載脂蛋白

血漿脂蛋白中的蛋白質(zhì)部分稱(chēng)為載脂蛋白，主要分A、B、C、D、E五類(lèi)，主要在肝(部分在小腸)合成，載脂蛋白是構(gòu)成血漿脂蛋白的重要組分。

英文名稱(chēng)

載脂蛋白：Apolipoprotein　　

基本概念

血漿脂蛋白中的蛋白質(zhì)部分稱(chēng)為載脂蛋白。

載脂蛋白使構(gòu)成血漿脂蛋白的蛋白質(zhì)組分，主要分A、B、C、D、E五類(lèi)?；竟δ苁沁\(yùn)載脂類(lèi)物質(zhì)及穩(wěn)定脂蛋白的結(jié)構(gòu)，某些載脂蛋白還有激活脂蛋白代謝酶、識(shí)別受體等功能。主要在肝(部分在小腸)合成，按ABC系統(tǒng)命名，各類(lèi)又可細(xì)分幾個(gè)亞類(lèi)，以羅馬數(shù)字表示。

載脂蛋白是構(gòu)成血漿脂蛋白的重要組分，賦予脂類(lèi)以可溶的形式，而且在血漿脂蛋白代謝中起重要作用：(1)促進(jìn)脂類(lèi)運(yùn)輸；(2)調(diào)節(jié)酶活性；(3)引導(dǎo)血漿脂蛋白同細(xì)胞表面受體結(jié)合。是功能上極其活躍的一組血漿蛋白質(zhì)。

參考：載脂蛋白B（Apolipoprotein B）

人的載脂蛋白有兩種表達(dá)形式: apoB-48和apob-100。該基因的序列在肝、腸組織細(xì)胞中是相同的,但產(chǎn)物不同。在肝細(xì)胞中,產(chǎn)物為4563個(gè)氨基酸殘基的肽：apoB-100; 但在腸細(xì)胞中,產(chǎn)物為只含2152個(gè)氨基酸殘基的apoB-48, 缺失了apoB-100的N端同LDL受體結(jié)合的結(jié)構(gòu)域。原因是在mRNA水平上將2153位的谷氨酰胺的密碼子CAA中的C編輯成為U,形成一個(gè)終止密碼子—UAA,結(jié)果使蛋白質(zhì)的合成提前終止,合成一個(gè)的相對(duì)分子質(zhì)量約為250kDa的蛋白質(zhì)?！　?/p>

載脂蛋白A1

【參考值】

男性：0.92～2.36g/L

女性：0.8～2.10g/L

【方法學(xué)變異】

免疫電泳擴(kuò)散法的分析變異系數(shù)為5%

【生物學(xué)變異】

1．升高 用抗癲癇藥升高約20%、乙醇升高約20%、低血脂癥升高約15%。在女性口服避孕藥升高約10%、絕經(jīng)約升高4%，雌激素約升高3%。

2．降低 用促黃體生成素約降低3%。

【病理學(xué)變異】

動(dòng)脈粥樣硬化（尤指引起阻塞者）、糖尿病、高脂蛋白血癥、肝功不足均可導(dǎo)致載脂蛋白A的降低。

【醫(yī)學(xué)決定性水平】

0.5g/L：低于此值表明存在脂代謝紊亂和用于飲食治療的觀(guān)測(cè)?！　?/p>

載脂蛋白B

【法定劑量參考值】

男性：0.42～1.14g/L

女性: 0.42～1.26g/L

【分析變異】

免疫電泳擴(kuò)散法的變異系數(shù)：CV=6%

【生物學(xué)變異】

20～60歲的年齡段約升高20%，肥胖（體重過(guò)載）升高，在女性用促黃體生成素可使結(jié)果升高19%左右。

運(yùn)動(dòng)降低約2%，素食降低約2%，低血脂癥可減低10%左右，在女性雌激素約降低6%（亦有人報(bào)道降低30%），許多治療藥物，如：消膽胺（不影響VLDL）、安妥明、煙酸、右旋甲狀腺素、門(mén)冬酰胺酶等均可導(dǎo)致載脂蛋白B的降低。

【病理學(xué)改變】

1．增加 高脂蛋白血癥、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗塞。

2．減少 見(jiàn)于心肌局部缺血和肝功不全。

【醫(yī)學(xué)決定性水平】

1.60g/L:高于此限存在脂代謝紊亂并用于飲食治療的觀(guān)察。

脂蛋白中與脂類(lèi)結(jié)合的蛋白質(zhì)稱(chēng)為載脂蛋白，載脂蛋白在肝臟和小腸粘膜細(xì)胞中合成。目前已發(fā)現(xiàn)了十幾種載脂蛋白，結(jié)構(gòu)與功能研究比較清楚的有apoA、apoB、apoC、apoD與apoE五類(lèi)。每一類(lèi)脂蛋白又可分為不同的亞類(lèi)，如apoB分為B100和B48；apoC分為CⅠ、CⅡ、CⅢ等。載脂蛋白在分子結(jié)構(gòu)上具有一定特點(diǎn)，往往含有較多的雙性α-螺旋結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)出兩面性，分子的一側(cè)極性較高可與水溶劑及磷脂或膽固醇極性區(qū)結(jié)合，構(gòu)成脂蛋白的親水面，分子的另一側(cè)極性較低可與非極性的脂類(lèi)結(jié)合，構(gòu)成脂蛋白的疏水核心區(qū)。

載脂蛋白的主要功能是穩(wěn)定血漿脂蛋白結(jié)構(gòu)，作為脂類(lèi)的運(yùn)輸載體。除此以外有些脂蛋白還可作為酶的激活劑：如apoAI激活卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶(lecithincholesteroltransferase.LCAT),apoCⅡ可激活脂蛋白脂肪酶(lipoproteinlipase,LPL)。有些脂蛋白也可作為細(xì)胞膜受體的配體：如apo B-48，apoE參與肝細(xì)胞對(duì)CM的識(shí)別，apoB-100可被各種組織細(xì)胞表面LDL受體所識(shí)別等(見(jiàn)表5-3)。

表5-3　血漿脂蛋白的載脂蛋白

• 華西醫(yī)科大學(xué)生化教研室對(duì)625例成都地區(qū)正常成人測(cè)定的結(jié)果?！鲊?guó)外報(bào)導(dǎo)參考值。

LCAT：卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶　LPL：脂蛋白脂肪酶

脂蛋白的代謝

1.乳糜微粒(CM)

乳糜微粒是在小腸粘膜細(xì)胞中生成的，食物中的脂類(lèi)在細(xì)胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上經(jīng)再酯化后與粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上合成的載脂蛋白構(gòu)成新生的(nascent)乳糜微粒(包括甘油三酯、膽固醇酯和磷脂以及poB48)，經(jīng)高爾基復(fù)合體分泌到細(xì)胞外，進(jìn)入淋巴循環(huán)最終進(jìn)入血液。

