本文刊于：中華內(nèi)科雜志, 2022,61(12) : 1300-1309
作者：王慶文 陳秋奇 鐘劍球 吳文琪 趙巖 鄧國防
引用本文: 王慶文, 陳秋奇, 鐘劍球, 等. 風(fēng)濕性疾病患者合并結(jié)核分枝桿菌潛伏感染診治的專家共識 [J] . 中華內(nèi)科雜志, 2022, 61(12) : 1300-1309. DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20220629-00485.
風(fēng)濕性疾病作為一類常見的自身免疫病，治療上經(jīng)常使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑和小分子靶向藥物等，其應(yīng)用往往會導(dǎo)致患者自身免疫功能異常，增加潛伏結(jié)核被激活的風(fēng)險。為進一步規(guī)范風(fēng)濕性疾病患者結(jié)核分枝桿菌潛伏感染的篩查、診斷和預(yù)防性治療等問題，共識組組織國內(nèi)結(jié)核病和風(fēng)濕病領(lǐng)域的專家制定了本共識，重點闡述了風(fēng)濕性疾病合并結(jié)核分枝桿菌潛伏感染的流行病學(xué)、篩查的重要性、篩查方法和預(yù)防性抗結(jié)核治療策略等，旨在降低風(fēng)濕性疾病合并結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者進展為活動性結(jié)核的風(fēng)險，改善患者預(yù)后。
機體感染結(jié)核分枝桿菌后可表現(xiàn)為結(jié)核病和結(jié)核分枝桿菌（以下簡稱結(jié)核菌）潛伏感染（latent tuberculosis infection，LTBI）兩種狀態(tài)。LTBI是指機體感染結(jié)核菌后，對其抗原存在長期的免疫應(yīng)答，但未發(fā)生臨床結(jié)核病，無臨床病原學(xué)或影像學(xué)的活動性結(jié)核病的證據(jù)［1］。據(jù)估算，2018年全球近1/3的人群感染了結(jié)核菌［1］。2021年我國LTBI人數(shù)逾2億［2］。LTBI不具有傳染性，是否進展為活動性結(jié)核病與機體的免疫狀態(tài)密切相關(guān)。健康人群中LTBI進展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險為5%~10%，且多發(fā)生在感染后的前5年內(nèi)［3］。近年來，隨著風(fēng)濕性疾?。ㄒ韵潞喎Q風(fēng)濕?。┗颊叩脑龆嗉吧嫫诘难娱L，使用糖皮質(zhì)激素（以下簡稱激素）、免疫抑制劑、生物制劑和小分子靶向藥物等的患者亦相應(yīng)增多；由于該類人群免疫功能異常，具有較高的發(fā)生LTBI的風(fēng)險，且進展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險亦顯著增加。因此在臨床工作中，需對符合篩查條件的風(fēng)濕病患者行LTBI篩查。故風(fēng)濕免疫科醫(yī)師須與結(jié)核科醫(yī)師加強協(xié)作，增強意識，針對需要進行LTBI篩查的風(fēng)濕病患者進行科學(xué)評估，制定規(guī)范的篩查流程和預(yù)防性治療方案，以防范風(fēng)濕病患者合并LTBI后進展為活動性結(jié)核病。為此，北京大學(xué)深圳醫(yī)院、國家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/深圳市第三人民醫(yī)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院共同組織國內(nèi)結(jié)核病和風(fēng)濕病領(lǐng)域的專家基于我國風(fēng)濕病患者合并LTBI的流行病學(xué)、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和臨床研究等撰寫了本共識，供同道參考借鑒。
