晚期NTRK融合實體腫瘤的臨床試驗。
TL118最新招募信息
適合患者：
經(jīng)病理組織學(xué)和/或細胞學(xué)確診的局部晚期或轉(zhuǎn)移性惡性實體瘤，既往檢測存在NTRK基因融合突變， ECOG體?評分0-2分，?少有?個可評估的腫瘤病灶。
試驗題目：TL118膠囊在NTRK基因融合的晚期惡性實體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)特征的劑量遞增、開放的I期臨床試驗
NTRK基因開啟泛癌種治療的寶藏之“鑰”
總結(jié)一下，目前多款針對NTRK的藥物臨床證實效果顯著，并且都是廣譜抗癌藥物，對很多不同腫瘤都有效，因此需要提醒大家的是，即使是標準治療方案失敗，也可以嘗試進行基因檢測，一旦存在ALK,ROS1，NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，就可以嘗試這些特效的廣譜抗癌藥。做過基因檢測的病友，可以將報告發(fā)送至全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部申請，我們的專家將為您全面分析檢測報告，匹配能夠入組的臨床試驗，以及有無新藥可以使用。
目前已經(jīng)上市的多款廣譜抗癌藥：拉羅替尼，恩曲替尼，LOXO-292等仍在國內(nèi)的招募仍在進行，由國內(nèi)腫瘤領(lǐng)域權(quán)威的幾家醫(yī)院率先開展。以前這些美國研發(fā)上市的抗癌新藥對于國內(nèi)的患者來說遙不可及，近兩年隨著國家的重視，加快了各類抗癌藥物研發(fā)上市的審批速度，讓更多國外的新藥好藥，也能造福國內(nèi)的癌癥患者。希望這款藥物能盡快在國內(nèi)完成臨床試驗，順利上市，造福患者。
