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1. 人類腸道微生物組中假定的膽固醇

圖1 腫瘤的內(nèi)在和外在因素共同決定了腫瘤的代謝表型

1. 癌前病變

腫瘤發(fā)生的初始階段在原代組織的代謝限制內(nèi)進行，否則可能不受干擾。這解釋了兩個與癌癥代謝異質(zhì)性相關(guān)的觀察結(jié)果。首先，雖然腫瘤很容易通過基因表達特征被識別，但它們保留了親本組織的轉(zhuǎn)錄組特征，因此同一器官中產(chǎn)生的腫瘤彼此之間比不同器官中產(chǎn)生的腫瘤更相似。一項對數(shù)千種人類腫瘤進行分類的研究發(fā)現(xiàn)，起源組織是決定DNA甲基化和基因表達模式的主要因素。聚焦于代謝網(wǎng)絡的基因表達特征與起源組織的相似性也大于不同器官的腫瘤。第二，雖然不同的癌基因以不同的方式重新編程代謝，但癌基因表達的組織影響代謝重編程的執(zhí)行。一個很好的例子是人類MYC癌基因在小鼠中的表達。轉(zhuǎn)基因MYC可誘導肝腫瘤和肺腫瘤的代謝變化，但可激活肺腫瘤的谷氨酰胺分解代謝和肝腫瘤的谷氨酰胺合成。因此，根據(jù)致瘤驅(qū)動因素而不是組織來源來對腫瘤進行分類，可能會掩蓋組織的原始代謝狀態(tài)所帶來的代謝差異。

組織的起源和發(fā)育環(huán)境也決定了潛在的轉(zhuǎn)化突變是否會導致癌癥的發(fā)生。家族性癌癥綜合癥就是這種現(xiàn)象的一個例子。在這些疾病中，患者遺傳了腫瘤抑制基因中的種系突變，當其他等位基因通過突變、缺失或沉默而丟失時，患者就會患上癌癥。腫瘤抑制基因TP53生殖系突變和缺乏生殖系突變的散發(fā)TP53突變型的癌癥患者組織分布有所不同。這表明TP53突變的后果取決于發(fā)育的環(huán)境。

一些代謝酶是腫瘤抑制因子，這意味著當一個突變等位基因在一個易感細胞中丟失時，遺傳一個突變等位基因的病人就會患上癌癥。但只有一小部分細胞是易感的。盡管代謝酶琥珀酸脫氫酶(SDH)普遍表達，但該復合體亞基的種系突變僅在少數(shù)部位即可引起癌癥，包括神經(jīng)內(nèi)分泌組織(副神經(jīng)節(jié)瘤)、腎上腺(嗜鉻細胞瘤)、胃和小腸(胃腸道間質(zhì)瘤)。同樣，廣泛表達的富馬酸水合酶(FH)的種系突變可導致遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌，這是一種子宮和皮膚平滑肌瘤和腎癌的家族綜合征，不容易發(fā)生常見腫瘤。其他的癌癥是由新陳代謝的先天缺陷引起的，在這種情況下，代謝酶的雙等位基因生殖系突變會導致代謝穩(wěn)態(tài)的普遍破壞，但癌癥僅限于特定于每種酶的組織。

在這些綜合征中，這種精致的組織特異性的基礎是未知的。一種可能性是，代謝酶突變導致惡性腫瘤所需的分子層次是組織特異性的。也就是說，某些組織可能通過誘導適應性反應來抑制腫瘤的發(fā)生，或者可能只有少數(shù)幾種細胞類型通過轉(zhuǎn)化來對代謝擾動做出反應。另一種解釋是，大多數(shù)細胞根本無法忍受這樣的干擾，只能通過衰老或細胞死亡來應對，而不是進行轉(zhuǎn)化。這些罕見的家族性癌癥綜合征很重要，因為它們提供了了解組織特異性機制的機會，通過這些機制，細胞對遺傳決定的代謝缺陷作出反應，以及這些反應如何在適當?shù)谋尘跋聠幽[瘤。

代謝重編程是癌癥的一個標志，這一概念與一種觀點相一致，即導致癌癥發(fā)生的突變使新生腫瘤中的細胞獲得支持細胞存活、逃避免疫監(jiān)視和增生性生長的代謝特性。這一概念適用于具有以細胞自主方式調(diào)節(jié)新陳代謝能力的經(jīng)典致瘤因子(如MYC、KRAS等)。但目前還不清楚這些突變是否有必要建立支持腫瘤發(fā)生的代謝特性。一些腫瘤在典型的腫瘤抑制因子和癌基因中缺乏復發(fā)性突變，但仍具有區(qū)別于非惡性組織的立體代謝特性。透明細胞乳頭狀腎細胞癌(CCPAP)就是一個典型的低分級腎腫瘤。這些腫瘤具有代謝組學特征，包括氧化應激、氧化代謝被抑制、線粒體DNA和RNA缺失。然而，一項詳細的分子分析顯示，點突變和拷貝數(shù)變異的基因組負擔較低，沒有復發(fā)性非同義突變，以及類似于非惡性腎臟的DNA甲基化模式?？赡蹸CPAP腫瘤包含一個尚待發(fā)現(xiàn)的初始突變，也可能在腫瘤臨床可檢測到之前該突變已經(jīng)丟失。但另一種可能性是，潛在的代謝紊亂現(xiàn)象掩蓋了經(jīng)典突變的影響。例如，慢性線粒體功能障礙可能導致透明細胞腎細胞癌(ccRCC)中最常見的突變抑癌基因von Hippel-Lindau (VHL)的表型丟失。