本共識采用世界衛(wèi)生組織（WHO）推出的“推薦分級的評價、制定與評估（grades of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE）”證據(jù)質(zhì)量分級和推薦強度系統(tǒng)（簡稱“GRADE 系統(tǒng)”）對證據(jù)質(zhì)量（表1）和推薦強度（表2）進行分級。共識組召開多次會議，對每個具體臨床問題和干預(yù)措施進行了充分討論，提出10條推薦意見。隨后以德爾菲法的形式向35名專家發(fā)放德爾菲問卷，問卷內(nèi)容主要包括專家對每一條推薦意見的重要性評價、專家權(quán)威程度的自我評價等，回收問卷29份，使用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行分析顯示。專家的積極系數(shù)為0.83，其積極性程度較高；專家群體權(quán)威系數(shù)均>0.8，提示專家權(quán)威程度較高；變異系數(shù)均<0.25，提示專家的協(xié)調(diào)程度較高。Kendall協(xié)調(diào)系數(shù)為0.226，P<0.05，χ2值為59.03，提示29名專家對10條推薦意見的重要性評分較高，且具有一致性。
WHO目前尚無LTBI診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，我國推薦的LTBI診斷標(biāo)準(zhǔn)：在排除活動性結(jié)核病后基于γ干擾素釋放試驗（IGRA）或結(jié)核菌素皮膚試驗（TST）陽性進行判斷。在我國，通常TST硬結(jié)平均直徑≥10 mm為陽性，而我國國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的肺結(jié)核診斷的衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（WS 288-2017）及美國疾病控制和預(yù)防中心制定的初級衛(wèi)生保健提供者LTBI診斷指南推薦，免疫抑制人群的硬結(jié)平均直徑≥5 mm為陽性，特別是對接受免疫抑制劑治療>1個月者，服用中大劑量且長期使用激素者，或使用腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑者［4, 5］。重組結(jié)核菌融合蛋白皮膚試驗又稱新型TST（creation tuberculin skin test，C-TST）紅暈或硬結(jié)反應(yīng)平均直徑≥5 mm為陽性［6］。
目前風(fēng)濕病患者合并LTBI的發(fā)生率尚無確切的大型流行病學(xué)數(shù)據(jù)。巴西、中國、南非等部分結(jié)核病高負擔(dān)國家關(guān)于風(fēng)濕病患者結(jié)核感染的研究顯示，風(fēng)濕病患者合并LTBI的發(fā)生率為12.9%~29.5%［7, 8, 9, 10］，印度一項類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者合并LTBI的發(fā)生率的橫斷面研究顯示，其發(fā)生率高達43%［11］。意大利、墨西哥、韓國等非結(jié)核病高負擔(dān)國家的風(fēng)濕病合并LTBI的部分研究顯示，風(fēng)濕病患者合并LTBI的發(fā)生率為10.6%~26.5%［12, 13, 14］。我國針對風(fēng)濕病合并LTBI的臨床特點的小樣本回顧性研究顯示，風(fēng)濕病患者合并LTBI的發(fā)生率為21.30%~27.27%［9，15, 16, 17, 18］。需指出的是，以上數(shù)據(jù)大部分來自炎癥性關(guān)節(jié)病的患者，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和脊柱關(guān)節(jié)炎，且LTBI篩查方法不一致，部分采用TST，部分采用IGRA或者兩者聯(lián)合，故研究結(jié)果僅供參考。但風(fēng)濕病患者合并LTBI的發(fā)生率大部分高于普通人群（18.1%~20.3%）［19, 20］。
我國一項關(guān)于風(fēng)濕病患者活動性結(jié)核病發(fā)病率的多中心、橫斷面研究顯示，風(fēng)濕病患者的活動性結(jié)核病標(biāo)準(zhǔn)化患病率為882/10萬［21］，明顯高于2010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報告的15歲及以上人群活動性肺結(jié)核的患病率（459/10萬）［22］。在風(fēng)濕病患者中，由于疾病本身或使用激素、免疫抑制劑、生物制劑治療等原因，LTBI進展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險明顯增加［7，23］。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者合并LTBI進展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險較普通人群增加2~10倍，銀屑病關(guān)節(jié)炎患者亦存在類似情況［23, 24］。