新生乳糜微粒入血后，接受來(lái)自HDL的apoC和apoE，同時(shí)失去部分apoA，被修飾成為成熟的乳糜微粒。成熟分子上的apoCⅡ可激活脂蛋白脂肪酶(LPL)催化乳糜微粒中甘油三酯水解為甘油和脂肪。此酶存在于脂肪組織、心和肌肉組織的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞外表面上。脂肪酸可被上述組織攝取而利用，甘油可進(jìn)入肝臟用于糖異生。通過(guò)LPL的作用，乳糜微粒中的甘油三酯大部分被水解利用，同時(shí)apoA、apoC、膽固醇和磷脂轉(zhuǎn)移到HDL上，CM逐漸變小，成為以含膽固醇酯為主的乳糜微粒殘余顆粒(remnant)。肝細(xì)胞膜上的apoE受體可識(shí)別CM殘余顆粒，將其吞噬入肝細(xì)胞，與細(xì)胞溶酶體融合，載脂蛋白被水解為氨基酸，膽固醇酯分解為膽固醇和脂肪酸，進(jìn)而可被肝臟利用或分解，完成最終代謝(圖5-4)。

圖5-4　乳糜微粒(CM)的代謝過(guò)程

TG：甘油三酯；pL：磷脂；Ch：膽固醇；ChE：膽固醇酯；ApO：載脂蛋白；HDL：高密度脂蛋白。

由此可見(jiàn)，CM代謝的主要功能就是將外源性甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)至脂肪、心和肌肉等肝外組織而利用，同時(shí)將食物中外源性膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟。

2.極低密度脂蛋白(VLDL)

VLDL主要在肝臟內(nèi)生成，VLDL主要成分是肝細(xì)胞利用糖和脂肪酸(來(lái)自脂動(dòng)員或乳糜微粒殘余顆粒)自身合成的甘油三酯，與肝細(xì)胞合成的載脂蛋白apoB100、apoAI和apoE等加上少量磷脂和膽固醇及其酯。小腸粘膜細(xì)胞也能生成少量VLDL。

VLDL分泌入血后，也接受來(lái)自HDL的apoC和apoE：apoCⅡ激活LPL，催化甘油三酯水解，產(chǎn)物被肝外組織利用。同時(shí)VLDL與HDL之間進(jìn)行物質(zhì)交換，一方面是將apoC和apoE等在兩者之間轉(zhuǎn)移，另一方面是在膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(cholesteryl ester transfer protein)協(xié)助下，將VLDL的磷脂、膽固醇等轉(zhuǎn)移至HDL，將HDL的膽固醇酯轉(zhuǎn)至VLDL，這樣VLDL轉(zhuǎn)變?yōu)?a target="_blank" >中間密度脂蛋白(IDL)。IDL有兩條去路：一是可通過(guò)肝細(xì)胞膜上的apoE受體而被吞噬利用，另外還可進(jìn)一步入被水解生成LDL(圖5-5)。

圖5-5　極低密度脂蛋白(VLDL)的代謝過(guò)程

IDL：中間密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白；

由此可見(jiàn)，VLDL是體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性甘油三酯的主要方式。

3.低密度脂蛋白(LDL)

圖5-6　細(xì)胞對(duì)LDL的攝取和降解

LDL由VLDL轉(zhuǎn)變而來(lái)，LDL中主要脂類(lèi)是膽固醇及其酯，載脂蛋白為apoB100。

LDL在血中可被肝及肝外組織細(xì)胞表面存在的apoB100受體識(shí)別，通過(guò)此受體介導(dǎo)，吞入細(xì)胞內(nèi)，與溶酶體融合，膽固醇酯水解為膽固醇及脂肪酸。這種膽固醇除可參與細(xì)胞生物膜的生成之外，還對(duì)細(xì)胞內(nèi)膽固醇的代謝具有重要的調(diào)節(jié)作用：①通過(guò)抑制HMGCoA還原酶(HMGCoa reductase)活性，減少細(xì)胞內(nèi)膽固醇的合成；②激活脂酰CoA膽固醇酯酰轉(zhuǎn)移酶(acyl CoA:cholesterol acyltransferase，ACAT)使膽固醇生成膽固醇酯而貯存；③抑制LDL受體蛋白基因的轉(zhuǎn)錄，減少LDL受體蛋白的合成，降低細(xì)胞對(duì)LDL的攝取(圖5-6)。

除上述有受體介導(dǎo)的LDL代謝途徑外，體內(nèi)內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)的吞噬細(xì)胞也可攝取LDL(多為經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾的LDL)，此途徑生成的膽固醇不具有上述調(diào)節(jié)作用。因此過(guò)量的攝取LDL可導(dǎo)致吞噬細(xì)胞空泡化。

從以上可以看出，LDL代謝的功能是將肝臟合成的內(nèi)源性膽固醇運(yùn)到肝外組織，保證組織細(xì)胞對(duì)膽固醇的需求。

4.高密度脂蛋白(HDL)

HDL在肝臟和小腸中生成。HDL中的載脂蛋白含量很多，包括apoA、apoC、apoD和apoE等，脂類(lèi)以磷脂為主。

HDL分泌入血后，新生的HDL為HDL3，一方面可作為載脂蛋白供體將apoC和apoE等轉(zhuǎn)移到新生的CM和VLDL上，同時(shí)在CM和VLDL代謝過(guò)程中再將載脂蛋白運(yùn)回到HDL上，不斷與CM和VLDL進(jìn)行載脂蛋白的變換。另一方面HDL可攝取血中肝外細(xì)胞釋放的游離膽固醇，經(jīng)卵磷脂膽固醇酯酰轉(zhuǎn)移酶(LCAT)催化，生成膽固醇酯。此酶在肝臟中合成，分泌入血后發(fā)揮活性，可被HDL中apoAI激活，生成的膽固醇酯一部分可轉(zhuǎn)移到VLDL。通過(guò)上述過(guò)程，HDL密度降低轉(zhuǎn)變?yōu)镠DL2。HDL2最終被肝臟攝取而降解(圖5-7)。

圖5-7　HDL代謝　PC表示磷脂酰膽堿，LysoPC表示溶解性磷脂酰膽堿

由此可見(jiàn)，HDL的主要功能是將肝外細(xì)胞釋放的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟，這樣可以防止膽固醇在血中聚積，防止動(dòng)脈粥樣硬化，血中HDL2的濃度與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化呈負(fù)相關(guān)。

高脂蛋白血癥

血漿脂蛋白代謝紊亂可以表現(xiàn)為高脂蛋白血癥和低脂蛋白血癥，后者較為少見(jiàn)，現(xiàn)只介紹高脂蛋白血癥。

高脂蛋白血癥(hyperlipoproteinemia)亦稱(chēng)高脂血癥(hyperlipidemia)，因?qū)嶋H上兩者均系血中脂蛋白合成與清除紊亂所致。這類(lèi)病癥可以是遺傳性的，也可能是其他原因引起的，表現(xiàn)為血漿脂蛋白異常、血脂增高等，現(xiàn)將其六種主要類(lèi)型列于表5-4。

表5-4　高脂蛋白血癥的類(lèi)型

甘油三酯代謝

甘油三酯是人體內(nèi)含量最多的脂類(lèi)，大部分組織均可以利用甘油三酯分解產(chǎn)物供給能量，同時(shí)肝臟、脂肪等組織還可以進(jìn)行甘油三酯的合成，在脂肪組織中貯存。

