張大爺是一位高脂血癥患者，多年來一直服用洛伐他汀控制，近日體檢冠脈 CT 示左前降支冠脈狹窄 55%。張大爺很疑惑，明明一直堅持服用降脂藥物，為何還會冠脈狹窄？
血脂化驗結果顯示，甘油三酯（TG）4.36 mmol/L，總膽固醇（TC）4.84 mmol/L，高密度脂蛋白（HDL-C）0.91 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）2.50 mmol/L。雖然張大爺?shù)哪懝檀伎刂埔堰_標，但甘油三酯卻遠遠超標。
看來，僅靠他汀降脂，對張大爺而言可能還遠遠不夠。
中國人血脂管理中的「漏網(wǎng)之魚」
一直以來，降低 LDL-C 水平都作為防控動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）危險的首要干預靶點[1]。然而，對于像開篇張大爺這樣 LDL-C 控制良好的患者，仍存在發(fā)生心血管事件的風險即殘余心血管風險。
《中國心血管健康與疾病報告 2021》顯示，近年來我國居民的 TC、TG、LDL-C、非高密度脂蛋白膽固醇 non-HDL-C 水平均呈上升趨勢。且多項流行病學調(diào)查顯示，我國成人血脂異常的總體患病率已至 40% 以上，其中我國居民血脂異常主要類型以低 HDL-C 血癥和高 TG 血癥為主[2]。
但我國患者低 HDL-C 血癥和高 TG 血癥的控制結果卻并不盡如人意。DYSIS 中國研究結果顯示，25,317 例服用他汀至少 3 個月以上的患者仍有高達 47.6% 的患者伴 HTG 和（或）低 HDL-C 血癥；在極高?；颊呷巳褐校浔壤哌_ 74.2%；提示對于 TC 與 TG 均升高的混合高脂血癥患者經(jīng)他汀治療后，仍有大量的患者甘油三酯水平未達標，治療尚不充分，存在殘余心血管風險[3]。
《動脈粥樣硬化患者甘油三酯升高的管理中國專家共識》也指出，對于動脈粥樣硬化患者，強化他汀治療僅能降低 22% 的心血管風險，而 TG 升高是他汀治療后心血管剩留風險的重要組成部分[4]。
開篇的張大爺其實就是混合型高脂血癥，雖然通過他汀進行了有效的降膽固醇治療，但疏于控制的 TG，就像一枚「定時炸彈」，暗藏著 ACSVD 風險，幸好通過體檢將其提前發(fā)現(xiàn)。
排查「定時炸彈」，不能只靠 LDL-C
《高甘油三酯血癥及其心血管風險管理專家共識》指出，觀察性的前瞻性隊列研究、基因學研究、隨機對照試驗及薈萃分析等證據(jù)，表明 TG 升高與心血管疾病風險增加密切相關，是心血管疾病的獨立危險因素[5]。
TG 水平升高導致 ASCVD 風險升高的機制，目前尚未定論。新的研究懷疑，富含 TG 脂蛋白 TG（TRL）及其殘留物能夠滲入動脈壁，通過促炎和促血栓等途徑致動脈粥樣硬化形成，可能是致動脈粥樣硬化和 ASCVD 主要因素[6] 。
對 TRL 和殘余心血管風險的評估，可以采用除 LDL-C 以外的另一項指標—— non-HDL-C。有研究認為，non-HDL-C 用于評估心血管風險，或許優(yōu)于 LDL-C[7]。目前，non-HDL-C 已成為防控 ASCVD 的次要干預靶點，對于 LDL-C 已達標的患者，可通過控制 TG 使 non-HDL-C 達標，來降低心血管疾病風險[1]。
Non-HDL-C 可通過 TC 水平減去 HDL-C 水平計算獲得，開篇張大爺?shù)?non-HDL-C 算下來高達 3.93 mmol/L，高于高危人群的次要目標 non-HDL-C < 3.4 mmol/L，因此需要強化 TG 控制治療。
表 2 預防心血管疾病的 non-HDL-C 及 LDL-C 治療目標[5]
危險分類 | 治療達標目標 | |
首要目標 LDL-C | 次要目標 non-HDL-C | |
極高危 | < 1.8 mmol/L（70 mg/dL） | < 2.6 mmol/L（100 mg/dL） |
高危 | < 2.6 mmol/L（100 mg/dL） | < 3.4 mmol/L（130 mg/dL） |
低到中危 | < 3.0 mmol/L（115 mg/dL） | < 3.8 mmol/L（145 mg/dL） |
當他汀「力有不逮」時，如何降 TG、預防 ASCVD?