此外，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者結(jié)核發(fā)病率亦高于普通人群［25, 26, 27, 28, 29］。我國Xiao等［29］和Lao等［28］報道，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者結(jié)核病發(fā)病率分別為2.4%（249/10 469）、5.3%（59/1 108），均顯著高于普通人群。新加坡一項系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并結(jié)核病的風(fēng)險因素的病例對照研究表明［30］，系統(tǒng)性紅斑狼瘡是結(jié)核病的重要獨立預(yù)測因子。我國香港地區(qū)的一項脊柱關(guān)節(jié)炎合并癥的回顧性研究顯示［31］，脊柱關(guān)節(jié)炎患者結(jié)核病患病率約為普通人群的3倍。瑞典一項脊柱關(guān)節(jié)炎患者結(jié)核感染風(fēng)險的大型隊列研究顯示［32］，使用生物制劑的脊柱關(guān)節(jié)炎患者結(jié)核患病風(fēng)險明顯大于未使用生物制劑者。
使用不同類型的生物制劑改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）或靶向合成DMARDs治療的風(fēng)濕病合并LTBI患者，進展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險亦有不同程度的增加。一項類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎使用TNF抑制劑治療的患者結(jié)核病風(fēng)險的Meta分析顯示，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者合并LTBI使用TNF抑制劑后發(fā)生活動性結(jié)核病的風(fēng)險增加2~30倍［33］。在開始使用TNF抑制劑治療的前3個月出現(xiàn)LTBI激活的風(fēng)險最高［15，23，33］，聯(lián)合使用TNF抑制劑和甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等免疫抑制劑進展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險較單用TNF抑制劑增加13倍［34］。并且，使用TNFα單克隆抗體進展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險較TNF受體-抗體融合蛋白類高［23］。使用英夫利西單抗和阿達木單抗者進展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險較依那西普分別高出2.78倍和3.88倍［33］，英夫利西單抗、阿達木單抗、依那西普誘發(fā)活動性結(jié)核病的平均時間分別為用藥后6周、3~8個月、11.2個月［23］。
推薦意見1：對擬使用TNF抑制劑治療的風(fēng)濕病患者，應(yīng)常規(guī)進行LTBI篩查（1A）
Janus激酶（JAK）抑制劑相關(guān)的系統(tǒng)綜述顯示，使用JAK抑制劑后出現(xiàn)活動性結(jié)核病主要發(fā)生在社會經(jīng)濟狀況差、結(jié)核流行的中高風(fēng)險地區(qū)或國家［35］。托法替布的藥品說明書亦強調(diào)了其發(fā)生結(jié)核感染的風(fēng)險。非TNF抑制劑（如利妥昔單抗、阿巴西普、阿那白滯素、烏斯努單抗、托珠單抗、司庫奇尤單抗等）誘發(fā)結(jié)核活動的風(fēng)險則很小［36, 37, 38, 39, 40, 41］。值得注意的是，阿巴西普的藥品說明書指出，在開始阿巴西普治療前，應(yīng)篩查有無LTBI。
推薦意見2：使用靶向合成DMARDs者，應(yīng)常規(guī)進行LTBI篩查（1B）
