賴靜文
廣州市番禺區(qū)慢性病防治站
結(jié)核潛伏感染(LTBI)的定義
結(jié)核潛伏感染(Latent tuberculosis infection， LTBl):
是指機(jī)體由于結(jié)核分枝桿菌(MTB)抗原刺激的持續(xù)免疫應(yīng)答的一種狀態(tài)，沒有活動(dòng)性結(jié)核的臨床表現(xiàn)的證據(jù)。
LTBI的特點(diǎn)
沒有結(jié)核病相關(guān)的癥狀和體征，沒有傳染性
LTBI的診斷沒有金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)(There is no gold standard methodfor diagnosing LTBl)，沒有結(jié)核分枝桿菌病原學(xué)、病理學(xué)、影像學(xué)等活動(dòng)性結(jié)核檢查的證據(jù)。
通過檢測(cè)人體結(jié)核相關(guān)的免疫應(yīng)答狀態(tài)確定是否為LTBI
結(jié)核潛伏感染與結(jié)核病的區(qū)別
結(jié)核菌潛伏感染流行病學(xué)研究
LTBI檢驗(yàn)沒有“金標(biāo)準(zhǔn)”，全球負(fù)擔(dān)尚不確定。據(jù)估計(jì)，全球約四分之一的人口感染了結(jié)核分枝桿菌，估算感染人數(shù)17億。
據(jù)估算，全球近1/3的人感染了MTB,感染人數(shù)約20億.據(jù)估算我國LTBI人數(shù)逾2億。研究表明，LTBI者中將有5%-10%在一生中發(fā)生結(jié)核病,在結(jié)核病高危人群中發(fā)病率更高,尤其是在≤5歲的確診結(jié)核病患者的兒童家庭密切接觸人群中,2年內(nèi)發(fā)病率高達(dá)19%。如果并發(fā)HIV感染，則結(jié)核病年發(fā)病率達(dá)到5%-10%。
結(jié)核潛伏感染(LTBI)現(xiàn)狀
2018年“第73屆聯(lián)合國大會(huì)防治結(jié)核病問題高級(jí)別會(huì)議”提出，2018-2022年全球要3000萬LTBI高危人群的抗結(jié)核預(yù)防性治療，而截止到2020年!全球完成預(yù)防性治療人數(shù)為800萬,僅占目標(biāo)任務(wù)的27%。加強(qiáng)LTBI者的主動(dòng)發(fā)現(xiàn)，對(duì)結(jié)核病患者密切接觸者進(jìn)行篩查，對(duì)新近感染和免疫力低下LTBI人群給予預(yù)防性治療，是降低LTBI者發(fā)病的重要措施。
LTBI與結(jié)核病發(fā)病、死亡負(fù)擔(dān)
我國LTBI調(diào)查與研究現(xiàn)狀
國內(nèi)相關(guān)研究
LTBI檢測(cè)方法-TST
結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(TST)
TST是基于IV型遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)的一種皮膚試驗(yàn)。常用的純蛋白衍生物(purified protein derivative, PPD)，是用結(jié)核分枝桿菌(或卡介苗菌)經(jīng)培養(yǎng)、殺菌、過濾去除菌體后純化成的純蛋白衍生物。
TST采用皮內(nèi)注射，經(jīng)48-72小時(shí)在注射局部產(chǎn)生紅腫硬結(jié)，根據(jù)硬結(jié)的大小判斷否有為結(jié)核潛伏感染。
TST的特點(diǎn):操作簡單、不需要特殊設(shè)備和實(shí)驗(yàn)室操作，是臨床上廣泛使用的輔助診斷的免疫學(xué)方法，WHO發(fā)布的LTBI的篩查指南和兒童結(jié)核潛伏感染篩查和預(yù)防性治療指南推薦技術(shù)。
TST應(yīng)用
我國1979-2000年四次全國結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查都采用PPD作為全人群和兒童結(jié)核感染篩查
密切接觸者篩查
在肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)中作為菌陰肺結(jié)核的輔助診斷
不足
PPD有200多種抗原成分與卡介苗(BCG)和非結(jié)核分枝桿菌(NTM)的抗原成分相同，容易發(fā)生交叉反應(yīng)
試驗(yàn)結(jié)果可能出現(xiàn)假陽性，特別在NTM的高流行地區(qū)，TST的特異性將受到影響
LTBI檢測(cè)方法-IGRAs
機(jī)體感染結(jié)核分枝桿菌以后，血液中存在著特異的效應(yīng)T淋巴細(xì)胞。當(dāng)機(jī)體再次接觸結(jié)核分枝桿菌特異性抗原時(shí)，效應(yīng)T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生和分泌y-干擾素，通過定量檢測(cè)釋放的γ-干擾素的水平或計(jì)數(shù)，來判定患者是否存在LTBI
IGRAs檢測(cè)采用分枝桿菌蛋白質(zhì)的多肽抗原(包括ESAT-6、CFP-10和TB7.7(p4)),所有BCG菌株和絕大部分的NTM都不含有這三種蛋白質(zhì)
特點(diǎn):IGRAs采用的抗原與卡介苗及絕大多數(shù)NTM無交叉為體外免疫診斷試驗(yàn)，可避免機(jī)體免疫狀態(tài)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可避免卡介苗接種和NTM感染帶來的假陽性，該試驗(yàn)
