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編譯：東莨菪堿，編輯：謝衣、江舜堯。

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細胞代謝的靈活變化滿足了組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和生長的需求。在癌癥中，惡性細胞會響應(yīng)各種細胞外源性和內(nèi)源性的信號來獲得代謝適應(yīng)性（圖1）。其中一些適應(yīng)性啟動了轉(zhuǎn)化過程，另一些促進了惡性細胞的生長，使其易受關(guān)鍵通路抑制劑的影響。大多數(shù)癌癥代謝研究都集中在臨床或?qū)嶒災(zāi)Ｐ椭杏^察到的腫瘤的表型。因此，術(shù)語“癌癥代謝”和“代謝重塑”常被用來表示在高度增殖的腫瘤或癌細胞中觀察到的一組共享的途徑。Warburg效應(yīng)是一種在氧氣存在下仍然偏好糖酵解和乳酸分泌的效應(yīng)，是許多增殖癌細胞和癌基因自主控制腫瘤細胞的代謝特征。如果癌細胞對Warburg效應(yīng)或其他保守途徑產(chǎn)生固定的依賴性，同時非惡性細胞適應(yīng)其抑制作用，就可能出現(xiàn)治療機會。

先進的代謝分析技術(shù)和越來越多的對體內(nèi)腫瘤代謝的關(guān)注表明，非常有必要對代謝重塑進行更細致的研究。首先，腫瘤細胞需要許多與非惡性組織相同的途徑和適應(yīng)性，這表明很少有代謝活動真正地局限于腫瘤。其次，隨著代謝表型檢測結(jié)果的信息增多，已經(jīng)明確，腫瘤的代謝是異質(zhì)的。因此，代謝特征和缺陷在所有癌癥中都不是一致的。這與針對癌細胞表面上普遍存在的代謝缺陷的治療方法的可變療效是一致的，包括抗葉酸劑和其他藥物。最后，隨著病程從癌前病變發(fā)展為局限性的、臨床可見的惡性腫瘤再到轉(zhuǎn)移性癌癥，細胞代謝表型和依賴性也在不斷變化。了解癌癥的代謝并鑒別代謝特征，需要對代謝表型隨時間的變化有一定深入的了解。明確哪些代謝活動允許細胞最大限度地生長和增殖，以及這些活動如何在癌癥中被長期激活，是非常有價值的。新出現(xiàn)的觀點是，癌癥的新陳代謝是靈活的且根據(jù)環(huán)境的不同而變化的，一些最有希望的治療靶點不同于局部侵襲性腫瘤中支持細胞生長的途徑。本文綜述了腫瘤進展中代謝相關(guān)的最新概念，并特別關(guān)注了不斷變化的代謝依賴性與治療機會的關(guān)系。 

非惡性組織的器官特異性代謝表型是細胞內(nèi)外因素綜合作用的結(jié)果。這些因素包括表觀遺傳學(xué)調(diào)控的基因表達、細胞組成、組織結(jié)構(gòu)以及在某些情況下還包括共生微生物種群，不同組織影響因素及代謝表型也不同(圖1)。代謝紊亂誘導(dǎo)組織特異性反應(yīng)，調(diào)節(jié)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。哺乳動物的禁食應(yīng)激誘導(dǎo)脂肪組織的脂肪分解，肝臟的生酮作用，以及大腦和其他器官的酮消耗。了解組織特異性代謝表型是了解癌癥代謝的重要基礎(chǔ)。

腫瘤最初階段的發(fā)生是受到原始組織的代謝控制的，這解釋了癌癥代謝異質(zhì)性的兩個觀察結(jié)果。首先，雖然腫瘤很容易通過基因表達特征識別，但他們保留了親本組織的轉(zhuǎn)錄特征，因此在同一器官中產(chǎn)生的腫瘤比在不同器官中產(chǎn)生的腫瘤更相似。一項對數(shù)千人腫瘤進行分類的研究發(fā)現(xiàn)，起源組織是決定DNA甲基化和基因表達模式的主要因素。同一器官組織的基因表達特征相似性比不同器官組織的相似性大。其次，盡管不同的癌基因以不同的方式重塑代謝，但是表達癌基因的組織也會影響代謝重塑的執(zhí)行。人類MYC癌基因在小鼠中的表達是一個很好的例子。轉(zhuǎn)基因MYC在肝腫瘤和肺腫瘤中均可誘導(dǎo)代謝變化，但在肺腫瘤中激活谷氨酰胺分解代謝和在肝腫瘤中激活谷氨酰胺合成。因此，根據(jù)致瘤驅(qū)動因素而不是組織來源來對腫瘤進行分類，可能會掩蓋組織的原始代謝狀態(tài)所帶來的代謝差異。

組織的起源和發(fā)展環(huán)境也決定了潛在的轉(zhuǎn)化突變是否會導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。家族性癌癥綜合征就是這種現(xiàn)象的一個例子。在這些疾病中，患者遺傳了腫瘤抑制基因中的種系突變，當其他等位基因發(fā)生突變、缺失或沉默時，患者就會患上癌癥。對于經(jīng)典的腫瘤抑制基因TP53，在缺乏種系突變的患者中，種系突變導(dǎo)致的癌癥組織分布與散發(fā)TP53突變的癌癥有所不同。這表明TP53突變的結(jié)果取決于發(fā)育環(huán)境。