使用激素和傳統(tǒng)DMARDs亦明顯增加結(jié)核風(fēng)險。英國一項使用激素人群結(jié)核風(fēng)險的病例對照研究顯示，使用激素患者結(jié)核風(fēng)險是未使用者的4.9倍，而在中大劑量激素（潑尼松≥15 mg/d或等效劑量）使用者中高達7.7倍［42］。加拿大一項類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者結(jié)核病風(fēng)險的大型隊列研究顯示，使用激素的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生結(jié)核病的風(fēng)險是普通人群的2.4倍［43］。我國一項風(fēng)濕病合并活動性結(jié)核病發(fā)病率及風(fēng)險因素的多中心橫斷面研究顯示，長期使用大劑量激素（潑尼松≥30 mg/d或等效劑量持續(xù)4周以上）是活動性結(jié)核病的獨立危險因素［21］。我國另一項風(fēng)濕病患者LTBI激活風(fēng)險的前瞻性隊列研究亦提示，長期使用中大劑量激素會明顯增加風(fēng)濕病合并LTBI者的結(jié)核活動風(fēng)險，尤其是在低體重指數(shù)者、合并肺間質(zhì)病變者、聯(lián)合使用免疫抑制劑者、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等患者中［9］。
推薦意見3：對擬長期使用中大劑量激素者，尤其是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者、使用免疫抑制劑者、低體重指數(shù)者、合并肺間質(zhì)病變者，有條件的建議行LTBI篩查（1C）
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者合并LTBI時使用傳統(tǒng)DMARDs進展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險平均增加3.17倍［33］。其中，以使用來氟米特進展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險最高（RR=11.7）；甲氨蝶呤、環(huán)孢素A風(fēng)險中等（RR值分別為3.3和3.8）；羥氯喹、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤風(fēng)險較?。?em>RR值均為1.6）［24］。而使用環(huán)磷酰胺和嗎替麥考酚酯的風(fēng)濕病患者，雖亦有與結(jié)核病相關(guān)的病例報告［44, 45］，但仍缺乏大型的人群研究，其結(jié)核風(fēng)險尚不明確。加拿大一項類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者使用DMARDs治療的研究顯示，使用環(huán)磷酰胺和嗎替麥考酚酯者的結(jié)核感染風(fēng)險是普通人群的23倍［46］。目前尚缺乏他克莫司在風(fēng)濕病患者中的結(jié)核風(fēng)險相關(guān)研究。銀屑病、實體器官移植患者結(jié)核感染風(fēng)險的研究顯示［47, 48］，使用他克莫司會增加其結(jié)核發(fā)生的風(fēng)險。此外，部分風(fēng)濕病如系統(tǒng)性血管炎、原發(fā)性干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化病、特發(fā)性炎性肌炎、自身免疫性肝病、IgG4相關(guān)性疾病等疾病與結(jié)核病的相關(guān)研究較少，但亦有可能長期使用中大劑量激素、免疫抑制劑或TNF抑制劑，如符合篩查條件者，亦建議行LTBI篩查。
推薦意見4：需長期使用具有結(jié)核活動中高風(fēng)險的DMARDs的風(fēng)濕病患者，有條件的建議行LTBI篩查（1D）
（一）TST
TST是采用結(jié)核菌素純蛋白衍生物（PPD）為抗原的一種試驗，亦稱為PPD試驗，常用于結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查、卡介苗接種后效果的驗證及結(jié)核病的輔助診斷與鑒別診斷。在我國，TST已廣泛用于LTBI的篩查。TST常用方法：左前臂掌側(cè)前1/3中央處皮內(nèi)注射5 IU PPD，注射后72（48~96）h檢查注射部位皮膚硬結(jié)大小，其結(jié)果判讀見表3［4］。
我國人群普遍接種卡介苗，故對風(fēng)濕病患者TST硬結(jié)平均直徑≥10 mm的陽性或接受免疫抑制治療>1個月、TST硬結(jié)平均直徑≥5 mm者應(yīng)予警惕，有條件者進一步完善IGRA檢測［49］。