一、甘油三酯的分解代謝

脂肪組織中的甘油三酯在一系列脂肪酶的作用下，分解生成甘油和脂肪酸，并釋放入血供其它組織利用的過(guò)程，稱(chēng)為脂動(dòng)員。

在這一系列的水解過(guò)程中，催化由甘油三酯水解生成甘油二酯的甘油三酯脂肪酶是脂動(dòng)員的限速酶，其活性受許多激素的調(diào)節(jié)稱(chēng)為激素敏感脂肪酶(hormone sensitive lipase，HSL)。胰高血糖素、腎上腺素和去甲腎上腺素與脂肪細(xì)胞膜受體作用，激活腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)cAMP水平升高，進(jìn)而激活cAMP依賴(lài)蛋白激酶，將HSL磷酸化而活化之，促進(jìn)甘油三酯水解，這些可以促進(jìn)脂動(dòng)員的激素稱(chēng)為脂解激素(lipolytichormones)。胰島素和前列腺素等與上述激素作用相反，可抑制脂動(dòng)員，稱(chēng)為抗脂解激素(antilipolytichormones)(見(jiàn)圖5-8)。

圖5-8　激素影響甘油三酯脂肪酶活性的作用機(jī)理

脂動(dòng)員生成的脂肪酸可釋放入血，與白蛋白結(jié)合形成脂酸白蛋白運(yùn)輸至其它組織被利用。但是，腦及神經(jīng)組織和紅細(xì)胞等不能利用脂肪酸，甘油被運(yùn)輸?shù)礁闻K，被甘油激酶催化生成3磷酸甘油，進(jìn)入糖酵解途徑分解或用于糖異生。脂肪和肌肉組織中缺乏甘油激酶而不能利用甘油。

二、甘油三酯合成代謝

人體可利用甘油、糖、脂肪酸和甘油一酯為原料，經(jīng)過(guò)磷脂酸途徑和甘油一酯途徑合成甘油三酯。

(一)甘油一酯途徑

以甘油一酯為起始物，與脂酰CoA共同在脂酰轉(zhuǎn)移酶作用下酯化生成甘油三酯。

(二)磷脂酸途徑

磷脂酸即3磷酸1，2甘油二酯，是合成含甘油脂類(lèi)的共同前體。糖酵解的中間產(chǎn)物類(lèi)磷酸二羥丙酮在甘油磷酸脫氫酶作用下，還原生成α磷酸甘油(或稱(chēng)3磷酸甘油)；游離的甘油也可經(jīng)甘油激酶催化，生成α磷酸甘油(因脂肪及肌肉組織缺乏甘油激酶，故不能利用激離的甘油)。α磷酸甘油在脂酰轉(zhuǎn)移酶(acyl transferase)作用下，與兩分子脂酰CoA反應(yīng)生成3磷酸1，2甘油二酯即磷脂酸(phosphatidic acid)。此外，磷酸二羥丙酮也可不轉(zhuǎn)為α磷酸甘油，而是先酯化，后還原生成溶血磷脂酸，然后再經(jīng)酯化合成磷脂酸(圖5-9)。

圖5-9　甘油三酯的合成

注：圖中粗線(xiàn)表示生成磷脂酸的主要途徑

磷脂酸在磷脂酸磷酸酶作用下，水解釋放出無(wú)機(jī)磷酸，而轉(zhuǎn)變?yōu)楦视投ィ歉视腿サ那吧砦?，只需酯化即可生成甘油三酯?/p>

甘油三酯所含的三個(gè)脂肪酸可以是相同的或不同的，可為飽和脂肪酸或不飽和脂肪酸。

甘油三酯的合成速度可以受激素的影響而改變，如胰島素可促進(jìn)糖轉(zhuǎn)變?yōu)楦视腿?。由于胰島素分泌不足或作用失效所致的糖尿病患者，不僅不能很好利用葡萄糖，而且葡萄糖或某些氨基酸也不能用于合成脂肪酸，而表現(xiàn)為脂肪的氧化速度增加，酮體生成過(guò)多，其結(jié)果是患者體重下降。此外，胰高血糖素、腎上腺皮質(zhì)激素等也影響甘油三酯的合成。

(三)不同組織甘油三酯合成特點(diǎn)

不同的組織細(xì)胞中甘油三酯的合成各有特點(diǎn)，下面主要討論肝臟、脂肪組織和小腸粘膜上皮細(xì)胞合成甘油三酯的特點(diǎn)。

1.肝臟　肝臟可利用糖、甘油和脂肪酸作原料，通過(guò)磷脂酸途徑合成甘油三酯。脂肪酸的來(lái)源有脂動(dòng)員來(lái)的脂肪酸，由糖和氨基酸轉(zhuǎn)變生成的脂肪酸和食物中來(lái)的外源性脂肪酸(食物中脂肪消化吸收后經(jīng)血入肝的中短鏈脂肪酸，乳糜微粒殘余顆粒中脂肪分解生成的脂肪酸)。

肝細(xì)胞含脂類(lèi)物質(zhì)約4-7%，其中甘油三酯約占1/2，甘油三酯含量過(guò)高會(huì)引起脂肪肝，正常情況下，肝臟合成的甘油三酯和磷脂、膽固醇、載脂蛋白一起形成極低密度脂蛋白，分泌入血。若磷脂合成障礙或載脂蛋白合成障礙就會(huì)影響甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)出肝，引起脂肪肝。另外，若進(jìn)入肝臟的脂肪酸過(guò)多，合成甘油三酯的量超過(guò)了合成載脂蛋白的能力，也可引起脂肪肝。

2.脂肪組織　脂肪組織甘油三酯的合成與肝臟基本相同，二者的區(qū)別是脂肪組織不能利用甘油，只能利用糖分解提供的α-磷酸甘油；脂肪組織能大量?jī)?chǔ)存甘油三酯。

3.小腸粘膜上皮細(xì)胞　小腸粘膜上皮細(xì)胞合成甘油三酯有兩條途徑。在進(jìn)餐后，食物中的甘油三酯水解生成游離脂肪酸和甘油一酯。吸收后經(jīng)甘油酯途徑合成甘油三酯。這些甘油三酯參與乳糜微粒的組成。這一途徑是小腸粘膜甘油三酯合成的主要特點(diǎn)。而在饑餓情況下，小腸粘膜也能利用糖、甘油和脂肪酸作原料，經(jīng)磷脂酸途徑合成甘油三酯，這一部分甘油三酯參與極低密度脂蛋白組成。此時(shí)的合成原料和過(guò)程又類(lèi)似于肝臟。

這三種組織中甘油三酯合成的特點(diǎn)可總結(jié)如下表。

表5-5　不同組織中甘油三酯合成的特點(diǎn)

有關(guān)甘油三酯合成代謝的調(diào)節(jié)目前了解甚少。

脂肪酸代謝

此部分內(nèi)容包含以下子章節(jié)，請(qǐng)點(diǎn)擊標(biāo)題閱讀:

• 脂肪酸的氧化分解

• 脂肪酸的合成

• PG、TX及LT的生理功能

脂肪酸的氧化分解

脂肪酸在有充足氧供給的情況下，可氧化分解為CO2和H2O，釋放大量能量，因此脂肪酸是機(jī)體主要能量來(lái)源之一。肝和肌肉是進(jìn)行脂肪酸氧化最活躍的組織，其最主要的氧化形式是β-氧化。