一些代謝酶是腫瘤抑制因子，這意味著繼承一個突變等位基因的患者在易感細胞中丟失另一個等位基因時會患上癌癥。但只有一小部分細胞易感。盡管代謝酶琥珀酸脫氫酶（SDH）普遍存在，但該復(fù)合物亞基的種系突變僅在少數(shù)部位引起癌癥，包括神經(jīng)內(nèi)分泌組織（副神經(jīng)節(jié)瘤），腎上腺（嗜鉻細胞瘤），以及胃和小腸（胃腸道間質(zhì)瘤）。同樣，廣泛表達的富馬酸水合酶（FH）的種系突變會導(dǎo)致遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌，這是一種子宮，皮膚平滑肌瘤和腎癌的家族綜合癥，對其他常見腫瘤無易感性。其他癌癥是由先天性代謝錯誤引起的，代謝酶的雙等位基因突變導(dǎo)致代謝穩(wěn)態(tài)的失調(diào)，但癌癥僅限于每種酶特有的組織。     

這些綜合癥中組織特異性的基礎(chǔ)尚不清楚。一種可能性是，代謝酶突變導(dǎo)致惡性腫瘤所需的分子層次是組織特異性的。也就是說，一些組織可能誘導(dǎo)適應(yīng)性反應(yīng)以限制腫瘤的發(fā)生，或者可能只有少數(shù)細胞類型通過轉(zhuǎn)化響應(yīng)代謝紊亂。另一種可能是，大多數(shù)細胞根本無法忍受這樣的紊亂，只能通過衰老或死亡來應(yīng)對，而不是進行轉(zhuǎn)化。這些罕見的家族性癌癥綜合征很重要，因為它們提供了了解組織特異性機制的例子，通過這些機制，細胞對遺傳決定的代謝缺陷做出反應(yīng)，以及為什么這些反應(yīng)包括某些情況下腫瘤的發(fā)生。

代謝重塑是癌癥的一個標志，導(dǎo)致癌癥發(fā)生的突變使腫瘤細胞獲得支持細胞存活、逃避免疫監(jiān)視和增生性生長的代謝特性。這一概念對于具有以細胞自主方式調(diào)節(jié)代謝能力的經(jīng)典致癌因子來說已經(jīng)得到了很好的證實。但目前還不清楚這些突變對于建立支持腫瘤發(fā)生的代謝特性是否必要。一些腫瘤缺乏典型腫瘤抑制因子和癌基因的再次突變，但仍然具有與非惡性組織區(qū)別開來的代謝特性。透明細胞乳頭狀腎細胞癌(CCPAP)是一種典型的低級別腎臟腫瘤。這些腫瘤的代謝組學(xué)特征提示氧化應(yīng)激、氧化代謝被抑制以及線粒體DNA和RNA缺失。然而，一項詳細的分子分析顯示，點突變和拷貝數(shù)變異的基因組負擔(dān)較低，沒有復(fù)發(fā)性非同義突變，以及類似于非惡性腎臟的DNA甲基化模式。CCPAP腫瘤可能包含尚未發(fā)現(xiàn)的起始突變，或者此突變在臨床可檢測之前就消失了。但另一種可能性是，潛在的代謝紊亂現(xiàn)象掩蓋了經(jīng)典突變的影響。例如，慢性線粒體功能障礙可能導(dǎo)致透明細胞腎細胞癌(ccRCC)中最常見的突變抑癌基因von Hippel-Lindau (VHL)的表型丟失。線粒體功能障礙時代謝物的積累可以抑制依賴VHL的缺氧誘導(dǎo)因子-α (HIF-α)的降解，形成一種類似于VHL丟失的假缺氧狀態(tài)。

在癌前病變中描述代謝異常具有挑戰(zhàn)性。首先，這些腫瘤通常不被臨床注意，因此有關(guān)其代謝的文獻有限;對于那些未能觀察到親本組織差異的研究，可能存在偏見。其次，全身代謝影響患癌風(fēng)險，可能影響癌前病變的代謝。許多流行病學(xué)研究報告了肥胖和癌癥之間的聯(lián)系，一項對90多萬美國人進行的大型前瞻性分析發(fā)現(xiàn)，體重指數(shù)最高的患者癌癥死亡率增加了50%以上。癌癥與肥胖、糖尿病和其他代謝紊亂的聯(lián)系機制是多因素的。但是因為這些疾病會影響整個身體的新陳代謝，所以在癌前病變中很難識別特定的致癌途徑。盡管存在這些挑戰(zhàn)，但仍有一些機制研究被報道，糖尿病可能通過慢性高血糖對核苷酸平衡的影響，增加人類胰腺KRAS變異的頻率。此外，高飽和脂肪飲食可以增強人和小鼠前列腺癌中MYC的轉(zhuǎn)錄程序，促進細胞增殖。

    癌前病變相對于親本組織的特定代謝變化也有幾個例子。在小鼠中，胰腺腺泡細胞中對致癌性KRas的響應(yīng)而進行的代謝重塑會促進腺泡-導(dǎo)管化生（ADM），這是胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的前體。癌基因KRas在ADM發(fā)生前增加了乙酰輔酶A（CoA）和活性氧（ROS）的水平，抑制這些表型可阻斷ADM的發(fā)生。人類和小鼠的其他研究報告了癌前結(jié)腸息肉的代謝變化，其中一些在腺癌中保留。代謝重塑使在肝細胞中表達MYC的小鼠肝癌消退。在早期，癌前病變期，MYC可促進丙酮酸向丙氨酸的轉(zhuǎn)化，而晚期惡性病變則可使丙酮酸向乳酸轉(zhuǎn)化。