由于PPD采用的是結(jié)核菌復(fù)合抗原，PPD中含有致病性分枝桿菌、非致病性分枝桿菌和卡介苗等的共同抗原，使得TST的特異性較差，其結(jié)果易受卡介苗和非結(jié)核分枝桿菌感染的影響而出現(xiàn)假陽性，即使TST呈陽性亦不能鑒別是結(jié)核菌感染、卡介苗接種抑或是非結(jié)核分枝桿菌感染，不能真正反映結(jié)核菌感染的實際情況［50］，特別是風(fēng)濕病患者，對其而言其輔助診斷的價值有限。我國現(xiàn)階段常用的PPD有卡介菌-PPD和結(jié)核菌素-PPD兩種，結(jié)核菌素-PPD是從人型結(jié)核菌中提純的結(jié)核蛋白制成，而卡介菌-PPD是從卡介苗培養(yǎng)液濾液中提出蛋白制成。我國一項卡介菌-PPD和結(jié)核菌素-PPD皮膚試驗在結(jié)核病篩查中的差異性分析顯示，結(jié)核菌素-PPD更適合開展LTBI篩查，符合成本-效益原則，建議有條件的地方使用［51］。
推薦意見5：風(fēng)濕病患者TST硬結(jié)平均直徑≥10 mm的陽性或接受免疫抑制治療>1個月、TST硬結(jié)平均直徑≥5 mm者應(yīng)予警惕，有條件者進一步完善IGRA檢測（2D）
（二）C-TST
與TST比，C-TST具有低成本和高特異性的特點［52］。目前全球已研制成功的C-TST試劑包括丹麥研制的C-Tb［53, 54］，俄羅斯研制的Dia skin test［55］和我國研制的重組結(jié)核菌融合蛋白（EC）等。該類試劑包含針對結(jié)核菌的相對分子質(zhì)量6 000的早期分泌靶抗原（ESAT-6）和相對分子質(zhì)量10 000的培養(yǎng)濾液蛋白（CFP-10），可誘導(dǎo)特異性遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)以鑒別是否存在結(jié)核菌感染，由于這兩種蛋白在卡介菌和其他大多數(shù)非結(jié)核分枝桿菌中缺失，故可以有效鑒別卡介苗接種與結(jié)核菌感染。EC可用于≥6月齡嬰兒、兒童及<65周歲成人，使用方法與PPD類似，在前臂掌側(cè)皮內(nèi)注射5 IU，注射后48~72 h檢查注射部位反應(yīng)，測量并記錄紅暈和硬結(jié)的橫徑及縱徑，以紅暈或硬結(jié)大者為準(zhǔn)。平均直徑≥5 mm為陽性反應(yīng)。凡有水泡、壞死、淋巴管炎者均屬于強陽性反應(yīng)［6］。
（三）IGRA
IGRA可以檢測結(jié)核菌抗原刺激后致敏T淋巴細胞中γ干擾素的釋放，從而判斷人體是否存在結(jié)核菌感染。由于IGRA選擇卡介苗和大多數(shù)非結(jié)核分枝桿菌缺失的特異性抗原（差別1區(qū)、ESAT-6、CFP-10等），其結(jié)果不受卡介苗接種的影響，目前越來越多地用于LTBI的檢測［7］。IGRA有兩種常用的方法，第一種是酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA），可以檢測全血中致敏T淋巴細胞再次受到結(jié)核菌特異性抗原刺激后釋放γ干擾素水平，常用的試劑盒為Quanti-feron-TB Gold In-Tube，簡稱QFT-GIT。第二種是T細胞酶聯(lián)免疫斑點法，在結(jié)核菌特異性抗原刺激下，可測定外周血單個核細胞中能釋放效應(yīng)T淋巴細胞的數(shù)量，常用的試劑盒為T-SPOT.TB。IGRA檢測快速，受主觀因素影響較小，并具有較高的敏感性［56］。關(guān)于IGRA在結(jié)核感染診斷價值的系統(tǒng)性綜述和Meta分析提示，IGRA診斷LTBI的特異度>95%［57, 58］。新型QFT-Plus的檢測性能與QFT-GIT相當(dāng)，總體敏感度為87.9%［59］。IGRA結(jié)果的判讀及注意事項見表4［60, 61, 62］。
（四）LTBI檢測方法的評價
需要說明的是，LTBI尚缺乏診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，在檢測風(fēng)濕病患者是否存在LTBI時，由于各檢測診斷方法存在差異，故目前多數(shù)文獻推薦聯(lián)合應(yīng)用多種方法進行檢測，如IGRA聯(lián)合TST以提高檢測準(zhǔn)確率［62］。在風(fēng)濕病患者合并LTBI時，IGRA的準(zhǔn)確性優(yōu)于TST［18，63］，建議優(yōu)先采用IGRA檢測LTBI［64］。
推薦意見6：對風(fēng)濕病患者，IGRA的準(zhǔn)確性優(yōu)于TST，建議優(yōu)先應(yīng)用IGRA檢測LTBI（1B）
推薦意見7：LTBI目前缺乏診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，推薦在有條件時聯(lián)合應(yīng)用多種方法進行檢測（2D）