(一)脂肪酸的β-氧化過(guò)程

此過(guò)程可分為活化，轉(zhuǎn)移，β-氧化共三個(gè)階段。

1.脂肪酸的活化

和葡萄糖一樣，脂肪酸參加代謝前也先要活化。其活化形式是硫酯：脂肪酰CoA，催化脂肪酸活化的酶是脂酰CoA合成酶(acyl CoA synthetase)。

活化后生成的脂酰CoA極性增強(qiáng)，易溶于水；分子中有高能鍵、性質(zhì)活潑；是酶的特異底物，與酶的親和力大，因此更容易參加反應(yīng)。

脂酰CoA合成酶又稱(chēng)硫激酶，分布在胞漿中、線(xiàn)粒體膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上。胞漿中的硫激酶催化

中短鏈脂肪酸活化；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的酶活化長(zhǎng)鏈脂肪酸，生成脂酰CoA，然后進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)用于甘油三酯合成；而線(xiàn)粒體膜上的酶活化的長(zhǎng)鏈脂酰CoA，進(jìn)入線(xiàn)粒體進(jìn)入β-氧化。

2.脂酰CoA進(jìn)入線(xiàn)粒體：催化脂肪酸β-氧化的酶系在線(xiàn)粒體基質(zhì)中，但長(zhǎng)鏈脂酰CoA不能自由通過(guò)線(xiàn)粒體內(nèi)膜，要進(jìn)入線(xiàn)粒體基質(zhì)就需要載體轉(zhuǎn)運(yùn)，這一載體就是肉毒堿(carnitine)，即3-羥－4-三甲氨基丁酸。

長(zhǎng)鏈脂肪酰CoA和肉毒堿反應(yīng)，生成輔酶A和脂酰肉毒堿，脂肪酰基與肉毒堿的3羥基通過(guò)酯鍵相連接。

催化此反應(yīng)的酶為肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶(carnitineacyl transferase)。線(xiàn)粒體內(nèi)膜的內(nèi)外兩側(cè)均有此酶，系同工酶，分別稱(chēng)為肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶I和肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅱ。酶Ⅰ使胞漿的脂酰CoA轉(zhuǎn)化為輔酶A和脂肪酰肉毒堿，后者進(jìn)入線(xiàn)粒體內(nèi)膜。位于線(xiàn)粒體內(nèi)膜內(nèi)側(cè)的酶Ⅱ又使脂肪酰肉毒堿轉(zhuǎn)化成肉毒堿和脂酰CoA，肉毒堿重新發(fā)揮其載體功能，脂酰CoA則進(jìn)入線(xiàn)粒體基質(zhì)，成為脂肪酸β-氧化酶系的底物(圖5-10)。

圖5-10　肉毒堿參與脂酰輔酶A轉(zhuǎn)入線(xiàn)粒體示意圖

酶Ⅰ：位于線(xiàn)粒體內(nèi)膜外側(cè)的肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶

酶Ⅱ：位于線(xiàn)粒體內(nèi)膜內(nèi)側(cè)的肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶

長(zhǎng)鏈脂酰CoA進(jìn)入線(xiàn)粒體的速度受到肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ和酶Ⅱ的調(diào)節(jié)，酶Ⅰ受丙二酰CoA抑制，酶Ⅱ受胰島素抑制。丙二酰CoA是合成脂肪酸的原料，胰島素通過(guò)誘導(dǎo)乙酰CoA羧化酶的合成使丙二酰CoA濃度增加，進(jìn)而抑制酶Ⅰ?？梢钥闯鲆葝u素對(duì)肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ和酶Ⅱ有間接或直接抑制作用。饑餓或禁食時(shí)胰島素分泌減少，肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ和酶Ⅱ活性增高，轉(zhuǎn)移的長(zhǎng)鏈脂肪酸進(jìn)入線(xiàn)粒體氧化供能。

3.β-氧化的反應(yīng)過(guò)程：脂酰CoA在線(xiàn)粒體基質(zhì)中進(jìn)入β氧化要經(jīng)過(guò)四步反應(yīng)，即脫氫、加水、再脫氫和硫解，生成一分子乙酰CoA和一個(gè)少兩個(gè)碳的新的脂酰CoA。

第一步脫氫(dehydrogenation)反應(yīng)由脂酰CoA脫氫酶活化，輔基為FAD，脂酰CoA在α和β碳原子上各脫去一個(gè)氫原子生成具有反式雙鍵的α、β-烯脂肪酰輔酶A。

第二步加水（hydration)反應(yīng)由烯酰CoA水合酶催化，生成具有L-構(gòu)型的β-羥脂酰CoA。

第三步脫氫反應(yīng)是在β－羥脂肪酰CoA脫飴酶（輔酶為NAD+）催化下，β-羥脂肪酰CoA脫氫生成β酮脂酰CoA。

第四步硫解（thiolysis)反應(yīng)由β－酮硫解酶催化，β－酮酯酰CoA在α和β碳原子之間斷鏈，加上一分子輔酶A生成乙酰CoA和一個(gè)少兩個(gè)碳原子的脂酰CoA。

上述四步反應(yīng)與TCA循環(huán)中由琥珀酸經(jīng)延胡索酸、蘋(píng)果酸生成草酰乙酸的過(guò)程相似，只是β-氧化的第四步反應(yīng)是硫解，而草酰乙酸的下一步反應(yīng)是與乙酰CoA縮合生成檸檬酸。

長(zhǎng)鏈脂酰CoA經(jīng)上面一次循環(huán)，碳鏈減少兩個(gè)碳原子，生成一分子乙酰CoA，多次重復(fù)上面的循環(huán)，就會(huì)逐步生成乙酰CoA。

從上述可以看出脂肪酸的β-氧化過(guò)程具有以下特點(diǎn)。首先要將脂肪酸活化生成脂酰CoA，這是一個(gè)耗能過(guò)程。中、短鏈脂肪酸不需載體可直拉進(jìn)入線(xiàn)粒體，而長(zhǎng)鏈脂酰CoA需要肉毒堿轉(zhuǎn)運(yùn)。β-氧化反應(yīng)在線(xiàn)粒體內(nèi)進(jìn)行，因此沒(méi)有線(xiàn)粒體的紅細(xì)胞不能氧化脂肪酸供能。β-氧化過(guò)程中有FADH2和NADH+H+生成，這些氫要經(jīng)呼吸鏈傳遞給氧生成水，需要氧參加，乙酰CoA的氧化也需要氧。因此，β-氧化是絕對(duì)需氧的過(guò)程。

脂肪酸β-氧化的整個(gè)過(guò)程可用下圖(圖5-11)表示：

圖5-11　脂肪酸β氧化反應(yīng)過(guò)程

(二)脂肪酸β-氧化的生理意義

脂肪酸β-氧化是體內(nèi)脂肪酸分解的主要途徑，脂肪酸氧化可以供應(yīng)機(jī)體所需要的大量能量，以十八個(gè)碳原子的飽和脂肪酸硬脂酸為例，其β-氧化的總反應(yīng)為：