人們對篩選早期病變的生物標記物非常感興趣，代謝狀態(tài)的改變在這方面可能很有用。在非典型肺腺瘤增生（AAHs）中，癌前病變過度表達鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）。SGLT2不能轉(zhuǎn)運常見的癌癥成像示蹤劑¹⁸氟-2-脫氧葡萄糖（FDG），因此，這些病變對于FDG-PET（正電子發(fā)射斷層掃描）成像而言不理想。但SGLT可采用甲基-4-脫氧-4-[¹⁸F]-氟-α-D-葡萄糖苷（Me4FDG）作為替代示蹤劑，鑒別AAH和低級別肺腺癌。

關(guān)鍵的問題是早期的代謝改變是否在腫瘤發(fā)生過程中產(chǎn)生了靶向性的作用。白血病的發(fā)生對早期代謝重塑的某些方面很敏感。異檸檬酸脫氫酶異構(gòu)體-1（IDH1）和IDH2的突變產(chǎn)生腫瘤代謝物D-2-羥基戊二酸（D-2HG），其抑制了包括組蛋白在內(nèi)的表觀遺傳酶去甲基化酶與5-甲基胞嘧啶羥化酶的10-11易位（TET）家族。這些作用通過產(chǎn)生持續(xù)的組蛋白和DNA甲基化以及受損的細胞分化，促進了急性髓系白血病(AML)的腫瘤發(fā)生。表觀遺傳效應(yīng)也發(fā)生在具有相同突變的膠質(zhì)瘤中。在急性髓系白血病中，由于突變IDH抑制劑對人有治療效果，在癌癥臨床表現(xiàn)明顯后，對這些突變酶的依賴仍然存在。在小鼠中，致癌神經(jīng)母細胞瘤Ras病毒致癌基因同源物(NRas)與zeste同源物2 (Ezh2)的表觀遺傳調(diào)節(jié)增強子的突變協(xié)同產(chǎn)生侵襲性白血病。Ezh2突變導(dǎo)致支鏈氨基酸轉(zhuǎn)氨酶-1（Bcat1）的表達增強。這種酶通過使細胞產(chǎn)生一個大的亮氨酸池，激活雷帕霉素(mTOR)的促生長機制靶點，從而促進癌癥的發(fā)生。沉默Bcat1可減少白血病的發(fā)生，即使在缺乏Ezh2突變的細胞中，過表達Bcat1會促進NRas驅(qū)動的白血病的發(fā)生。這些研究證明了腫瘤發(fā)生早期代謝重塑的功能和治療意義。

通過過度的細胞增殖和更多的突變，癌前病變進展為惡性腫瘤，引起臨床關(guān)注。關(guān)于癌癥代謝的許多知識來自于原發(fā)的、局限于親代組織的局部侵襲性腫瘤。細胞存活和增殖在從癌前病變發(fā)展到臨床可檢測到的腫瘤的過程中的重要性，解釋了癌癥代謝研究中重復(fù)出現(xiàn)的代謝特性。我們用術(shù)語“聚合特性”來描述這些途徑，因為似乎是無數(shù)調(diào)節(jié)異常最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。涉及能量產(chǎn)生 (包括Warburg效應(yīng))、大分子合成和氧化還原控制的途徑通常被KRAS、TP53、MYC和許多其他的致瘤突變重塑。也許這些途徑是會聚的，因為臨床明顯的腫瘤沒有它們就不會出現(xiàn)。

會聚代謝途徑由豐富的營養(yǎng)物質(zhì)如葡萄糖和氨基酸提供。癌癥代謝中的一個核心概念是，惡性細胞通過激活營養(yǎng)攝取機制獲得增強的自我營養(yǎng)能力。這種細胞自主行為是由控制細胞營養(yǎng)處理的保守機制的突變所決定的。在人類癌癥中，激活磷酸肌醇3激酶(PI3K)信號通路的突變是最常見的。PI3K信號通路將生長因子信號與合成代謝的激活聯(lián)系在一起。這些突變通過將細胞鎖定為營養(yǎng)吸收和合成代謝的表型，減少對細胞外生長因子的依賴來促進無限制的生長。允許細胞感知營養(yǎng)可用性和能量狀態(tài)的機制突變也很常見。其中包括STK11的失活突變，它編碼絲氨酸蘇氨酸激酶LKB1。LKB1刺激腺苷5′-單磷酸（AMP）激活蛋白激酶，通常在能量緊張的情況下起到抑制合成代謝的作用。生長因子信號和營養(yǎng)有效性集中于mTOR complex-1 (mTORC1)，它整合這些信號來刺激核糖體的生物發(fā)生、蛋白質(zhì)合成和細胞生長所需的其他途徑。激活mTORC1的突變在原發(fā)性浸潤性癌癥中很常見，在mTORC1的控制下，可增強對代謝途徑抑制劑的敏感性。

    癌前腫瘤發(fā)展為癌癥，調(diào)控腫瘤代謝的因素包括基因組和腫瘤微環(huán)境。隨著疾病的進展，公認的常見致癌因素也可能提供多少不同的益處。例如，致癌的KRAS激活葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUT1的表達，在葡萄糖充足時升高糖酵解率。在葡萄糖充足的條件下，這些突變不會帶來任何特別的優(yōu)勢，但當葡萄糖缺乏時，突變細胞就會剝奪野生型細胞的培養(yǎng)物（比如葡萄糖）。在低葡萄糖條件下培養(yǎng)的野生型細胞，選擇GLUT1表達增強的細胞，就包括自發(fā)獲得KRAS突變的細胞。這些發(fā)現(xiàn)表明，致癌突變帶來的好處可能是由代謝環(huán)境決定的。對于KRAS等致癌驅(qū)動因素，在腫瘤發(fā)生過程的早期發(fā)生突變，可能在環(huán)境營養(yǎng)物質(zhì)運輸受損時，提供一種特殊的競爭優(yōu)勢。在腫瘤中，致癌基因KRas的持續(xù)表達通過引導(dǎo)葡萄糖進入促進大分子合成的途徑來驅(qū)動腫瘤快速生長。檢測KRas和其他致癌基因的代謝效應(yīng)是否在進展為惡性腫瘤的過程中變化具一定意義。