功能障礙線粒體中代謝物的積累可以抑制VHL依賴的低氧誘導因子-ɑ (HIF-ɑ)亞基的降解，形成一種假缺氧狀態(tài)，類似于VHL的丟失。

在癌前病變中描述代謝異常具有挑戰(zhàn)性。首先，這些腫瘤通常不被臨床注意，因此有關(guān)其代謝的文獻有限；于那些未能觀察到父母組織差異的研究，也可能存在偏見。第二,全身代謝影響患癌癥的風險和可能的新陳代謝惡化前的病變(圖1)。許多流行病學研究報告肥胖和癌癥之間的聯(lián)系。一項對90多萬美國人的大型前瞻性分析發(fā)現(xiàn)，體重指數(shù)高的患者癌癥死亡率增加了50%以上。癌癥與肥胖、糖尿病和其他代謝紊亂的聯(lián)系機制是復雜的。但是因為這些疾病會影響整個身體的新陳代謝，所以在癌前病變中很難識別特定的致癌途徑。盡管有這些挑戰(zhàn)，一些機械性的關(guān)系已經(jīng)被報道。糖尿病增加了人類胰腺中KRAS變異的頻率，可能是通過慢性高血糖對核苷酸平衡的影響。此外，高飽和脂肪飲食增強了人類和小鼠前列腺癌的MYC轉(zhuǎn)錄程序，促進細胞增殖。

在小鼠中，針對胰腺腺泡細胞中致瘤KRas的代謝重編程可促進腺泡-導管上皮化生(ADM)，這是胰腺導管腺癌(PDAC)的前體。致瘤KRas可使ADM發(fā)生前乙酰輔酶A (CoA)和活性氧(ROS)水平升高，并抑制這些表型阻止ADM的發(fā)生。其他在人類和小鼠身上的研究報告了在癌前結(jié)腸息肉中的代謝變化，其中一些在腺癌中是保守的。在肝細胞中MYC表達的小鼠中，代謝重編程先于肝癌。在早期，癌前病變MYC可促進丙酮酸向丙氨酸的轉(zhuǎn)化，而晚期惡性病變則可使丙酮酸向乳酸轉(zhuǎn)化。

在肺的非典型腺瘤性增生(AAHs)中，癌前病變過度表達鈉依賴的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)。SGLT2不運輸常見的癌癥顯像示蹤劑18fluoro-2-deoxyglucose (FDG)，因此，這些病變不適合FDG-PET(正電子發(fā)射斷層成像)成像。但是另一種示蹤劑methyl-4-deoxy-4-[18F]-fluoro-ɑ-D-glucopyranoside (Me4FDG)被SGLT吸收，可以識別AAH和低級別腺癌。

一個關(guān)鍵的問題是，早期的代謝改變是否會在腫瘤發(fā)生的過程中產(chǎn)生可靶向的治療方案。白血病啟動對早期重編程的某些方面很敏感。異檸檬酸脫氫酶同工酶-1 (IDH1)和IDH2的突變可產(chǎn)生共代謝代謝物D-2-羥基戊二酸(D-2HG)，可抑制組蛋白去甲基化酶和Ten-eleven易位(TET)家族5-甲基胞嘧啶羥化酶等表觀遺酶。這些作用通過產(chǎn)生持久的組蛋白和DNA甲基化以及受損的細胞分化而促進急性髓系白血病(AML)的腫瘤發(fā)生。表觀遺傳效應也發(fā)生在具有相同突變的膠質(zhì)瘤中。至少在急性髓細胞白血病中，由于突變IDH抑制劑對人類有治療效果，在癌癥臨床表現(xiàn)明顯后，對這些突變酶的依賴仍然存在。在小鼠中，致癌神經(jīng)母細胞瘤Ras病毒致癌基因同源物(NRas)與zeste同源物2(Ezh2)的表觀遺傳調(diào)節(jié)增強子的突變協(xié)同產(chǎn)生侵襲性白血病。Ezh2突變導致支鏈氨基酸轉(zhuǎn)氨酶1 (Bcat1)表達增強。這種酶通過使細胞產(chǎn)生大量的的亮氨酸，激活雷帕霉素(mTOR)的促生長機制靶點，從而促進癌癥的發(fā)生。沉默Bcat1可以降低白血病的發(fā)生，而這種酶的過度表達可以促進NRas驅(qū)動的白血病發(fā)生，即使在缺乏Ezh2突變的細胞中也是如此。這些研究證實了代謝重編程在早期腫瘤發(fā)生中的功能和治療相關(guān)性。