CH3(CH2)15COSCoA+8NAD++*CoASH+8H2O——→9CH3COSCoA+8FADH2+8NADH+8H+

8分子FADH2提供8×2=16分子ATP，8分子NADH+H+提供8×3=24分子ATP，9分子乙酰CoA完全氧化提供9×12=108個(gè)分子ATP，因此一克分子硬脂酸完全氧化生成CO2和H2O，共提供148克分子ATP。硬脂酸的活化過(guò)程消耗2克分子ATP，所以一克分子硬脂酸完全氧化可凈生成146克分子ATP。一克分子葡萄糖完全氧化可生成38分子ATP。三克分子葡萄糖所含碳原子數(shù)與一克分子硬脂酸相同，前者可提供114克分子ATP，后者可提供146克分子ATP。可見(jiàn)在碳原子數(shù)相同的情況下脂肪酸能提供更多的能量。脂肪酸氧化時(shí)釋放出來(lái)的能量約有40%為機(jī)體利用合成高能化合物，其余60%以熱的形式釋出，熱效率為40%，說(shuō)明人體能很有效地利用脂肪酸氧化所提供的能量。

脂肪酸β-氧化也是脂肪酸的改造過(guò)程，人體所需要的脂肪酸鏈的長(zhǎng)短不同，通過(guò)β-氧化可將長(zhǎng)鏈脂肪酸改造成長(zhǎng)度適宜的脂肪酸，供機(jī)體代謝所需。

脂肪酸β-氧化過(guò)程中生成的乙酰CoA是一種十分重要的中間化合物，乙酰CoA除能進(jìn)入三羧酸循環(huán)氧化供能外，還是許多重要化合物合成的原料，如酮體、膽固醇和類(lèi)固醇化合物。

(三)脂肪酸的特殊氧化形式

1.丙酸的氧化：人體內(nèi)和膳食中含極少量的奇數(shù)碳原子脂肪酸，經(jīng)過(guò)β-氧化除生成乙酰CoA外還生成一分子丙酰CoA，某些氨基酸如異亮氨酸、蛋氨酸和蘇氨酸的分解代謝過(guò)程中有丙酰CoA生成，膽汁酸生成過(guò)程中亦產(chǎn)生丙酰CoA。丙酰CoA經(jīng)過(guò)羧化反應(yīng)和分子內(nèi)重排，可轉(zhuǎn)變生成琥珀酰CoA，可進(jìn)一步氧化分解，也可經(jīng)草酰乙酸異生成糖，反應(yīng)過(guò)程見(jiàn)下圖。

甲基丙二酰CoA變位酶的輔酶是5′－脫氧腺苷B12(5′dAB12)，維生素B12缺乏或5′－dAB12生成障礙均影響變位酶活性，使甲基丙二酰CoA堆積。結(jié)果，一方面甲基丙二酰CoA脫去輔酶A，生成甲基丙二酸引起血中甲基丙二酸含量增高(甲基丙二酸血癥)，并從尿中排出體外(24小時(shí)排出量大于4mg時(shí)稱(chēng)為甲基丙二酸尿癥)。另一方面又引起丙酰CoA濃度增高，可參與神經(jīng)髓鞘脂類(lèi)合成，生成異常脂肪酸(十五碳、十七碳和十九碳脂肪酸)，引起神經(jīng)髓鞘脫落、神經(jīng)變性(臨床上稱(chēng)為亞急性合并變性癥)。

2.ω-氧化：脂肪酸的ω-氧化是在肝微粒體中進(jìn)行，由加單氧酶催化的。首先是脂肪酸的ω碳原子羥化生成ω-羧脂肪酸，再經(jīng)ω醛脂肪酸生成α、ω-二羧酸，然后在α-端或ω-端活化，進(jìn)入線(xiàn)粒體進(jìn)入β-氧化，最后生成琥珀酰CoA。

3.α-氧化：脂肪酸在微粒體中由加單氧酶和脫羧酶催化生成α-羥脂肪酸或少一個(gè)碳原子的脂肪酸的過(guò)程稱(chēng)為脂肪酸的α-氧化。長(zhǎng)鏈脂肪酸由加單氧酶催化、由抗壞血酸或四氫葉酸作供氫體在O2和Fe2+參與下生成α-羥脂肪酸，這是腦苷脂和硫脂的重要成分，α-羥脂肪酸繼續(xù)氧化脫羧就生成奇數(shù)碳原子脂肪酸。α-氧化障礙者不能氧化植烷酸(phytanic acid,3、7、11、15-四甲基十六烷酸)。牛奶和動(dòng)物脂肪中均有此成分，在人體內(nèi)大量堆積便引起Refsum氏病。α-氧化主要在腦組織內(nèi)發(fā)生，因而α-氧化障礙多引起神經(jīng)癥狀。

4.不飽和脂肪酸(unsaturated fatty acid)的氧化：人體內(nèi)約有1/2以上的脂肪酸是不飽和脂肪酸，食物中也含有不飽和脂肪酸。這些不飽和脂肪酸的雙鍵都是順式的，它們活化后進(jìn)入β-氧化時(shí)，生成3順烯脂酰CoA，此時(shí)需要順3反2異構(gòu)酶催化使其生成2反烯脂酰CoA以便進(jìn)一步反應(yīng)。2反烯脂酰CoA加水后生成Dβ-羥脂酰CoA，需要β-羥脂酰CoA差向異構(gòu)酶催化，使其由D構(gòu)型轉(zhuǎn)變成L構(gòu)型，以便再進(jìn)行脫氧反應(yīng)(只有Lβ-羥脂酰CoA才能作為β-羥脂酰CoA脫氫酶的底物)。

不飽和脂肪酸完全氧化生成CO2和H2O時(shí)提供的ATP少于相同碳原子數(shù)的飽和脂肪酸。

(四)酮體的生成與利用

酮體(acetonebodies)是脂肪酸在肝臟進(jìn)行正常分解代謝所生成的特殊中間產(chǎn)物，包括有乙酰乙酸(acetoacetic acid約占30%)，β-羥丁酸(βhydroxybutyric acid約占70%)和極少量的丙酮(acetone)。正常人血液中酮體含量極少(約為0.8?.0mg/dl,0.22mM)，這是人體利用脂肪氧化供能的正常現(xiàn)象。但在某些生理情況(饑餓、禁食)或病理情況下(如糖尿病)，糖的來(lái)源或氧化供能障礙，脂動(dòng)員增強(qiáng)，脂肪酸就成了人體的主要供能物質(zhì)。若肝中合成酮體的量超過(guò)肝外組織利用酮體的能力，二者之間失去平衡，血中濃度就會(huì)過(guò)高，導(dǎo)致酮血癥(acetonemia)和酮尿癥(acetonuria)。乙酰乙酸和β-羥丁酸都是酸性物質(zhì)，因此酮體在體內(nèi)大量堆積還會(huì)引起酸中毒。

1.酮體的生成過(guò)程：

酮體是在肝細(xì)胞線(xiàn)粒體中生成的，其生成原料是脂肪酸β-氧化生成的乙酰CoA。首先是二分子乙酰CoA在硫解酶作用下脫去一分子輔酶A，生成乙酰乙酰CoA。