隨著腫瘤的生長，其他代謝特性也發(fā)生了變化，導(dǎo)致原發(fā)性腫瘤代謝的顯著異質(zhì)性。這些不同的表型反映了癌細胞中分子異質(zhì)性的影響以及微環(huán)境中的不一致（圖1）。這些因素的相對重要性是一個活躍的研究領(lǐng)域。一些研究已經(jīng)通過進行代謝圖譜分析，確定了細胞異質(zhì)性范圍。在一項研究中，80多個肺癌細胞系在相同的條件下培養(yǎng)，并使用¹³C示蹤劑和其他檢測手段觀察代謝表型范圍。盡管所有的細胞都來自惡性肺腫瘤，但它們的代謝特征卻明顯不同。將這些特征與基因組、轉(zhuǎn)錄組和蛋白組數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)某些特征（例如，三羧酸循環(huán)中的營養(yǎng)利用模式）反映了單個的致癌驅(qū)動因素，如KRAS突變或表皮生長因子受體(EGFR)。還有一些是由共同作用而非單一驅(qū)動因素引起的，還有一些則不能用癌基因型來解釋。另一項研究得出了相似的結(jié)論，確定了一些基因型與表型的相關(guān)性，但未能揭示許多常見驅(qū)動因素的可預(yù)測代謝特征。這些研究表明，癌細胞的代謝對多種突變和未知過程的組合非常敏感。

體細胞突變的積累和選擇推動了癌癥的進展。KRAS是人類肺腺癌最常見的致癌因子，但KRAS驅(qū)動腫瘤的形成受其他基因突變的影響（圖2）。當STK11與致瘤KRAS結(jié)合時，STK11的突變可導(dǎo)致侵襲性惡性特征，包括轉(zhuǎn)移和治療耐藥。這種特殊的共突變狀態(tài)也會影響代謝。KRAS和STK11單獨突變影響代謝，但兩個基因的共同突變導(dǎo)致新的代謝變化出現(xiàn)，包括對嘧啶代謝和氧化磷酸化（OXPHOS）的依賴性增強。KRAS-STK11代謝表型在腫瘤抑制基因KEAP1(kelch樣的ECH相關(guān)蛋白1)中被進一步修飾，KEAP1編碼了NRF2(核因子紅細胞2相關(guān)因子2)抗氧化轉(zhuǎn)錄程序的負調(diào)節(jié)因子。這三種突變同時發(fā)生的趨勢表明，KRAS和STK11突變所導(dǎo)致的代謝狀態(tài)選擇了KEAP1缺失所滿足的增強抗氧化能力的額外適應(yīng)(圖2)。在臨床前模型中，這種抗氧化功能需要谷氨酰胺分解代謝，使包含所有三種突變的腫瘤對谷氨酰胺酶抑制劑高度敏感。

有趣的是，KRAS和STK11的伴隨突變也會導(dǎo)致PDAC，但其機制不同于肺癌。在小鼠PDAC模型中，這些突變協(xié)同作用，激活了絲氨酸和甲基供體s-腺苷蛋氨酸的合成，后者是DNA甲基化的底物。這導(dǎo)致在促進腫瘤生長的模式中基因組甲基化增加。在這些模型中，抑制絲氨酸生物合成或DNA甲基轉(zhuǎn)移酶可減少腫瘤生長。

腫瘤微環(huán)境也隨著腫瘤生長而變化。微環(huán)境可以對癌細胞施加許多非細胞自主的壓力，包括營養(yǎng)和缺氧、細胞外空間酸化、細胞基質(zhì)和細胞間相互作用異常。腫瘤的發(fā)展要求癌細胞承受這些壓力并繼續(xù)增殖。腫瘤基因驅(qū)動營養(yǎng)轉(zhuǎn)運蛋白的表達，從多種營養(yǎng)來源(包括清除的蛋白質(zhì)、回收的細胞器和壞死的碎屑)獲得能量的能力，以及癌細胞之間或癌細胞與基質(zhì)細胞之間的代謝協(xié)同作用，都可能有助于腫瘤細胞在腫瘤微環(huán)境中的適應(yīng)性。

這些細胞自主和微環(huán)境過程不僅影響腫瘤之間的代謝差異，而且引起同一腫瘤內(nèi)區(qū)域代謝異質(zhì)性。局部實體瘤的進展涉及具有其他突變和分支進化生長的細胞的克隆擴增。對ccRCC患者的原發(fā)腫瘤的多個區(qū)域進行測序發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)的體細胞獲得性突變并不存在于所有區(qū)域。這就產(chǎn)生了具有細胞自主代謝效應(yīng)的突變的區(qū)域多樣性組合，包括VHL突變以及mTOR、PTEN和其他的克隆突變。這些組合對代謝的影響尚不清楚。在肺癌患者中，盡管在多個區(qū)域存在細胞突變，但在腫瘤切除術(shù)中注入¹³C葡萄糖的患者顯示出明顯的區(qū)域代謝異質(zhì)性。腫瘤，局部營養(yǎng)代謝模式和代謝基因表達與局部灌注差異相關(guān)，表明微環(huán)境和腫瘤細胞基因型協(xié)同調(diào)節(jié)代謝。我們需要更好的方法來評估人類癌癥的區(qū)域代謝表型，因為整個腫瘤的代謝變化特點不一致將限制代謝治療的應(yīng)用。除非該變化是由樹干突變造成的，并且能夠承受后續(xù)突變和環(huán)境因素的緩解作用，否則它可能不是一個有用的治療靶點。