2. 最初的侵襲性腫瘤

通過細胞過度增殖和獲得額外突變，癌前病變進展為惡性腫瘤，引起臨床關(guān)注。關(guān)于癌癥代謝的許多知識來自于原發(fā)的、局限于親代組織的局部侵襲性腫瘤。

細胞存活和增殖在從癌前病變發(fā)展到臨床可檢測到的腫瘤的過程中的重要性可能解釋了為什么在癌癥代謝研究中重復出現(xiàn)幾種模式化的代謝特性。涉及能量產(chǎn)生(包括Warburg效應)、大分子合成和氧化還原控制的通路通常被KRAS、TP53、MYC和許多其他的致瘤突變重新編程。

代謝途徑由豐富的營養(yǎng)物質(zhì)如葡萄糖和氨基酸組成。癌癥代謝的一個中心概念是，惡性細胞通過激活營養(yǎng)攝取機制獲得了增強養(yǎng)活自身的能力。這種細胞自主行為是由控制細胞營養(yǎng)處理的保守機制的突變所決定的。在人類癌癥中，激活磷酸肌醇3激酶(PI3K)信號通路的突變是最常見的。PI3K信號通路將生長因子信號與合成代謝的激活聯(lián)系在一起。這些突變通過將細胞鎖定在營養(yǎng)吸收和合成代謝的表型中，減少對細胞外生長因子的依賴，從而促進無限制的生長。允許細胞感知營養(yǎng)有效性和能量狀態(tài)的機制突變也很常見。這些包括STK11的失活突變，它編碼了絲氨酸-蘇氨酸激酶LKB1。LKB1刺激腺苷5 -磷酸腺苷(AMP)活化的蛋白激酶，在能量脅迫條件下，該蛋白激酶通常起著抑制合成代謝的作用。

生長因子信號和營養(yǎng)有效性集中于mTOR complex-1 (mTORC1)，它整合這些信號來刺激核糖體的生物發(fā)生、蛋白質(zhì)合成和細胞生長所需的其他途徑。激活mTORC1的突變在原發(fā)性侵襲性癌癥中很常見，并導致在mTORC1控制下對代謝途徑抑制劑的敏感性增強。調(diào)控腫瘤代謝的因素，包括基因組環(huán)境和微環(huán)境，隨著腫瘤從惡性腫瘤前向顯性腫瘤進展而演變。隨著疾病的進展，即使是公認的常見致癌因素的影響也可能提供不同的益處。例如，致癌的KRas激活葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUT1的表達，并在葡萄糖充足時使糖酵解率升高。在葡萄糖充足的條件下，這些突變不會帶來任何特別的優(yōu)勢，但當葡萄糖缺乏時，突變細胞就會戰(zhàn)勝野生型突變細胞，競爭培養(yǎng)物。此外，在低葡萄糖條件下簡單培養(yǎng)野生型細胞，選擇GLUT1表達增強的細胞，包括自發(fā)獲得KRas突變的克隆。這些發(fā)現(xiàn)表明，致癌突變帶來的好處可能是由代謝環(huán)境決定的。對于KRas等致癌驅(qū)動因素，在腫瘤發(fā)生過程的早期發(fā)生突變，可能在營養(yǎng)物質(zhì)傳遞受到損害時，提供一種特殊的競爭優(yōu)勢。在已建立的腫瘤中，致癌KRas的持續(xù)表達通過引導葡萄糖進入促進大分子合成的途徑來驅(qū)動快速生長。檢測KRas和其他致癌基因的代謝效應是否在進展為惡性腫瘤的過程中演變具有指導意義。

隨著腫瘤的生長，其他代謝特性也會發(fā)生分化，從而導致原發(fā)性癌癥的代謝具有顯著的異質(zhì)性。這些不同的表型反映了癌細胞的分子異質(zhì)性和微環(huán)境的不一致性的影響(圖1)；這些因素的相對重要性是一個活躍的研究領(lǐng)域。一些研究已經(jīng)通過在基因多樣化的癌細胞系上進行代謝圖譜分析，確定了細胞內(nèi)在過程所定義的異質(zhì)性范圍。在一項研究中，80多個肺癌細胞系在相同的條件下培養(yǎng)，并使用13C示蹤劑和其他檢測手段觀察由細胞內(nèi)在過程定義的代謝表型范圍。雖然所有的細胞都來自于惡性肺腫瘤，但它們的代謝特征卻有顯著的差異。將這些特征與正交基因組、轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)一些特征(例如，三羧酸(TCA)循環(huán)中的營養(yǎng)利用模式)反映了單個致癌驅(qū)動因素，如KRas突變或表皮生長因子受體(EGFR)。還有一些是不同基因的多重突變共同作用的結(jié)果，而不是單一的驅(qū)動因素，還有一些不能輕易用致癌基因型來解釋。另一項研究得出了類似的結(jié)論，確定了一些基因型與表型的相關(guān)性，但未能發(fā)現(xiàn)一些常見驅(qū)動因素的可預測的代謝特征。這些研究表明，癌細胞的新陳代謝對組合細胞的內(nèi)在效應很敏感，比如多重突變的同時發(fā)生。