影響
應(yīng)用:特異性較高，在臨床菌陰肺結(jié)核和肺外結(jié)核的診斷應(yīng)用有較高價(jià)值
不足:檢測(cè)成本較高，操作相對(duì)復(fù)雜，需要在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，在使用上受到一定程度的限制
LTBI檢測(cè)方法- EC
重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)(Recombinant Mycobacterium Tuberculosis Fusion Protein，EC)是通過基因工程方法表達(dá)的結(jié)核桿菌ESAT6和CFP10兩種蛋白的融合蛋白。這兩種蛋白在卡介苗和絕大多數(shù)環(huán)境分枝桿菌中都缺如
ESAT-6和CFP-10蛋白具有良好的免疫活性，可以刺激T細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)T細(xì)胞釋放IFN-γ、誘發(fā)遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)，檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌的感染狀態(tài)
大規(guī)模的Ⅲ期臨床研究顯示，該產(chǎn)品用于預(yù)防LTBI人群發(fā)生肺結(jié)核，具有安全性好、保護(hù)效果穩(wěn)定、療程短等優(yōu)勢(shì)。
應(yīng)用特點(diǎn):
皮內(nèi)注射試驗(yàn)，操作簡單
用于結(jié)核潛伏感染篩查、診斷和結(jié)核病的輔助診斷
不受卡介苗接種的影響，用于潛伏感染與卡介苗接種的鑒別診斷
是一個(gè)非常具有潛力的新的結(jié)核潛伏感染篩查、診斷方法
不足:在臨床使用時(shí)間短，需要進(jìn)一步加大范圍研究
結(jié)核病預(yù)防性治療
（一）預(yù)防性治療對(duì)象
各地區(qū)應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)際情況選擇預(yù)防性治療的對(duì)象，以下1-3條為重點(diǎn)對(duì)象。
1.與病原學(xué)陽性肺結(jié)核患者密切接觸的5歲以下兒童結(jié)核潛伏感染者；
2.艾滋病毒感染者及艾滋病患者中的結(jié)核潛伏感染者，或感染檢測(cè)未檢出陽性而臨床醫(yī)生認(rèn)為確有必要進(jìn)行治療的個(gè)體；
3.與活動(dòng)性肺結(jié)核患者密切接觸的學(xué)生等新近潛伏感染者；
4.其他人群：需使用腫瘤壞死因子治療、長期應(yīng)用透析治療、準(zhǔn)備做器官移植或骨髓移植者、矽肺患者以及長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或其它免疫抑制劑的結(jié)核潛伏感染者。
（二）結(jié)核分枝桿菌感染的檢測(cè)與判定
1.檢測(cè)方法
目前常用檢測(cè)方法有結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)或伽馬干擾素釋放試驗(yàn)。
2．結(jié)果判定原則
（1）無卡介苗接種史者、HIV陽性、接受免疫抑制劑＞1個(gè)月和與病原學(xué)陽性肺結(jié)核患者有密切接觸的5歲以下兒童，結(jié)核菌素皮膚反應(yīng)硬結(jié)≥5mm者視為結(jié)核分枝桿菌感染。
（2）有卡介苗接種史者，結(jié)核菌素皮膚反應(yīng)硬結(jié)≥10mm者視為結(jié)核分枝桿菌感染。
（3）伽馬干擾素釋放試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果陽性者視為結(jié)核分枝桿菌感染。
LTBI化學(xué)預(yù)防性治療方案
推薦使用的結(jié)核潛伏感染者的預(yù)防性治療方案見下表。
化學(xué)預(yù)防性治療管理
（一）排除活動(dòng)性結(jié)核病
治療前了解治療對(duì)象有無結(jié)核病中毒癥狀和或不同系統(tǒng)的相關(guān)可疑癥狀,詢問既往有無肺結(jié)核患者密切接觸史或與耐藥肺結(jié)核患者密切接觸史;對(duì)治療對(duì)象進(jìn)行全面體格檢查、胸部影像學(xué)檢查，排除全身任何部位的隱蔽的活動(dòng)性結(jié)核病病變
（二）排除預(yù)防性治療禁忌證
治療前醫(yī)務(wù)人員應(yīng)仔細(xì)詢問患者既往病史、用藥史、藥物過敏史，以及結(jié)核病患者接觸史（是否有耐多藥結(jié)核病患者接觸史）。進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能檢查，除外用藥禁忌，依據(jù)評(píng)估結(jié)果選擇適宜的抗結(jié)核預(yù)防性治療方案。
（三）有下列情況之一者，不適宜接受抗結(jié)核化學(xué)預(yù)防性治療
1、正在接受治療活動(dòng)性病毒性肝炎或伴血丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高者
2、過敏體質(zhì)患者!或身體正處于變態(tài)反應(yīng)期者。