在3-羥－3-甲基戊二酰CoA(hydroxy methyl glutarylCoA,HMGCoA)合成酶催化下，乙酰乙酰CoA再與一分子乙酰CoA反應(yīng)，生成HMGCoA，并釋放出一分子輔酶。這一步反應(yīng)是酮體生成的限速步驟。

HMG-CoA裂解酶催化HMG-CoA生成乙酰乙酸和乙酰CoA，后者可再用于酮體的合成。

線(xiàn)粒體中的β－羥丁酸脫氫酶催化乙酰乙酸加氫還原（NADH+H+作供氫體），生成β-羥丁酸，此還原速度決定于線(xiàn)粒體中［NADH+H+］/［NAD+］的比值，少量乙棧酸可自行脫羧生成丙酮。

上述酮體生成過(guò)程實(shí)際上是一個(gè)循環(huán)過(guò)程，又稱(chēng)為雷寧循環(huán)(lynen cycle)，兩個(gè)分子乙酰CoA通過(guò)此循環(huán)生成一分子乙酰乙酸(見(jiàn)圖5-12)。

圖5-12　肝臟內(nèi)酮體的生成

酮體生成后迅速透過(guò)肝線(xiàn)粒體膜和細(xì)胞膜進(jìn)入血液，轉(zhuǎn)運(yùn)至肝外組織利用。

2.酮體的利用過(guò)程

骨骼肌、心肌和腎臟中有琥珀酰CoA轉(zhuǎn)硫酶(succinylCoa thiophorase)，在琥珀酰CoA存在時(shí)，此酶催化乙酰乙酸活化生成乙酰乙酰CoA。

心肌、腎臟和腦中還有硫激酶，在有ATP和輔酶T存在時(shí)，此酶催化乙?；峄罨梢阴Ｒ阴oA。

經(jīng)上述兩種酶催化生成的乙酰乙酰CoA在硫解酶作用下，分解成兩分子乙酰CoA，乙酰CoA主要進(jìn)入三羧酸循環(huán)氧化分解。

丙酮除隨尿排出外，有一部分直接從肺呼出，代謝上不占重要地位，肝外組織利用乙酰乙酸和β-羥丁酸的過(guò)程可用下圖表示(圖5-13)。

圖5-13　酮體利用過(guò)程

肝細(xì)胞中沒(méi)有琥珀酰CoA轉(zhuǎn)硫酶和乙酰乙酸硫激酶，所以肝細(xì)胞不能利用酮體。

肝外組織利用酮體的量與動(dòng)脈血中酮體濃度成正比，自中酮體濃度達(dá)70mg/dl時(shí)，肝外組織的利用能力達(dá)到飽和。腎酮閾亦為70mg/dl，血中酮體濃度超過(guò)此值，酮體經(jīng)腎小球的濾過(guò)量超過(guò)腎小管的重吸收能力，出現(xiàn)酮尿癥。腦組織利用酮體的能力與血糖水平有關(guān)，只有血糖水平降低時(shí)才利用酮體。

酮體的生成和利用過(guò)程可用下圖表示(圖5-14)。

圖5-14　酮體的生成和利用

3.酮體生成的意義

(1)酮體易運(yùn)輸：長(zhǎng)鏈脂肪酸穿過(guò)線(xiàn)粒體內(nèi)膜需要載體肉毒堿轉(zhuǎn)運(yùn)，脂肪酸在血中轉(zhuǎn)運(yùn)需要與白蛋白結(jié)合生成脂酸白蛋白，而酮體通過(guò)線(xiàn)粒體內(nèi)膜以及在血中轉(zhuǎn)運(yùn)并不需要載體。

(2)易利用：脂肪酸活化后進(jìn)入β-氧化，每經(jīng)4步反應(yīng)才能生成一分子乙酰CoA，而乙酰乙酸活化后只需一步反應(yīng)就可以生成兩分子乙酰CoA，β-羥丁酸的利用只比乙酰乙酸多一步氧化反應(yīng)。因此，可以把酮體看作是脂肪酸在肝臟加工生成的半成品。

(3)節(jié)省葡萄糖供腦和紅細(xì)胞利用：肝外組織利用酮體會(huì)生成大量的乙酰CoA，大量乙酰CoA

抑制丙酮酸脫氫酶系活性，限制糖的利用。同時(shí)乙酰CoA還能激活丙酮酸羧化酶，促進(jìn)糖異生。肝外組織利用酮體氧化供能，就減少了對(duì)葡萄糖的需求，以保證腦組織、紅細(xì)胞對(duì)葡萄糖的需要。腦組織不能利用長(zhǎng)鏈脂肪酸，但在饑餓時(shí)可利用酮體供能，饑餓5?周時(shí)酮體供能可多達(dá)70%。

(4)肌肉組織利用酮體，可以抑制肌肉蛋白質(zhì)的分解，防止蛋白質(zhì)過(guò)多消耗，其作用機(jī)理尚不清楚。

(5)酮體生成增多常見(jiàn)于饑餓、妊娠中毒癥、糖尿病等情況下。低糖高脂飲食也可使酮體生成增多。

脂肪酸的合成

人體內(nèi)的脂肪酸大部分來(lái)源于食物，為外源性脂肪酸，在體內(nèi)可通過(guò)改造加工被人體利用。同時(shí)機(jī)體還可以利用糖和蛋白轉(zhuǎn)變?yōu)橹舅岱Q(chēng)為內(nèi)源性脂肪酸，用于甘油三酯的生成，貯存能量。合成脂肪酸的主要器官是肝臟和哺乳期乳腺，另外脂肪組織、腎臟、小腸均可以合成脂肪酸，合成脂肪酸的直接原料是乙酰CoA，消耗ATP和NADPH，首先生成十六碳的軟脂酸，經(jīng)過(guò)加工生成人體各種脂肪酸，合成在細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行。