體細胞突變的積累和選擇推動了癌癥的進展，并導致異種易感性。KRAS是人類肺腺癌中最常見的致癌驅(qū)動因素，但KRAS驅(qū)動腫瘤的行為被其他基因的突變所改變(圖2)。當STK11與致瘤KRAS結(jié)合時，STK11的突變可導致侵襲性惡性特征，包括轉(zhuǎn)移和治療耐藥性。這種特殊的共突變狀態(tài)也會影響新陳代謝。

KRAS和STK11突變單獨影響代謝，但這兩個基因的共突變導致新的脆弱性出現(xiàn)，包括對嘧啶代謝和氧化磷酸化的依賴性增強。KRAS-STK11代謝表型在腫瘤抑制基因KEAP1 (kelch樣的ECH相關(guān)蛋白1)中被進一步修飾，KEAP1編碼了NRF29（紅系衍生核因子2相關(guān)因子2，抗氧化轉(zhuǎn)錄程序的負調(diào)節(jié)因子）。這三種突變同時發(fā)生的趨勢表明，KRAS和STK11突變所導致的代謝狀態(tài)選擇了KEAP1缺失所滿足的增強抗氧化能力的額外適應(圖2)。在臨床前模型中，這種抗氧化功能需要谷氨酰胺分解代謝，使包含所有三種突變的腫瘤對谷氨酰胺酶抑制劑高度敏感。

有趣的是，KRAS和STK11的伴隨突變也會導致PDAC，但其機制與肺癌不同。在小鼠PDAC模型中，這些突變協(xié)同作用，激活了絲氨酸和甲基供體S-腺苷蛋氨酸的合成，后者是DNA甲基化的底物。這導致基因甲基化的增加，促進腫瘤的生長。在這些模型中，抑制絲氨酸生物合成或DNA甲基轉(zhuǎn)移酶可降低腫瘤生長。腫瘤微環(huán)境也隨著臨床上明顯的腫瘤由小的、癌前病變發(fā)展而演變。

微環(huán)境可以對癌細胞施加一些非細胞自主的壓力，包括營養(yǎng)和缺氧、細胞外空間酸化以及細胞基質(zhì)和細胞間異常的相互作用。腫瘤的進展需要癌細胞承受這些壓力，并產(chǎn)生繼續(xù)增殖的機制。致癌基因驅(qū)動的營養(yǎng)轉(zhuǎn)運蛋白的表達，從各種營養(yǎng)來源獲取能量的能力，包括清除的蛋白質(zhì)、回收的細胞器和壞死的碎片以及癌細胞之間的代謝協(xié)同性。在緊張的腫瘤微環(huán)境中，癌細胞與基質(zhì)細胞之間可能有助于腫瘤細胞的適應性。

這些細胞自主和微環(huán)境的過程不僅影響了腫瘤之間的代謝差異，而且在同一腫瘤內(nèi)也產(chǎn)生了區(qū)域代謝異質(zhì)性。人類局限性實體瘤的進展包括細胞的克隆擴增、附加突變和分支進化生長。在ccRCC中，對原發(fā)腫瘤的多個區(qū)域進行測序發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)的體細胞獲得性突變并不存在于所有區(qū)域。這就產(chǎn)生了具有細胞自主代謝效應的突變的區(qū)域多樣性組合，包括軀干VHL突變以及mTOR、PTEN和其他的克隆突變。這些組合對代謝的影響尚不清楚。在人類肺癌中，盡管在多個區(qū)域存在軀干突變，但在手術(shù)切除腫瘤時向患者注入13C -葡萄糖顯示出明顯的區(qū)域代謝異質(zhì)性。在這些腫瘤中，營養(yǎng)代謝和代謝基因表達的局部模式與灌注的局部差異相關(guān)，提示微環(huán)境和腫瘤細胞基因型協(xié)同調(diào)控代謝。需要更好的方法來評估人類癌癥的區(qū)域代謝表型，因為整個腫瘤的代謝脆弱性不一致將限制代謝治療的效用。

3. 轉(zhuǎn)移性腫瘤

癌癥的死亡主要取決于轉(zhuǎn)移，而不是原發(fā)部位的局部腫瘤生長。與轉(zhuǎn)移性癌癥不同，局部腫瘤通常通過手術(shù)治愈。播散性轉(zhuǎn)移可引起神經(jīng)系統(tǒng)損害、呼吸衰竭、血栓形成和其他潛在的致命并發(fā)癥。轉(zhuǎn)移需要細胞應對一系列生物學上的挑戰(zhàn)，包括從原發(fā)腫瘤中逃逸、在循環(huán)中存活、在遠處器官中定植以及在這些遠處部位生長成腫瘤。許多因素有助于癌細胞的轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移還需要不同于那些支持細胞生長的代謝需求，抑制這些活動可以減少轉(zhuǎn)移擴散(圖3)。轉(zhuǎn)移性級聯(lián)反應始于原發(fā)腫瘤中可能轉(zhuǎn)移的細胞的逃逸。血管內(nèi)注入血液或淋巴涉及到細胞外基質(zhì)(ECM)的降解、從主要環(huán)境的遷移和避免免疫監(jiān)視。代謝因子被認為有助于這些過程，要么是通過允許癌細胞獲得與增強侵襲性相關(guān)的細胞自主特性，要么是通過改變微環(huán)境。一個代謝表型是從代謝活躍的癌細胞釋放二氧化碳、乳酸和其他有機酸；細胞外空間的酸化；促進ECM的降解(圖3)。這涉及到減少癌細胞上粘附連接的豐度，允許它們與相鄰細胞分離，并刺激降解ECM的蛋白水解酶。