3 轉(zhuǎn)移性癌

癌癥的死亡主要取決于轉(zhuǎn)移，而不是原發(fā)部位的局部腫瘤生長。與轉(zhuǎn)移性癌癥不同，局部腫瘤通?？梢酝ㄟ^手術(shù)治愈。播散性轉(zhuǎn)移可引起神經(jīng)系統(tǒng)損害、呼吸衰竭、血栓形成和其他潛在的致命并發(fā)癥。轉(zhuǎn)移需要細胞應(yīng)對一系列生物學(xué)挑戰(zhàn)，包括從原發(fā)腫瘤逃脫，在循環(huán)中存活，遠處器官定植以及在這些偏遠部位生長為腫瘤。許多因素有助于癌細胞的轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移還強加了不同于支持細胞生長的代謝要求，抑制這些活動可降低轉(zhuǎn)移的擴散。

轉(zhuǎn)移性級聯(lián)反應(yīng)始于原發(fā)腫瘤中可轉(zhuǎn)移的細胞的逃逸、血液或淋巴中細胞外基質(zhì)(ECM)的降解、從原發(fā)環(huán)境的遷移以及免疫監(jiān)視的逃避。代謝因子要么是通過允許癌細胞獲得與增強侵襲性相關(guān)的細胞自主特性，要么是通過改變微環(huán)境來幫助癌細胞的轉(zhuǎn)移。一個集中的代謝表型是代謝活躍的癌細胞釋放二氧化碳、乳酸和其他有機酸;細胞外空間酸化;促進ECM的降解(圖3)。這涉及到癌細胞粘連的豐度減少，癌細胞與相鄰細胞分離， ECM的蛋白水解酶的刺激降解。

其他代謝適應(yīng)促進上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，這是一種涉及黏附喪失和遷移能力增強的多因子細胞狀態(tài)。尿嘧啶5'-二磷酸（UDP）-葡萄糖6-脫氫酶（UGDH）的依賴癌基因的激活消耗了UDP-葡萄糖，導(dǎo)致SNAIL（一種促進間充質(zhì)的轉(zhuǎn)錄因子）的表達增強，并增加了癌癥的遷移和轉(zhuǎn)移。天冬酰胺合成酶(Asns)能夠?qū)⑻於彼徂D(zhuǎn)化為必需氨基酸天冬酰胺，由于EMT相關(guān)蛋白天冬酰胺含量過高，天冬酰胺的表達通過支持EMT促進乳腺癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。在這些模型中，沉默Asns或系統(tǒng)地消耗天冬酰胺可減少肺轉(zhuǎn)移。

原發(fā)腫瘤微環(huán)境中的代謝應(yīng)激也可能影響轉(zhuǎn)移。腫瘤內(nèi)的低氧區(qū)域預(yù)示著轉(zhuǎn)移的風(fēng)險增加，并且HIF-1和HIF-2下游的轉(zhuǎn)錄程序使低氧乳腺癌細胞得以浸潤和轉(zhuǎn)移。癌細胞快速消耗營養(yǎng)物質(zhì)被認為會耗盡免疫細胞的葡萄糖和谷氨酰胺等燃料，導(dǎo)致免疫監(jiān)視環(huán)境不佳，并可能增加侵襲性癌細胞存活的機會。

即使是小腫瘤也會將癌細胞釋放到血液循環(huán)中，但這些細胞中只有小部分（0.01%）能夠形成轉(zhuǎn)移性病變。這意味著轉(zhuǎn)移的主要瓶頸發(fā)生在逃離原發(fā)腫瘤后。失去錨定后的抗氧化反應(yīng)有助于轉(zhuǎn)移能力（圖3）。在培養(yǎng)的乳腺上皮細胞中，基質(zhì)剝離產(chǎn)生氧化應(yīng)激，導(dǎo)致細胞死亡，除非通過在磷酸戊糖途徑中產(chǎn)生還原的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）可以減輕應(yīng)激。這一途徑提供還原當量來再生ROS -解毒代謝物，如谷胱甘肽。在培養(yǎng)中失去單層附著后，為了最大限度的癌細胞生長，需要一個氧化還原使NADPH從細胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到線粒體。在體內(nèi)，血流的氧化環(huán)境使抗氧化防御成為影響轉(zhuǎn)移效率的主要因素。在體內(nèi)，血流的氧化環(huán)境使抗氧化防御成為影響腫瘤轉(zhuǎn)移效率的主要因素。通過抗氧化劑或細胞內(nèi)抗氧化途徑的激活來抑制氧化應(yīng)激，可促進異種移植黑色素瘤和轉(zhuǎn)基因黑色素瘤、乳腺癌和肺癌的轉(zhuǎn)移。然而，并不是所有的腫瘤細胞都易受氧化應(yīng)激的影響，ROS在某些模型中可能促進腫瘤的轉(zhuǎn)移。ROS的確切作用可能取決于癌癥的分期和類型。