(一)軟脂酸的生成

脂肪酸的合成首先由乙酰CoA開(kāi)始合成，產(chǎn)物是十六碳的飽和脂肪酸即軟酯酸(palmitoleic acid)。

1.乙酰CoA的轉(zhuǎn)移

乙酰CoA可由糖氧化分解或由脂肪酸、酮體和蛋白分解生成，生成乙酰CoA的反應(yīng)均發(fā)生在線(xiàn)粒體中，而脂肪酸的合成部位是胞漿，因此乙酰CoA必須由線(xiàn)粒體轉(zhuǎn)運(yùn)至胞漿。但是乙酰CoA不能自由通過(guò)線(xiàn)粒體膜，需要通過(guò)一個(gè)稱(chēng)為檸檬酸丙酮酸循環(huán)(citratepyruvate cycle)來(lái)完成乙酰CoA由線(xiàn)粒體到胞漿的轉(zhuǎn)移。首先在線(xiàn)粒體內(nèi)，乙酰CoA與草酰乙酸經(jīng)檸檬酸合成酶催化，縮合生成檸檬酸，再由線(xiàn)粒體內(nèi)膜上相應(yīng)載體協(xié)助進(jìn)入胞液，在胞液內(nèi)存在的檸檬酸裂解酶(citrate lyase)可使檸檬酸裂解產(chǎn)生乙酰CoA及草酰乙酸。前者即可用于生成脂肪酸，后者可返回線(xiàn)粒體補(bǔ)充合成檸檬酸時(shí)的消耗。但草酰乙酸也不能自由通透線(xiàn)粒體內(nèi)膜，故必須先經(jīng)蘋(píng)果酸脫氫酶催化，還原成蘋(píng)果酸再經(jīng)線(xiàn)粒體內(nèi)膜上的載體轉(zhuǎn)運(yùn)入線(xiàn)粒體，經(jīng)氧化后補(bǔ)充草酰乙酸。也可在蘋(píng)果酸酶作用下，氧化脫羧生成丙酮酸，同時(shí)伴有NADPH的生成。丙酮酸可經(jīng)內(nèi)膜載體被轉(zhuǎn)運(yùn)入線(xiàn)粒體內(nèi)，此時(shí)丙酮酸可再羧化轉(zhuǎn)變?yōu)椴蒗Ｒ宜?。每?jīng)檸檬酸丙酮酸循環(huán)一次，可使一分子乙酸CoA由線(xiàn)粒體進(jìn)入胞液，同時(shí)消耗兩分子ATP，還為機(jī)體提供了NADPH以補(bǔ)充合成反應(yīng)的需要(見(jiàn)圖5-15)。

圖5-15　檸檬酸-丙酮酸循環(huán)

2.丙二酰CoA的生成

乙酰CoA由乙酰CoA羧化酶(acetyl CoA carboxylase)催化轉(zhuǎn)變成丙二酰CoA(或稱(chēng)丙二酸單酰CoA)反應(yīng)如下：

乙酰CoA羧化酶存在于胞液中，其輔基為生物素，在反應(yīng)過(guò)程中起到攜帶和轉(zhuǎn)移羧基的作用。該反應(yīng)機(jī)理類(lèi)似于其他依賴(lài)生物素的羧化反應(yīng)，如催化丙酮酸羧化成為草酰乙酸的反應(yīng)等。

圖5-16　原核生物脂肪酸合成酶復(fù)合物生成軟脂酸(16：0)

由乙酰CoA羧化酶催化的反應(yīng)為脂肪酸合成過(guò)程中的限速步驟。此酶為一別構(gòu)酶，在變構(gòu)效應(yīng)劑的作用下，其無(wú)活性的單體與有活性的多聚體(由10?0個(gè)單體呈線(xiàn)狀排列)之間可以互變。檸檬酸與異檸檬酸可促進(jìn)單體聚合成多聚體，增強(qiáng)酶活性，而長(zhǎng)鏈脂肪酸可加速解聚，從而抑制該酶活性。乙酰CoA羧化酶還可通過(guò)依賴(lài)于cAMP的磷酸化及去磷酸化修飾來(lái)調(diào)節(jié)酶活性。此酶經(jīng)磷酸化后活性喪失，如胰高血糖素及腎上腺素等能促進(jìn)這種磷酸化作用，從而抑制脂肪酸合成；而胰島素則能促進(jìn)酶的去磷酸化作用，故可增強(qiáng)乙酰CoA羧化酶活性，加速脂肪酸合成。

同時(shí)乙酰CoA羧化酶也是誘導(dǎo)酶，長(zhǎng)期高糖低脂飲食能誘導(dǎo)此酶生成，促進(jìn)脂肪酸合成；反之，高脂低糖飲食能抑制此酶合成，降低脂肪酸的生成。

3.軟脂酸的生成

軟脂酸的合成實(shí)際上是一個(gè)重復(fù)循環(huán)的過(guò)程，由1分子乙酰CoA與7分子丙二酰CoA經(jīng)轉(zhuǎn)移、縮合、加氫、脫水和再加氫重復(fù)過(guò)程，每一次使碳鏈延長(zhǎng)兩個(gè)碳，共7次重復(fù)，最終生成含十六碳的軟脂酸(圖5-16)。

在原核生物(如大腸桿菌中)催化此反應(yīng)的酶是一個(gè)由7種不同功能的酶與一種酰基載體蛋白(acyl carrier protein，ACP)聚合成的復(fù)合體。在真核生物催化此反應(yīng)是一種含有雙亞基的酶，每個(gè)亞基有7個(gè)不同催化功能的結(jié)構(gòu)區(qū)和一個(gè)相當(dāng)于ACP的結(jié)構(gòu)區(qū)，因此這是一種具有多種功能的酶。

脂肪酸合成需消耗ATP和NADPH+H+,NADPH主要來(lái)源于葡萄糖分解的磷酸戊糖途徑。此外，蘋(píng)果酸氧化脫羧也可產(chǎn)生少量NADPH。

脂肪酸合成過(guò)程不是β-氧化的逆過(guò)程，它們反應(yīng)的組織，細(xì)胞定位，轉(zhuǎn)移載體，?；?/a>載體，限速酶，激活劑，抑制劑，供氫體和受氫體以及反應(yīng)底物與產(chǎn)物均不相同(表5-6)。

表5-6　脂肪酸合成和分解的比較

(二)其它脂肪酸的生成

人體內(nèi)不僅有軟脂酸，還有碳鏈長(zhǎng)短不等的其它脂肪酸，也有各種不飽和脂肪酸，除營(yíng)養(yǎng)必需脂肪酸依賴(lài)食物供應(yīng)外，其它脂肪酸均可由軟脂酸在細(xì)胞內(nèi)加工改造而成。

1.碳鏈的延長(zhǎng)和縮短

脂肪酸碳鏈的縮短在線(xiàn)粒體中經(jīng)β-氧化完成，經(jīng)過(guò)一次β-氧化循環(huán)就可以減少兩個(gè)碳原子。

脂肪酸碳鏈的延長(zhǎng)可在滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線(xiàn)粒體中經(jīng)脂肪酸延長(zhǎng)酶體系催化完成。

在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，軟脂酸延長(zhǎng)是以丙二酰CoA為二碳單位的供體，由NADPH+H+供氫，亦經(jīng)縮合脫羧、還原等過(guò)程延長(zhǎng)碳鏈，與胞液中脂肪酸合成過(guò)程基本相同。但催化反應(yīng)的酶體系不同，其脂肪?；皇且訟CP為載體，而是與輔酶A相連參加反應(yīng)。除腦組織外一般以合成硬脂酸(18C)為主，腦組織因含其他酶，故可延長(zhǎng)至24碳的脂肪酸，供腦中脂類(lèi)代謝需要。

在線(xiàn)粒體，軟脂酸經(jīng)線(xiàn)粒體脂肪酸延長(zhǎng)酶體系作用，與乙酰CoA縮合逐步延長(zhǎng)碳鏈，其過(guò)程與脂肪酸β氧化逆行反應(yīng)相似，僅烯脂酰CoA還原酶的輔酶為NADPH+H+與β氧化過(guò)程不同。通過(guò)此種方式一般可延長(zhǎng)脂肪酸碳鏈至24或26碳，但以硬脂酸最多。