3、癲癇患者、精神病患者、或正在接受抗精神病藥物治療者
4、患有血液系統(tǒng)疾病，血小板降低至＜50X109/L者，白細(xì)胞減少至＜3000X109/ L者
5、服藥前已知依從性差，不能堅(jiān)持規(guī)定療程者。
6、既往患過結(jié)核病，完成規(guī)范抗結(jié)核治療5年內(nèi)者。
（四）預(yù)防性治療的登記管理
對(duì)于診斷為LTBI者實(shí)行預(yù)防性治療前需進(jìn)行登記、開展健康教育、簽署知情同意書，落實(shí)預(yù)防性治療督導(dǎo)管理措施，做好治療期間的隨訪觀察和療程結(jié)束的評(píng)價(jià)，包括治療期間是否規(guī)律服藥、藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況和是否完成治療療程等。為了防止不規(guī)律用藥產(chǎn)生耐藥性和減少抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，治療期間應(yīng)有監(jiān)督管理措施，保證服藥者的依從性，以使其能夠順利完成治療療程。
（五）藥物不良反應(yīng)觀察與處理
LTBI者進(jìn)行化學(xué)預(yù)防性治療的服藥期間應(yīng)定期隨訪檢查，密切觀察抗結(jié)核藥物引起的不良反應(yīng)發(fā)生情況，出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)詳細(xì)追問病史!確定不良反應(yīng)的原因'解除誘因是最主要的藥物不良反應(yīng)處理措施。
（六）停藥指征
LTBI者化學(xué)預(yù)防性治療出現(xiàn)以下情況時(shí)應(yīng)停止治療：
（1）完成規(guī)定的抗結(jié)核預(yù)防性治療療程；
（2）任何方案出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)等時(shí)，原則上應(yīng)停止治療；
（3）因各種原因不規(guī)律服藥或不能完成整個(gè)療程治療；
（4）預(yù)防性治療期間發(fā)現(xiàn)身體任何部位的活動(dòng)性結(jié)核病病灶時(shí)，應(yīng)及時(shí)停止!并根據(jù)患者發(fā)病部位選擇標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核化療方案。
LTBI的免疫預(yù)防
在傳染病防治國家科技重大專項(xiàng)的支持下，我國研發(fā)上市了“注射用母牛分枝桿菌”，該制劑用母牛分枝桿菌培養(yǎng)后收集的菌體，經(jīng)高壓均質(zhì)、滅活后加入穩(wěn)定劑凍干制成，主要有效成份為母牛分枝桿菌菌體蛋白，經(jīng)藥效學(xué)研究顯示!注射用母牛分枝桿菌具有雙向免疫調(diào)節(jié)功能。大規(guī)模的Ⅲ期臨床研究顯示，該產(chǎn)品用于預(yù)防LTBI人群發(fā)生肺結(jié)核，具有安全性好、保護(hù)效果穩(wěn)定、療程短等優(yōu)勢(shì)。該產(chǎn)品的研發(fā)上市，為我國LTBI者預(yù)防性治療提供了新的方法，將促進(jìn)我國LTBI防控策略和措施的發(fā)展!對(duì)控制結(jié)核病疫情具有十分重要的作用。
1、用量及用法.推薦每次給藥1瓶，用1.0ml滅菌注射用水稀釋，搖勻后，臀部肌肉深部注射。間隔2周給藥1次，共給藥6次
2、注意事項(xiàng):（1）以下情況者慎用：家族或個(gè)人有驚厥、癲癇、腦病和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或體征病史者；有嚴(yán)重藥物過敏史者、過敏體質(zhì)者；有并發(fā)癥的糖尿病患者、有癥狀的艾滋病患者、惡性腫瘤患者；肝腎功能異常者、患血小板減少癥或凝血障礙者。（2）有發(fā)熱癥狀者，患急性病或處于慢性病急性發(fā)作期者應(yīng)暫緩給藥。（3）在溶解搖勻后使用。如有凝塊、異物、藥瓶有裂紋及超過有效期均不得使用。（4）注意肌肉注射的深度，注射過淺可能導(dǎo)致局部出現(xiàn)紅腫和硬結(jié)，不得進(jìn)行皮內(nèi)注射、皮下注射或靜脈注射。（5）如果發(fā)生過敏反應(yīng)或類過敏反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧ㄊ褂媚I上腺素等藥物。
1、對(duì)結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者進(jìn)行預(yù)防性治療能減少該人群發(fā)生結(jié)核病的機(jī)會(huì)，是結(jié)核病預(yù)防的重要措施之一。
2、我國結(jié)核病防治規(guī)劃已將LTBI的篩查和預(yù)防納入到結(jié)核病防治常規(guī)工作中，要達(dá)到LTBI人群預(yù)防性治療的效果，需要系統(tǒng)地制定LTBI篩查和預(yù)防性治療的計(jì)劃，將LTBI控制納入當(dāng)?shù)亟Y(jié)核病防治工作中。
3、加強(qiáng)對(duì)高危人群和重點(diǎn)人群LTBI篩查和預(yù)防性治療的登記管理，推廣使用新技術(shù)和新方法!加強(qiáng)質(zhì)量控制，做好LTBI篩查和預(yù)防性治療的效果評(píng)價(jià)。
聯(lián)系客服