其他代謝適應促進上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，這是一種涉及黏附喪失和遷移能力增強的多因子細胞狀態(tài)。尿苷5-二磷酸(UDP)葡萄糖6-脫氫酶(UGDH)的癌基因依賴性激活使UDP-葡萄糖耗竭，導致 SNAIL轉(zhuǎn)錄因子表達增強，該轉(zhuǎn)錄因子可促進小鼠間質(zhì)特性并增加遷移和轉(zhuǎn)移。天冬酰胺合成酶(Asns)能夠?qū)⑻於彼徂D(zhuǎn)化為條件必需的氨基酸天冬酰胺，由于EMT相關(guān)蛋白天冬酰胺含量過高，天冬酰胺合成酶的表達通過支持EMT促進乳腺癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。在這些模型中，沉默Asns或系統(tǒng)地消耗天冬酰胺可減少肺轉(zhuǎn)移。原發(fā)腫瘤微環(huán)境中的代謝壓力也會影響轉(zhuǎn)移。腫瘤內(nèi)的低氧區(qū)預示著轉(zhuǎn)移風險的增加，HIF-1和HIF-2下游的轉(zhuǎn)錄程序允許低氧乳腺癌細胞轉(zhuǎn)移。癌細胞快速消耗營養(yǎng)物質(zhì)被認為會耗盡免疫細胞的葡萄糖和谷氨酰胺等燃料，導致免疫監(jiān)視環(huán)境不佳，并可能增加侵襲性癌細胞存活的機會。

即使是小的腫瘤也會將癌細胞轉(zhuǎn)移到血液循環(huán)中，但這些細胞中只有一小部分(0.01%)能夠形成轉(zhuǎn)移病灶。這意味著轉(zhuǎn)移的主要瓶頸發(fā)生在從原發(fā)腫瘤逃逸后。抗氧化反應有助于轉(zhuǎn)移能力(圖3)。在培養(yǎng)的乳腺上皮細胞中，基質(zhì)脫離產(chǎn)生氧化應激并導致細胞死亡，除非通過戊糖磷酸途徑產(chǎn)生還原性煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)來緩解這種應激。這一途徑提供還原性當量來再生ROS-解毒代謝物，如谷胱甘肽。在培養(yǎng)中失去單層附著后，為了最大限度的癌細胞生長，需要一個氧化還原梭，使NADPH從細胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到線粒體。在體內(nèi)，血流的氧化環(huán)境使抗氧化防御成為轉(zhuǎn)移效率的主要因素。通過全身抗氧化劑或細胞內(nèi)抗氧化途徑的激活來抑制氧化應激可促進患者來源的黑色素瘤異種移植和轉(zhuǎn)基因黑色素瘤小鼠模型、乳腺癌和肺癌的轉(zhuǎn)移。然而，并不是所有的腫瘤細胞都易受氧化應激的影響，ROS在某些模型中可能促進轉(zhuǎn)移。ROS的確切作用可能取決于癌癥的分期和類型。遠處器官定植是轉(zhuǎn)移的另一個瓶頸(圖3)。定植包括細胞在靜止的微轉(zhuǎn)移病灶中的存活，并最終重新激活生長，從而導致臨床上明顯的大轉(zhuǎn)移。器官促進轉(zhuǎn)移病灶的傾向是可變的，在許多癌癥中，肝、肺、腦和骨是重要的轉(zhuǎn)移部位。一些原發(fā)癌癥傾向于轉(zhuǎn)移到特定的器官，這種關(guān)系稱為器官向性。通過淋巴管和血液流動，可以從原發(fā)部位到達遠處的器官，這有助于確定哪些環(huán)境最容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，但癌細胞的代謝需要和器官的環(huán)境之間的協(xié)調(diào)也有幫助。小鼠肺間質(zhì)液中豐富的丙酮酸可促進乳腺癌細胞a-酮戊二酸的合成，這種合成可通過依賴于a-酮戊二酸的脯氨酰-4-羥化酶刺激膠原交聯(lián)。細胞外基質(zhì)中過量的膠原交聯(lián)提高了肺支持乳腺癌轉(zhuǎn)移的能力。相對于其他燃料，轉(zhuǎn)移性卵巢癌細胞更喜歡脂肪酸，這也許可以解釋為什么它們經(jīng)常轉(zhuǎn)移到富含脂肪的大網(wǎng)膜脂肪墊。在小鼠中，阻止脂肪酸從鄰近的脂肪細胞轉(zhuǎn)移到卵巢癌細胞可以減少轉(zhuǎn)移性生長。脂肪酸氧化也支持某些癌細胞對淋巴結(jié)的定植。在這些模型中，淋巴結(jié)內(nèi)的生物活性膽汁酸通過Yap (yes相關(guān)蛋白)介導的轉(zhuǎn)錄重編程刺激脂肪酸氧化，抑制Yap或脂肪酸氧化均可減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。類似地，三陰性乳腺癌依靠脂肪酸氧化來維持異常的Src活性，從而促進轉(zhuǎn)移。

