新陳代謝異常是癌癥的一個(gè)主要標(biāo)志。異常的癌癥代謝，如有氧糖酵解和增加的合成代謝途徑，在腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、耐藥性和癌癥干細(xì)胞中起著重要作用。眾所周知的致癌信號(hào)通路， PI3K/AKT、Myc和Hippo通路，介導(dǎo)代謝基因的表達(dá)，增加代謝酶的活性。反之亦然，解除代謝途徑導(dǎo)致細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的缺陷，反過(guò)來(lái)為抑制癌細(xì)胞增殖提供能量。正在進(jìn)行的研究和臨床試驗(yàn)集中于通過(guò)小分子或飲食干預(yù)（如禁食、熱量限制和間歇性禁食）來(lái)抑制代謝酶。
腫瘤代謝表型特征
在20世紀(jì)20年代，Otto Warburg發(fā)現(xiàn)，與正常細(xì)胞不同的是，呼吸機(jī)制在癌細(xì)胞中受損，特別是在線粒體中。因此，癌細(xì)胞不使用氧化磷酸化(OXPHOS)。相反，它們通過(guò)糖酵解獲得ATP。即使在富氧的環(huán)境中，它們也高度依賴(lài)于糖酵解（即有氧糖酵解）。
最近的研究顯示，癌細(xì)胞的線粒體可以保持完整，可以使用OXPHOS產(chǎn)生能量。盡管有這種OXPHOS的能力，但許多類(lèi)型的腫瘤仍依賴(lài)于有氧糖酵解來(lái)為生長(zhǎng)和適應(yīng)缺氧的腫瘤微環(huán)境。
腫瘤是由致癌基因和腫瘤抑制基因的突變引起的。這些基因突變直接調(diào)控代謝酶的表達(dá)和活性。例如，c-MYC激活谷氨酰胺攝取，TP53調(diào)節(jié)癌細(xì)胞中的脂質(zhì)代謝。癌細(xì)胞的異常代謝不僅僅是一種遺傳突變表型。它還直接影響腫瘤信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和細(xì)胞反應(yīng)。基于這一概念，在許多研究和臨床試驗(yàn)中研究針對(duì)特異性代謝表型的下一代抗癌藥物。
腫瘤代謝通路（Cells 2020, 9, 2308）
靶向代謝通路
葡萄糖、谷氨酰胺和脂肪酸代謝途徑中的代謝酶被認(rèn)為是有吸引力的藥物靶點(diǎn)。癌細(xì)胞上調(diào)糖酵解酶的表達(dá)及其酶活性，以促進(jìn)有氧糖酵解。
2-Deoxy-Glucose (2DG)
2-脫氧葡萄糖(2DG)，它結(jié)合并抑制HK2，降低糖酵解，并最終誘導(dǎo)多種癌癥類(lèi)型（如前列腺癌）中ROS介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。
抑制LDH
NAD+的再生對(duì)于有氧糖酵解至關(guān)重要。LDH催化丙酮酸向乳酸轉(zhuǎn)化，再生NAD+。抑制LDH酶活性的藥物正在被研究中。PSTMB通過(guò)抑制LDH誘導(dǎo)肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌和黑色素瘤細(xì)胞凋亡. FX-11, galloflavin, gossypol也通過(guò)LDH抑制，發(fā)揮抗癌作用。
乳酸
乳酸是有氧糖酵解的最終產(chǎn)物，通過(guò)MCT-1轉(zhuǎn)運(yùn)體分泌到腫瘤微環(huán)境中. 當(dāng)與二甲雙胍聯(lián)合使用時(shí)，MCT-1抑制劑AZD3965可阻斷乳酸介導(dǎo)的腫瘤進(jìn)展，并具有顯著的抗癌作用(NCT01791595)。
谷氨酰胺
谷氨酰胺代謝對(duì)不受抑制的癌癥生長(zhǎng)也很重要。谷氨酰胺代謝參與多種細(xì)胞過(guò)程，包括三羧酸循環(huán)、脂肪酸合成和氧化還原穩(wěn)態(tài)。阻斷營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝取是抑制特定代謝途徑的有力策略。GPNA和V-9302被開(kāi)發(fā)用于抑制谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC1A5，并在多種癌細(xì)胞系中具有抗癌作用。在線粒體中，谷氨酰胺被GLS和其他轉(zhuǎn)氨酶轉(zhuǎn)化為谷氨酸。CB-839（NCT03057600）在三陰性乳腺癌中抑制GLS并具有抗癌作用，此外非小細(xì)胞肺癌（NCT04250545），復(fù)發(fā)性難治性多發(fā)性骨髓瘤的臨床也在招募中（NCT04250545，NCT03798678）。