遠處器官定植是轉(zhuǎn)移的另一個瓶頸(圖3)。定植包括細胞在靜止的微轉(zhuǎn)移病灶中的存活，并重新激活生長，從而導(dǎo)致臨床上明顯的大轉(zhuǎn)移。器官促進轉(zhuǎn)移病灶的傾向是可變的，肝、肺、腦、骨是許多癌癥的重要轉(zhuǎn)移部位。一些原發(fā)癌癥傾向于轉(zhuǎn)移到特定的器官，這種關(guān)系稱為器官向性。通過淋巴管和血流從原發(fā)部位到達遠處器官有助于決定哪些環(huán)境最易發(fā)生轉(zhuǎn)移，但癌細胞的代謝需要與器官環(huán)境之間的協(xié)調(diào)也有助于腫瘤的發(fā)生。小鼠肺間質(zhì)液中大量丙酮酸促進乳腺癌細胞α-酮戊二酸的合成，從而通過依賴α-酮戊二酸的酶脯氨酰-4-羥化酶刺激膠原交聯(lián)。細胞外基質(zhì)中過量的膠原交聯(lián)提高了肺支持乳腺癌轉(zhuǎn)移的能力。相對于其他底物，轉(zhuǎn)移性卵巢癌細胞更喜歡脂肪酸，這也許可以解釋為什么它們經(jīng)常轉(zhuǎn)移到富含脂肪的大網(wǎng)膜脂肪墊。在小鼠中，防止脂肪酸從鄰近的脂肪細胞轉(zhuǎn)移到卵巢癌細胞會減少轉(zhuǎn)移生長。脂肪酸氧化也支持某些癌細胞對淋巴結(jié)的定植。在這些模型中，淋巴結(jié)內(nèi)的生物活性膽汁酸通過Yap(yes-associated protein)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄重編程刺激脂肪酸氧化，抑制Yap或脂肪酸氧化可減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。同樣，三陰性乳腺癌依靠脂肪酸氧化來維持異常的Src活動，從而促進轉(zhuǎn)移。

原發(fā)性腫瘤內(nèi)癌細胞的代謝異質(zhì)性可以調(diào)節(jié)腫瘤的整體轉(zhuǎn)移效率和器官向性。人類口腔癌細胞的一個亞群表達脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白CD36，它通過輸入脂肪酸進行氧化。CD36的表達是這些細胞高效轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的必要和充分條件。在一個小鼠乳腺癌模型中，癌細胞表現(xiàn)出影響轉(zhuǎn)移部位的異質(zhì)性代謝特性，轉(zhuǎn)移到肝臟需要靶向Hif-1丙酮酸脫氫酶激酶-1(Pdk1)，它促進對缺氧的適應(yīng)。在人類黑色素瘤中，腦轉(zhuǎn)移灶富含與氧化磷酸化相關(guān)的基因集，在小鼠模型中抑制氧化磷酸化可減少向大腦而不是肺的轉(zhuǎn)移。這些發(fā)現(xiàn)表明特定的代謝適應(yīng)促進了黑色素瘤的器官向性。這些發(fā)現(xiàn)表明特定的代謝適應(yīng)促進了黑色素瘤的器官向性。同樣在黑色素瘤中，單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白-1（MCT1）的表達定義了具有高轉(zhuǎn)移效率的細胞亞群。在患者來源的異種移植物和同基因模型中，MCT1依賴的乳酸轉(zhuǎn)運允許黑色素瘤細胞維持細胞內(nèi)pH和氧化還原率，支持磷酸戊糖途徑和減輕氧化應(yīng)激。

轉(zhuǎn)移細胞到達遠處器官和出現(xiàn)大轉(zhuǎn)移之間的休眠期差別很大。僅當將已故供者的肺移植到免疫抑制的患者體內(nèi)時，才觀察到膠質(zhì)母細胞瘤向肺轉(zhuǎn)移，這表明免疫活性宿主的休眠期不確定。癌細胞如何在長時間休眠期間存活還不完全清楚。當用體內(nèi)選擇來鑒定具有潛伏期的癌細胞時，這些腫瘤表現(xiàn)出類似于干細胞和祖細胞的靜態(tài)狀態(tài)。在小鼠胰腺癌模型中，從已建立的腫瘤中去除致癌性Kras，發(fā)現(xiàn)有一部分細胞存活并能夠繁殖。相對于kras表達的細胞，這些休眠細胞表現(xiàn)出增強的OXPHOS，并且抑制OXPHOS可以減少腫瘤復(fù)發(fā)。雖然這個模型沒有評估轉(zhuǎn)移，但它確實表明休眠期間代謝依賴性的改變。一旦休眠細胞開始增殖，涉及生物量同化的合成代謝途徑可能被激活，從而支持向大轉(zhuǎn)移的進展(圖3)。大轉(zhuǎn)移瘤中促生長代謝網(wǎng)絡(luò)是否不同于原發(fā)腫瘤值得進一步研究。

4 靶向代謝缺陷

傳統(tǒng)觀點認為腫瘤包含可概括的、固有的代謝特點。但到目前為止，這一想法還沒有產(chǎn)生對人類癌癥具有廣泛和可預(yù)測療效的代謝療法。上述觀點表明，癌細胞的代謝是靈活且異質(zhì)的，能夠響應(yīng)癌癥發(fā)展過程中發(fā)生的變化。那么，我們應(yīng)該如何優(yōu)先考慮潛在的代謝變化，以便進一步研究和開發(fā)新的治療方法呢?