原發(fā)腫瘤內(nèi)癌細胞間的代謝異質(zhì)性可以調(diào)節(jié)整體轉(zhuǎn)移效率和器官向性。人口腔癌細胞的一個亞群表達脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白CD36, CD36可導入脂肪酸進行氧化。CD36的表達對于這些細胞高效地產(chǎn)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是必要且充分的。在小鼠乳腺癌模型中，癌細胞表現(xiàn)出影響轉(zhuǎn)移部位的異質(zhì)性代謝特性，轉(zhuǎn)移到肝臟需要Hif-1靶標丙酮酸脫氫酶激酶-1 (Pdk1)，該激酶可促進對缺氧的適應。在人類黑素瘤中，與OXPHOS相關(guān)的基因集富集了腦轉(zhuǎn)移，而在小鼠模型中抑制OXPHOS可以減少腦轉(zhuǎn)移，而不是肺轉(zhuǎn)移。這些發(fā)現(xiàn)表明，特定的代謝適應促進黑色素瘤的器官向性。在黑色素瘤中，單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白1 (MCT1)的表達也定義了一個具有高轉(zhuǎn)移效率的細胞亞群。在患者來源的異種移植和同基因模型中，依賴MCT1的乳酸轉(zhuǎn)運使黑色素瘤細胞能夠維持細胞內(nèi)pH值和氧化還原比，從而支持戊糖磷酸途徑并減輕氧化應激。

癌細胞如何在長時間的休眠中存活還不完全清楚。當在體內(nèi)選擇被用來識別具有遲發(fā)性的癌細胞時，這些腫瘤表現(xiàn)出一種類似于干細胞和祖細胞的靜止狀態(tài)。在小鼠胰腺癌模型中，從已建立的腫瘤中去除致癌性Kras，發(fā)現(xiàn)有一部分細胞存活并最終繁殖。相對于kras表達的細胞，這些休眠細胞表現(xiàn)出增強的OXPHOS，并且抑制OXPHOS可以減少腫瘤復發(fā)。雖然這個模型沒有評估轉(zhuǎn)移，但它確實表明了代謝依賴在休眠期間的變化。一旦休眠細胞開始增殖，包括生物量同化在內(nèi)的合成代謝通路可能被激活，從而支持向大轉(zhuǎn)移的進展(圖3)。確定轉(zhuǎn)移中促進生長的代謝網(wǎng)絡是否不同于原發(fā)腫瘤，將是一件有趣的事情。

4. 針對代謝弱點

傳統(tǒng)觀點認為腫瘤包含可概括的、固有的代謝弱點。但到目前為止，這一想法還沒有產(chǎn)生許多對人類癌癥具有廣泛和可預測療效的代謝療法。上述觀點表明，癌細胞的新陳代謝是靈活多樣的，對癌癥發(fā)展過程中產(chǎn)生的線索是有反應的，并且阻礙了針對固定弱點的療法。那么，我們應該如何優(yōu)先考慮潛在的代謝弱點，以便進一步研究和開發(fā)新的治療方法呢？

一個罕見但至關(guān)重要的干預機會涉及遺傳定義的代謝變化，有助于機械的轉(zhuǎn)化。最直接的例子是代謝酶的突變，它永久性地改變了細胞的新陳代謝，并促進了惡性腫瘤的特征。目前，AML中的IDH1和IDH2突變最能說明這一觀點。

這兩種基因中的任何一種的突變都會對由此產(chǎn)生的代謝改變(D-2HG的積累)產(chǎn)生細胞自主的、持續(xù)的依賴。這些都是靶向治療的吸引人的特點。突變型IDH1和IDH2抑制劑的臨床療效已在AML患者中得到證實，實體腫瘤的臨床試驗正在進行中。轉(zhuǎn)氨酶產(chǎn)生谷氨酸以合成谷胱甘肽，使IDH突變型膠質(zhì)瘤易受耗盡谷氨酸和增強氧化應激的治療。這可能為IDH1和IDH2突變型腫瘤的治療提供了機會，而不僅僅是抑制突變型IDH。