脂肪酸
氨基乙酸(Aminooxyacetic acid，AOA)抑制轉(zhuǎn)氨酶活性，從而下調(diào)氨基酸和核苷酸的生物合成. 從頭脂肪酸合成，對(duì)癌癥進(jìn)展的重要性。FASN介導(dǎo)脂肪酸合成的延伸步驟，是一個(gè)潛在的藥物靶點(diǎn)。FASN抑制劑FASNall可有效降低HER2+乳腺癌的腫瘤負(fù)擔(dān)。
甲戊酸途徑
膽固醇合成甲戊酸途徑在各種癌癥類(lèi)型中被高度解除調(diào)控。他汀類(lèi)藥物最初被用作降膽固醇藥物，通過(guò)下調(diào)甲戊酸途徑的限速酶HMG-輔酶a還原酶來(lái)抑制癌癥生長(zhǎng). 他汀類(lèi)藥物的部分抗癌作用是由于間接抑制了Hippo通路。甲戊酸途徑抑制可降低RhoAGTPase的脂化，從而抑制轉(zhuǎn)錄共激活因子YAP/TAZ。
氧化磷酸化
研究發(fā)現(xiàn)氧化磷酸化（OXPHOS）在癌細(xì)胞中是完好的，某些類(lèi)型的癌癥更依賴(lài)OXPHOS進(jìn)行生物能學(xué)。因此，線粒體OXPHOS抑制可能是藥物開(kāi)發(fā)的一個(gè)靶點(diǎn)。寡霉素和雙胍類(lèi)藥物分別通過(guò)抑制復(fù)合物V和復(fù)合物I來(lái)抑制線粒體電子傳遞鏈，從而減少線粒體ATP的產(chǎn)生。OXPHOS抑制劑對(duì)多種癌細(xì)胞都有抗癌作用。OXPHOS抑制介導(dǎo)的能量應(yīng)激誘導(dǎo)了AMPK的激活?？紤]到AMPK抑制細(xì)胞合成代謝，包括脂肪酸合成、甲戊酸途徑和GLUT1的表達(dá)，這些OXPHOS抑制劑可以同時(shí)抑制多種代謝途徑。
可塑性和聯(lián)合用藥
代謝可塑性可以通過(guò)上調(diào)其他代謝途徑來(lái)補(bǔ)償代謝限制，以避免應(yīng)激反應(yīng)。例如，二甲雙胍，一種2型糖尿病藥物，通過(guò)抑制線粒體復(fù)合物I來(lái)抑制OXPHOS，但糖酵解作為一種代償機(jī)制增加。研究結(jié)果表明，聯(lián)合治療可用來(lái)克服代謝可塑性。這些療法使用代謝途徑抑制劑的組合來(lái)防止代謝補(bǔ)償。谷氨酰胺在Myc誘導(dǎo)的肝癌中代謝上調(diào)。GLS抑制顯著增加了無(wú)腫瘤生存率，但上調(diào)了轉(zhuǎn)酰胺酶、HK2、FASN和絲氨酸/甘氨酸合成等代償機(jī)制。聯(lián)合治療同時(shí)抑制這些通路可以協(xié)同抑制腫瘤生長(zhǎng)。
飲食調(diào)節(jié)與藥物干預(yù)
癌細(xì)胞受到周?chē)h(huán)境的營(yíng)養(yǎng)狀況的高度影響。由于食物攝取調(diào)節(jié)血液中的營(yíng)養(yǎng)濃度，飲食組成是影響腫瘤微環(huán)境中代謝物濃度的主要因素。禁食協(xié)同增加了化療藥物的細(xì)胞毒性作用，。禁食模擬飲食(FMD)和間歇性禁食也會(huì)使抗癌藥物敏感，并具有顯著的抗癌作用。FMD通過(guò)干擾氧化還原穩(wěn)態(tài)促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移，并激活腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞。同樣，間歇性禁食可抑制胰島素和IGF-1信號(hào)傳導(dǎo)。
與這些結(jié)果一致的是，研究發(fā)現(xiàn)飲食干預(yù)和代謝藥物之間存在協(xié)同效應(yīng)。例如，二甲雙胍和間歇性禁食的聯(lián)合使用可有效地靶向癌癥的代謝可塑性。該聯(lián)合治療通過(guò)MCL1-凋亡軸誘導(dǎo)細(xì)胞毒性作用。
小編總結(jié)
腫瘤代謝異常是腫瘤的特征性標(biāo)志，也是腫瘤耐藥的重要機(jī)制。闡明不同代謝背景下藥物療效的改變，不僅對(duì)未來(lái)的藥物開(kāi)發(fā)和臨床前研究很重要，而且對(duì)已經(jīng)批準(zhǔn)的藥物的重新臨床利用也很重要。新藥開(kāi)發(fā)加老藥的重利用，是靶向腫瘤代謝的主要藥物開(kāi)發(fā)策略。
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