一個罕見但關(guān)鍵的干預(yù)機會涉及基因定義的代謝改變，這些改變有助于轉(zhuǎn)化。最直接的例子是代謝酶的突變，它永久性地改變細胞代謝，促進惡性腫瘤的形成。目前，AML中的IDH1和IDH2突變最能說明這一模式。這兩種基因的干細胞突變都會導(dǎo)致細胞對由此產(chǎn)生的代謝變化產(chǎn)生自主和持久的依賴性。這些都是靶向治療的吸引人的切入點。突變型IDH1和-2抑制劑在AML患者中的臨床療效已經(jīng)得到證實，目前正在進行實體腫瘤的臨床試驗，除了其表觀遺傳效應(yīng)外，D-2HG還抑制典型代謝網(wǎng)絡(luò)中的酶。這些酶包括產(chǎn)生谷氨酸以合成谷胱甘肽的轉(zhuǎn)氨酶，使IDH突變的膠質(zhì)瘤易受谷氨酸消除和氧化應(yīng)激增強的影響。這可能為IDH1和IDH2突變腫瘤提供治療機會。

FH和SDH突變也會造成軀干代謝異常。這些突變誘導(dǎo)了TCA周期的永久性重組，并在臨床前模型中導(dǎo)致了許多代謝變化。除了在TCA循環(huán)中的作用外，SDH和FH缺陷的癌中高水平的琥珀酸和富馬酸損害同源重組DNA的修復(fù)。這種修復(fù)途徑需要依賴酮戊二酸的組蛋白去甲基酶KDM4A和KDM4B。與D-2HG一樣，琥珀酸鹽和富馬酸鹽在高濃度下抑制依賴α-酮戊二酸酶，包括KDM4A和KDM4B。缺乏FH和SDH的癌細胞中無效的DNA修復(fù)使它們對阻斷DNA修復(fù)的藥物敏感。

研究代謝重編程在抗藥性狀態(tài)中的作用也可能產(chǎn)生新的臨床機會。獲得性治療抵抗是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的一個主要因素，而代謝改變可能導(dǎo)致治療抵抗。通過可逆的非突變機制在細胞毒性治療中存活的耐受藥物的持久細胞就是一個例子。在各種細胞毒性治療和癌癥類型中，這種持久狀態(tài)依賴于谷胱甘肽過氧化物酶4 (GPX4)，一種脂質(zhì)過氧化物酶。抑制GPX4會誘導(dǎo)持久性細胞中脂質(zhì)過氧化和死亡，并降低對細胞毒療法有抵抗力的腫瘤的復(fù)發(fā)。

在某些情況下，癌細胞和微環(huán)境之間的代謝相互作用促進了治療抵抗。非小細胞肺癌的代謝特性可以通過重組基質(zhì)細胞誘導(dǎo)對EGFR抑制劑的耐藥性。癌細胞分泌的乳酸誘導(dǎo)鄰近的成纖維細胞分泌肝細胞生長因子，激活癌細胞上的受體酪氨酸激酶c-MET。因此，即使在EGFR抑制劑存在的情況下，癌細胞也能維持致癌信號。PDAC細胞還利用微環(huán)境促進耐藥。PDAC誘導(dǎo)的巨噬細胞極化導(dǎo)致巨噬細胞釋放脫氧胞苷，競爭性抑制化療藥物吉西他濱，降低其療效。

有些藥物引起全身代謝效應(yīng)，使治療反應(yīng)復(fù)雜化。PI3K抑制劑抑制肌肉和其他組織的葡萄糖攝取，導(dǎo)致給藥后血糖升高和胰腺胰島素釋放。胰島素激增激活了腫瘤中的PI3K信號，限制了PI3K抑制劑對腫瘤生長的作用。將小鼠置于低碳水化合物、生酮飲食中，可減緩伴隨PI3K抑制的高血糖和胰島素釋放，從而提高PI3K抑制劑對腫瘤生長的療效。

在癌癥進展晚期的研究中，癌細胞對OXPHOS的依賴性增加。如上所述，如上所述，體內(nèi)經(jīng)歷致癌性Kras長期撤藥的小鼠PDAC細胞需要OXPHOS才能從休眠中恢復(fù)。在慢性淋巴細胞性白血病中，對venetoclax（抗凋亡蛋白B細胞淋巴瘤2（BCL-2）的抑制劑）的獲得性耐藥涉及線粒體質(zhì)量增加和OXPHOS增強。抑制OXPHOS可提高培養(yǎng)物中和體內(nèi)的venetoclax敏感性。氧化磷酸化還可促進急性髓性白血病小鼠模型對阿糖胞苷的抗代謝作用。阿糖胞苷處理后的細胞和已有的具有阿糖胞苷天然抗性的細胞都顯示出增強的氧化磷酸化。阿糖胞苷對AML荷瘤小鼠的治療保留了高水平OXPHOS的細胞，并且阿糖胞苷耐藥細胞對OXPHOS抑制劑敏感。目前尚不清楚為什么細胞在癌癥進展過程中對氧化磷酸化的依賴性增強，以及在所有情況下其潛在機制是否相同。然而，這種形式的代謝重塑值得進一步研究，在小鼠模型中具有有效療效的氧化磷酸化抑制劑目前正在進行第1階段臨床試驗。

考慮到這一途徑在許多其他組織中是如此重要，OXPHOS抑制劑的治療窗口是否足夠?qū)?這是一個懸而未決的問題。最近報道的OXPHOS抑制劑對培養(yǎng)的癌細胞的毒性比未轉(zhuǎn)化的細胞或其他具有代謝特性的癌細胞更強，這使得它們能夠彌補OXPHOS的損傷。令人鼓舞的是，這些藥物還能抑制小鼠體內(nèi)易感腫瘤的生長，使用的劑量在短期內(nèi)具有良好的耐受性。目前，我們還不知道是否可以在大型動物和人類身上持續(xù)給藥，以及藥物對心臟、肌肉、大腦和其他耗氧器官的副作用。