FH和SDH突變也會造成軀干代謝異常。這些突變會導致TCA周期的永久性重組，并在臨床前模型中導致大量的代謝負擔。它們也帶來了非直觀的代謝弱點，可能為臨床干預提供機會。除了在TCA循環(huán)中的作用外，高水平的琥珀酸鹽和富馬酸鹽在SDH和FH缺陷型癌癥中也會損害同源重組DNA修復。這種修復途徑需要依賴酮戊二酸的組蛋白去甲基酶KDM4A和KDM4B。與D-2HG、琥珀酸鹽和富馬酸鹽一樣，高濃度時可抑制依賴于酮戊二酸酯的酶，包括KDM4A和KDM4B。缺乏FH和SDH的癌細胞對DNA修復無效，使它們對阻斷DNA修復的藥物敏感。

新的臨床機會也可能在研究代謝重新編程在抗治療狀態(tài)中的作用中產(chǎn)生。獲得性治療抵抗是導致癌癥相關(guān)死亡的一個主要因素，而代謝改變可能有助于治療抵抗。一個例子是耐藥的細胞通過可逆的非突變機制在細胞毒治療中存活。在各種細胞毒性治療和癌癥類型中，這種持久狀態(tài)依賴于谷胱甘肽過氧化物4(GPX4)，一種脂質(zhì)過氧化物酶。抑制GPX4可誘導脂質(zhì)過氧化和存留細胞的死亡，并減少對細胞毒性治療產(chǎn)生耐藥性的腫瘤的復發(fā)。在某些情況下，癌細胞與微環(huán)境之間的代謝相互作用促進了治療耐藥性。非小細胞肺癌的代謝特性可以對基質(zhì)細胞進行重新編程，誘導其對EGFR抑制劑產(chǎn)生耐藥性。癌細胞分泌乳酸誘導鄰近成纖維細胞分泌肝細胞生長因子，激活癌細胞上的受體酪氨酸激酶c-MET。因此，即使存在EGFR抑制劑，癌細胞也能維持致癌信號。PDAC細胞還利用微環(huán)境促進耐藥。PDAC誘導的巨噬細胞極化使巨噬細胞釋放脫氧胞苷，從而競爭性地抑制化療藥物吉西他濱，降低其治療效果。

一些藥物引起全身代謝作用，使治療反應復雜化。PI3K抑制劑抑制肌肉和其他組織對葡萄糖的攝取，導致用藥后血糖升高，胰胰島素釋放。胰島素激增重新激活腫瘤內(nèi)的PI3K信號，限制了PI3K抑制劑對腫瘤生長的作用。將小鼠置于低碳水化合物、生酮飲食中，可降低伴隨PI3K抑制的高血糖和胰島素釋放，從而提高PI3K抑制劑對腫瘤生長的療效。

在癌癥進展的研究中，一個反復出現(xiàn)的主題是，在疾病的晚期，癌細胞對OXPHOS的依賴性增加。如上所述，在體內(nèi)受到長時間Kras抑制的小鼠PDAC細胞需要OXPHOS從休眠狀態(tài)中出現(xiàn)。在慢性淋巴細胞白血病中，抗凋亡蛋白B細胞淋巴瘤-2 (BCL-2)抑制劑維奈托克的獲得性耐藥涉及線粒體質(zhì)量增加和OXPHOS增強。抑制OXPHOS可以增加維奈托克在培養(yǎng)和體內(nèi)的敏感性。OXPHOS還可促進急性髓細胞白血病小鼠模型對抗代謝物阿糖胞苷的耐藥性。細胞經(jīng)阿糖胞苷處理后持續(xù)存在和先天耐阿糖胞苷的已存在細胞均表現(xiàn)出增強的OXPHOS。用阿糖胞苷治療含氨小鼠的備用細胞中含有高水平的OXPHOS，而耐阿糖胞苷的細胞對OXPHOS抑制劑敏感。目前尚不清楚為什么細胞在癌癥進展過程中對OXPHOS的依賴性增強，以及其潛在機制是否在所有情況下都是相同的。然而，這種形式的代謝重編程值得進一步研究，因為它在不同的臨床前模型中的出現(xiàn)意味著一定程度的普遍性，而且一種對小鼠模型有效的OXPHOS抑制劑目前正處于臨床I期試驗中。

考慮到這一途徑在許多其他組織中是如此重要，OXPHOS抑制劑的治療窗口是否足夠?qū)?這是一個懸而未決的問題。最近報道的OXPHOS抑制劑對培養(yǎng)的癌細胞的毒性比非轉(zhuǎn)化細胞或其他具有代謝特性的癌細胞更強，這些代謝特性使它們能夠補償OXPHOS損傷。令人驚訝的是，這些藥物還能抑制小鼠體內(nèi)易感腫瘤的生長，使用的劑量在短期內(nèi)具有良好的耐受性。目前，我們還不知道給藥是否可以在大型動物和人類身上持續(xù)，從而在不限制劑量的情況下，在心臟、肌肉、大腦和其他氧化器官中誘發(fā)持久的治療反應。類似的問題也出現(xiàn)在其他重編程的通路上，其中大多數(shù)并不局限于腫瘤。谷氨酰胺成癮是體外培養(yǎng)的癌細胞的一個共同特征，早期嘗試使用谷氨酰胺類似物6-重氮-5-氧基-去甲酰基嘌呤(DON)在體內(nèi)靶向這一途徑。通過抑制大量以谷氨酰胺為底物的酶，DON殺死了癌細胞，但對胃腸道和其他組織具有不可接受的毒性，限制了其臨床發(fā)展。但是最近DON的一個類似物，JHU083，是一種在腫瘤微環(huán)境中被激活的前藥，改善了治療窗口。在同基因小鼠模型中，該藥物顯著降低了腫瘤細胞對谷氨酰胺的消耗，抑制了癌細胞的生長，增加了腫瘤微環(huán)境中T細胞對谷氨酰胺和其他營養(yǎng)物質(zhì)的可利用性。這產(chǎn)生了強大的抗腫瘤免疫，導致腫瘤消退。