2.脂肪酸脫飽和

人和動(dòng)物組織含有的不飽和脂肪酸主要為軟油酸(16：1△9)、油酸(18：1△9)、亞油酸(18：2△9，12)、亞麻酸(18：3△9，12，15)、花生四烯酸(20：4△5，8，11，14)等。其中最普通的單不飽和脂肪酸棗軟油酸和油酸可由相應(yīng)的脂肪酸活化后經(jīng)去飽和酶(acylCoAdesaturase)催化脫氫生成。這類(lèi)酶存在于滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，屬混合功能氧化酶(見(jiàn)肝臟代謝章)。因該酶只催化在△9形成雙鍵，而不能在C10與末端甲基之間形成雙鍵，故亞油酸(linoleate)、亞麻酸(linolenate)及花生四烯酸(arachidonate)在體內(nèi)不能合成或合成不足。但它們又是機(jī)體不可缺少的，所以必須由食物供給，因此，稱(chēng)之為必需脂肪酸(essential fatty acid)。植物組織含有可以在C10與末端甲基間形成雙鍵(即ω3和ω6)的去飽和酶，能合成以上3種多不飽和脂肪酸。當(dāng)食入亞油酸后，在動(dòng)物體內(nèi)經(jīng)碳鏈加長(zhǎng)及去飽和后，可生成花生四烯酸。

(三)脂肪酸合成的調(diào)節(jié)

乙酰CoA羧化酶催化的反應(yīng)是脂肪酸合成的限速步驟，很多因素都可影響此酶活性，從而使脂肪酸合成速度改變。脂肪酸合成過(guò)程中其他酶，如脂肪酸合成酶、檸檬酸裂解酶等亦可被調(diào)節(jié)。

1.代謝物的調(diào)節(jié)

在高脂膳食后，或因饑餓導(dǎo)致脂肪動(dòng)員加強(qiáng)時(shí)，細(xì)胞內(nèi)軟脂酰CoA增多，可反饋抑制乙酰CoA羧化酶，從而抑制體內(nèi)脂肪酸合成。而進(jìn)食糖類(lèi)，糖代謝加強(qiáng)時(shí)，由糖氧化及磷酸戊糖循環(huán)提供的乙酰CoA及NADPH增多，這些合成脂肪酸的原料的增多有利于脂肪酸的合成。此外，糖氧化加強(qiáng)的結(jié)果，使細(xì)胞內(nèi)ATP增多，進(jìn)而抑制異檸檬酸脫氫酶，造成異檸檬酸及檸檬酸堆積，在線(xiàn)粒體內(nèi)膜的相應(yīng)載體協(xié)助下，由線(xiàn)粒體轉(zhuǎn)入胞液，可以別構(gòu)激活乙酰CoA羧化酶。同時(shí)本身也可裂解釋放乙酰CoA，增加脂肪酸合成的原料，使脂肪酸合成增加。

2.激素的調(diào)節(jié)

胰島素、胰高血糖素、腎上腺素及生長(zhǎng)素等均參與對(duì)脂肪酸合成的調(diào)節(jié)。

胰島素能誘導(dǎo)乙酰CoA羧化酶、脂肪酸合成酶及檸檬酸裂解酶的合成，從而促進(jìn)脂肪酸的合成。此外，還可通過(guò)促進(jìn)乙酰CoA羧化酶的去磷酸化而使酶活性增強(qiáng)，也使脂肪酸合成加速。

胰高血糖素等可通過(guò)增加cAMP，致使乙酰CoA羧化酶磷酸化而降低活性，因此抑制脂肪酸的合成。此外，胰高血糖素也抑制甘油三酯合成，從而增加長(zhǎng)鏈脂酰CoA對(duì)乙酰CoA羧化酶的反饋抑制，亦使脂肪酸合成被抑制。

(四)前列腺素、血栓素及白三烯

前列腺素(prostaglandin，PG)，血栓素(thromboxane，TX)和白三烯(leukotrienes,LT)均由花生四烯酸衍生而來(lái)。它們?cè)诩?xì)胞內(nèi)生成后，可作為調(diào)節(jié)物對(duì)幾乎所有的細(xì)胞代謝發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，而且與炎癥、過(guò)敏反應(yīng)和心血管疾病等病理過(guò)程有關(guān)。

生物膜上的膜磷脂含有花生四烯酸，它可被磷脂酶A2水解，釋放花生四烯酸。花生四烯酸可在前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物合成酶催化下，消耗O2和還原性谷胱甘肽，發(fā)生氧化和環(huán)化反應(yīng)，生成前列腺素H2。前列腺素H2可進(jìn)一步衍生成其它前列腺素及血栓素(見(jiàn)圖5?7)。可的松(cortisol)抑制磷酸酶A2活性，減少花生四烯酸的生成，從而抑制前列原素的合成，阿斯匹林(aspirin)和保泰松(phenylbutazone)抑制前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物合成酶活性使前列腺素和血栓素生成減少。

圖5-17　花生四烯酸生成PG，TX和LT概況

PG、TX及LT的生理功能

PG等在細(xì)胞內(nèi)含量很低，僅10?1pmol/L，但具有很強(qiáng)的生理活性。

(一)PG

PGE2能誘發(fā)炎癥，促進(jìn)局部血管擴(kuò)張，毛細(xì)血管通透性增加，引起紅、腫、痛、熱等癥狀。PGE2、PGA2使動(dòng)脈平滑肌舒張，有降低血壓的作用；PGE2及PGI2抑制胃酸分泌，促進(jìn)胃腸平滑肌蠕動(dòng)。卵泡產(chǎn)生的PGE2及PGE2α在排卵過(guò)程中起重要作用，PGE2α可使卵巢平滑肌收縮，引起排卵、子宮釋放的PGE2α能使黃體溶解，分娩時(shí)子宮內(nèi)膜釋出的PGE2α能引起子宮收縮加強(qiáng)，促進(jìn)分娩。

(二)TX

血小板產(chǎn)生的TXA2及PGE2促進(jìn)血小板聚集，血管收縮，促進(jìn)凝血及血栓形成，而血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的PGI2則有很強(qiáng)的舒血管及抗血小板聚集，抑制凝血及血栓形成，與TXA2的作用對(duì)抗。北極地區(qū)愛(ài)斯基摩人攝食富含花生四烯酸的血類(lèi)食物，能在體內(nèi)合成PGE3，PGI3及TXA3等三類(lèi)化合物。PGI3能抑制花生四烯酸從膜磷脂釋放，因而抑制PGI2及TXA2的合成。由于PGI3的活性與PGI2相同，而TXA3則較TXA2弱得多，因此愛(ài)斯基摩人抗血小板聚集及抗凝血作用較強(qiáng)，被認(rèn)為是他們不易患心肌梗塞的重要原因之一。

(三)LT

已證實(shí)過(guò)敏反應(yīng)的慢反應(yīng)物質(zhì)(SRSA)是LTC4、TD4及LTE4的混合物，其使支氣管平滑肌收縮的作用較組胺及PGF2強(qiáng)100000倍，作用緩慢而持久。此外，LTG4還能調(diào)節(jié)白細(xì)胞的功能，促進(jìn)其游走及趨化作用，刺激腺苷酸環(huán)化酶，誘發(fā)多核白細(xì)胞脫顆粒，使溶酶釋放水解酶類(lèi)，促進(jìn)炎癥及過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)展。