類似的問題也出現(xiàn)在其他重塑的通路上，并不局限于腫瘤。谷氨酰胺攝取是體外培養(yǎng)的癌細胞的一個共同特征，早期嘗試使用谷氨酰胺類似物(DON)在體內(nèi)靶向這一代謝途徑。DON通過抑制以谷氨酰胺為底物的多種酶，殺死癌細胞，但對胃腸道和其他組織具有毒性，限制了其臨床運用。但是最近DON的一個類似物，JHU083，是一種在腫瘤微環(huán)境中被激活的前藥，改善了治療窗口。在同基因小鼠模型中，該藥物顯著降低了腫瘤細胞對谷氨酰胺的消耗，抑制了癌細胞的生長，增加了腫瘤微環(huán)境中T細胞對谷氨酰胺和其他營養(yǎng)物質(zhì)的可利用性。這產(chǎn)生了強大的抗腫瘤免疫，導(dǎo)致腫瘤消退。

將代謝療法應(yīng)用到臨床實踐中，最有可能從藥物中獲益的患者的確定是一個問題。即使有特異的、有效的、耐受良好的抑制劑，腫瘤之間的代謝異質(zhì)性也使這一過程變得困難。目前迫切需要能夠更好地預(yù)測治療效果的生物標志物，一些腫瘤代謝表型研究進展提示了幾種可能的途徑。首先，IDH1-和IDH2突變體腫瘤中2-HG的積累是一個罕見的例子，其中代謝物直接顯示了致癌的驅(qū)動因素和潛在的治療策略(圖4)。質(zhì)子磁共振波譜可以無創(chuàng)追蹤2-HG在IDH突變型膠質(zhì)瘤中的豐度，通過縱向2-HG測量預(yù)測疾病進展和治療反應(yīng)。在臨床試驗中，診斷時可檢測到2-HG的腫瘤可分層接受突變型IDH抑制劑。

但是，大多數(shù)代謝療法缺乏生物標志物，常規(guī)分子分析（例如DNA和RNA測序）通常被證明不足以代表代謝。但是代謝示蹤劑可以原位評估腫瘤的代謝（圖4）。13C示蹤劑可以追蹤營養(yǎng)物質(zhì)，例如葡萄糖和乳酸，從而表明完整的腫瘤代謝途徑。在非小細胞肺癌患者和小鼠體內(nèi)靜脈滴注13C -乳酸，發(fā)現(xiàn)腫瘤有轉(zhuǎn)移的傾向，這需要小鼠體內(nèi)依賴于MCT1的乳酸運輸。標記有13C的示蹤劑也可以通過使用超極化磁共振成像(MRI)進行無創(chuàng)觀察，如在丙酮酸和乳酸之間轉(zhuǎn)移的超極化13C。在人類前列腺癌中，腫瘤分級與MCT1表達及注射過超極化13C 的丙酮酸后13C 乳酸成像相關(guān)。MCT1抑制劑正處于臨床開發(fā)階段，這些研究提出了確定哪些患者將從中受益的方法。

最后，新的PET探針顯示了跟試驗治療相關(guān)的腫瘤代謝的特點。盡管18-FDG已經(jīng)在臨床腫瘤學(xué)中廣泛使用了40年，但它還沒有被用于預(yù)測對特定代謝治療的應(yīng)答效果。一種新的探針18F-BnTP，在腫瘤中的累積與其對OXPHOS的依賴程度成正比。在小鼠肺癌模型中，無論腫瘤是否攝取18FDG，18F-BnTP顯像都能預(yù)測OXPHOS抑制的敏感性。因為持續(xù)進行谷氨酰胺酶抑制劑試驗，檢測谷氨酰胺攝取的PET示蹤劑最近在癌癥中廣泛應(yīng)用。腫瘤中，谷氨酰胺酶能夠?qū)⒐劝滨０忿D(zhuǎn)化為谷氨酸，谷氨酰胺酶抑制劑降低谷氨酸增加谷氨酰胺。在小鼠乳腺癌模型中，在谷氨酰胺酶抑制急性期后，用PET和其他方法都能夠檢測到這些改變。 

最近關(guān)于癌癥代謝的研究主要關(guān)注于評估人和小鼠腫瘤微環(huán)境中的代謝表型。這使得人們對腫瘤間的代謝異質(zhì)性有了更多的認識，擴展了代謝依賴的范圍，超越了在培養(yǎng)中主導(dǎo)代謝的經(jīng)典途徑。證據(jù)還表明，代謝表型隨著癌癥的進展而演變，在治療抵抗和轉(zhuǎn)移的背景下出現(xiàn)了新的依賴關(guān)系。未來的研究應(yīng)進一步探索這些新出現(xiàn)的代謝變化，并設(shè)計出針對這些變化的治療方法。這將需要實驗?zāi)Ｐ?，并且該模型能夠允許研究者分離和操縱重要的細胞亞群，例如休眠的持續(xù)性細胞和轉(zhuǎn)移級聯(lián)反應(yīng)中關(guān)鍵點的細胞。本文還預(yù)測了在體內(nèi)評估和量化人類癌癥代謝表型的方法，包括代謝組學(xué)、同位素追蹤研究和代謝成像方面的進一步進展。這些研究最終將使臨床腫瘤學(xué)家能夠根據(jù)患者特定的腫瘤代謝調(diào)整治療策略。