他汀類藥物是降低 HTG 的經(jīng)典藥物。當 TG 水平低于 5.6 mmol /L（500 mg/dL）時，預防 ASCVD 發(fā)生，可以將他汀類藥物被作為一線藥物[4]。但對于如張大爺?shù)那闆r，經(jīng)他汀治療仍有殘余心血管風險，這種情況下 HTG 患者如何預防 ASCVD？
1
啟動非諾貝特
貝特類藥物降 TG 的幅度約在 25～50% 左右[5]；《動脈粥樣硬化患者甘油三酯升高的管理中國專家共識指出》，當 TG 水平 ≥ 5.6 mmol /L 時，貝特類可作為降低 TG 的一線用藥[4]?！陡吒视腿パY及其心血管風險管理專家共識》指出，對于 TG ≥ 5.6 mmol/L 時，需立即啟動非諾貝特治療,預防急性胰腺炎。
2
啟動非諾貝特 + 他汀聯(lián)合治療
2019 ESC 血脂指南[7]和 2021 ESC 心血管疾病預防指南[8]均提出，若患者 LDL-C 達標但 TG > 2.3 mmol/L，可以考慮他汀類和貝特類聯(lián)用。
我國《高甘油三酯血癥及其心血管風險管理專家共識》推薦對他汀治療后，聯(lián)合使用非諾貝特用于 LDL-C 已達標但 TG 仍 ≥ 2.3 mmol/L 的心血管疾病高風險患者（如糖尿病患者）的一級預防及 LDL-C 已達標但 TG 仍 ≥ 2.3 mmol/L 的 ASCVD 患者的二級預防。
考慮到聯(lián)合用藥的安全性，為降低殘余心血管風險，在他汀的基礎上降低 TG 的藥物推薦首選非諾貝特[5]。
3
其他 TG 類藥物，如 ω-3 脂肪酸
ω-3 脂肪酸降 TG 的幅度約在 30～40% 左右[5]；《2021 ACC 專家共識：降低持續(xù)高甘油三脂血癥患者 ASCVD 風險管理的決策路徑》建議使用高劑量處方 OM-3FA 而不是非處方劑量魚油治療高甘油三酯血癥[9]。
最后，張大爺?shù)闹委煼桨讣佑梅侵Z貝特，建議初始治療 2～4 周內(nèi)檢測肝功能和肌酸激酶；并囑咐其定期隨訪，持續(xù)關注冠脈狹窄進展。
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觀點碰撞
專家介紹
蔣峻 教授
醫(yī)學博士 主任醫(yī)師 博士生導師
浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院 心內(nèi)科 常務副主任
美國心臟病學會會員（FACC）
中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會常委
中國胸痛中心執(zhí)行委員會委員
浙江省醫(yī)學會心血管病學分會副主任委員
浙江省心血管疾病介入診療質(zhì)控中心秘書
衛(wèi)生部冠心病介入診療及心律失常介入診療培訓導師
近年來多項研究證實，TG 升高與心血管疾病風險增加密切相關，是心血管疾病的獨立危險因素。雖然降脂治療主要以降低 LDL-C 水平為主要目標，但是經(jīng)他汀治療后，仍有大量的患者甘油三酯水平未達標，應同時加強控制 TG 水平，使 non-HDL-C 達目標水平進一步降低心血管殘余風險。相比他汀類，貝特類藥物可以強效降低 TG，單用或與他汀聯(lián)用可有效改善血脂異?；颊叩难V。目前認為，非諾貝特與他汀聯(lián)合治療具有良好的安全性，HTG 的心血管病高危患者可在他汀基礎上加用非諾貝特強化治療。
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參考文獻：
[1]. 中華醫(yī)學會, 中華醫(yī)學會雜志社, 中華醫(yī)學會全科醫(yī)學分會, 等. 血脂異常基層診療指南（2019年） [J] . 中華全科醫(yī)師雜志,2019,18 (5): 406-416.
[2]. 中國心血管健康與疾病報告編寫組, 胡盛壽. 中國心血管健康與疾病報告2020概要. 中國循環(huán)雜志, 2021, 36(6):25.
[3]. Zhao S, Wang Y, Mu Y, et al. Prevalence of dyslipidaemia in patients treated with lipid-lowering agents in China: results of the DYSlipidemia International Study(DYSIS). Atherosclerosis.2014;235(2):463-469.
[4]. 謝翔. 動脈粥樣硬化患者甘油三酯升高的管理中國專家共識[J]. 中華全科醫(yī)學, 2019.
[5]. 中國膽固醇教育計劃委員會. 高甘油三酯血癥及其心血管風險管理專家共識[J]. 中華心血管病雜志,2017,45(2):108-115.
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[7]. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk [published correction appears in Eur Heart J. 2020 Nov 21;41(44):4255]. Eur Heart J. 2020;41(1):111-188. doi:10.1093/eurheartj/ehz455
[8]. Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 2021;42(34):3227-3337. doi:10.1093/eurheartj/ehab484
[9]. Virani S S , Morris P B , Agarwala A , et al. 2021 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the Management of ASCVD Risk Reduction in Patients With Persistent Hypertriglyceridemia[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2021.