在將有希望的代謝療法推進到臨床實踐中，一個相關(guān)的挑戰(zhàn)是確定最有可能從藥物中獲益的患者。即使有特異的、有效的、耐受良好的抑制劑，腫瘤之間的代謝異質(zhì)性也使這一過程變得困難。目前迫切需要能夠更好地預測治療反應的生物標志物，完整腫瘤的代謝表型研究進展提示了幾種途徑。首先，IDH1-和IDH2-突變型腫瘤中2-HG的積累是一個罕見的例子，其中代謝物直接報告了致癌的驅(qū)動因素和潛在的治療(圖4)。質(zhì)子磁共振波譜可以無創(chuàng)追蹤2-HG在IDH突變型膠質(zhì)瘤中的豐度，通過縱向2-HG測量預測疾病進展和治療反應。診斷時可檢測到2-HG的腫瘤可在臨床試驗中分層接受突變型IDH抑制劑。

然而，大多數(shù)的代謝療法缺乏生物標志物，而傳統(tǒng)的分子分析，如DNA和RNA測序通常被證明是不足的。但代謝示蹤劑可以原位評估腫瘤的代謝(圖4)。13C示蹤劑可以追蹤營養(yǎng)物質(zhì)的命運，例如葡萄糖和乳酸鹽，報告完整腫瘤的代謝途徑。在非小細胞肺癌患者和小鼠體內(nèi)靜脈滴注13C乳酸鹽，發(fā)現(xiàn)腫瘤有未來轉(zhuǎn)移的傾向，這需要依賴于MCT1的乳酸鹽在腫瘤內(nèi)轉(zhuǎn)運。標記有13C的示蹤劑也可以通過使用超極化磁共振成像(MRI)成像，允許無創(chuàng)觀察，如在丙酮酸和乳酸之間轉(zhuǎn)移的超極化13C。在人類前列腺癌中，腫瘤分級與MCT1表達及注射過超極化的13C丙酮酸后的13C乳酸成像相關(guān)。MCT1抑制劑正處于臨床開發(fā)階段，這些研究為確定哪些患者將從中受益提供了方法。

最后，新的PET探針報告與實驗治療相關(guān)的腫瘤代謝方面。盡管18FDG已經(jīng)在臨床腫瘤學中廣泛使用了40年，但它還沒有被用于預測對特定代謝治療的反應。一種新的探針，4-[18F]氟代酶-三苯基膦(18F-BnTP)，在腫瘤中按依賴OXPHOS的比例積累。在肺癌小鼠模型中，18F-BnTP成像預測對OXPHOS抑制的敏感性，而不管腫瘤是否占據(jù)18FDG。檢測谷氨酰胺攝取的PET示蹤劑最近已在人類癌癥中得到評估，這與正在進行的谷氨酰胺酶抑制劑的臨床試驗有關(guān)。在使用谷氨酰胺酶將谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸的腫瘤中，谷氨酰胺酶抑制應消耗谷氨酸并增加谷氨酰胺庫。在乳腺癌的小鼠模型中，這兩種改變都是在谷氨酰胺酶抑制的急性期后通過PET和其他方法檢測到的。

最近在癌癥代謝方面的工作集中在評估人類和小鼠的天然微環(huán)境中的代謝表型。這使得人們對腫瘤間的代謝異質(zhì)性產(chǎn)生了更廣的認識，擴展了代謝依賴的范圍，超越了在培養(yǎng)中主導代謝的經(jīng)典途徑。證據(jù)還表明，代謝表型隨著癌癥的進展而演變，在治療耐藥和轉(zhuǎn)移的背景下出現(xiàn)新的依賴關(guān)系。未來的研究應該進一步探索這些新出現(xiàn)的弱點，并設計出針對這些弱點的治療方法。這將需要使用實驗模型，使研究人員能夠分離和操縱關(guān)鍵的細胞亞群，如休眠的persister細胞和轉(zhuǎn)移級聯(lián)中的關(guān)鍵細胞。作者還預期在體內(nèi)評估和量化人類癌癥代謝表型的方法，包括代謝組學、同位素追蹤研究和代謝成像方面的進一步進展。這些努力最終將使臨床腫瘤學家能夠根據(jù)患者特定的腫瘤代謝調(diào)整治療策略。