在行LTBI檢測前，應(yīng)先詳細詢問病史及搜集相關(guān)的癥狀體征，再行TST、C-TST和/或IGRA檢測，必要時行胸部X線或CT等檢查進行全面評估。
（一）相關(guān)癥狀體征的篩查及病史詢問要點
癥狀篩查主要包括咳嗽、咳痰、痰中帶血、咯血、反復(fù)發(fā)作的上呼吸道感染癥狀、胸痛、乏力、盜汗、氣短、食欲不振、體重指數(shù)下降和午后低熱，女性患者可能會出現(xiàn)月經(jīng)不調(diào)和閉經(jīng)的現(xiàn)象，甚至不孕。少數(shù)患者會有急性表現(xiàn)，如中、高度發(fā)熱和呼吸困難等。詳細詢問癥狀的主要目的是在預(yù)防性治療前排除活動性結(jié)核病及其他疾病，如不存在以上可疑現(xiàn)象，可直接行TST、C-TST和/或IGRA進行LTBI篩查［4，65］。除相關(guān)癥狀外，亦應(yīng)詢問患者既往結(jié)核病相關(guān)病史，包括結(jié)核病史、接觸史、治療史、既往接種卡介苗的情況等，并行危險因素的評估。當(dāng)風(fēng)濕病患者TST、C-TST和/或IGRA陽性時，需行胸部X線或CT檢查以篩查LTBI有無進展為活動性結(jié)核病［66］。由于90%的結(jié)核病病灶在肺部，胸部X線檢查可檢出大部分活動性結(jié)核病，缺點是不適用于肺外結(jié)核的篩查，如盆腔結(jié)核等［67］。因胸部CT對患者胸部肺結(jié)核的分辨率更高，在極少數(shù)患者出現(xiàn)可疑活動性肺結(jié)核癥狀時，建議行胸部CT檢查。
（二）風(fēng)濕病患者合并LTBI時的篩查流程
風(fēng)濕病患者合并LTBI時的篩查流程，見圖1。
圖1 風(fēng)濕性疾病患者結(jié)核分枝桿菌潛伏感染（LTBI）篩查及治療流程
（一）治療原則
符合篩查條件的風(fēng)濕病合并LTBI者，在排除預(yù)防性抗結(jié)核治療禁忌證后，原則上均建議給予預(yù)防性抗結(jié)核治療。西非一項預(yù)防性抗結(jié)核治療對人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者的保護作用的隨機對照研究顯示，預(yù)防性抗結(jié)核治療提供的保護可持續(xù)至5年以上［68］，因此建議，既往完成規(guī)范抗結(jié)核治療5年以內(nèi)者，可不予預(yù)防性抗結(jié)核治療［69］，建議此類患者在使用生物制劑時首選非TNF抑制劑。
推薦意見8：既往完成規(guī)范抗結(jié)核治療5年以內(nèi)者，可不予預(yù)防性抗結(jié)核治療，建議此類患者在使用生物制劑時首選非TNF抑制劑（1B）
合并LTBI的風(fēng)濕病患者，如病情緊急需要立即啟動生物制劑治療時，臨床醫(yī)生可在充分評估患者LTBI激活風(fēng)險后，同時啟動生物制劑和預(yù)防性抗結(jié)核治療［70］。若病情可暫緩生物制劑治療時，應(yīng)在預(yù)防性抗結(jié)核治療1個月后啟動生物制劑的治療［71］，但建議盡可能在預(yù)防性抗結(jié)核治療完成后再啟動TNF抑制劑治療［70］。對使用激素和免疫抑制劑治療的啟用時機并無明確規(guī)定，建議參考上述生物制劑的標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。
預(yù)防性抗結(jié)核治療期間出現(xiàn)活動性結(jié)核病的癥狀、體征及其他相應(yīng)證據(jù)時，應(yīng)及時停止預(yù)防性抗結(jié)核治療，并按活動性結(jié)核病的診治流程進行抗結(jié)核治療，如確診活動性結(jié)核病應(yīng)選擇標(biāo)準(zhǔn)的抗結(jié)核化療方案進行治療［71］。
推薦意見9：若病情允許，建議合并LTBI的風(fēng)濕病患者，在預(yù)防性抗結(jié)核治療至少1個月后才啟動生物制劑的治療；如病情緊急需要立即啟動生物制劑治療時，建議在充分評估風(fēng)險后同時啟動生物制劑和預(yù)防性抗結(jié)核治療（2D）
（二）預(yù)防性抗結(jié)核治療方案
1.異煙肼聯(lián)合利福噴丁每周療法（3HP方案）：服用3個月異煙肼+利福噴?。?/span>表5）。此方案為目前國際上新增的預(yù)防性抗結(jié)核的治療方案，優(yōu)點是療程短、治療完成率高、療效好，缺點是費用偏高，雖然減少了服藥次數(shù)但每次服藥的藥物片數(shù)較多［1，72, 73, 74］。
2.利福平單藥每日療法：服用4個月利福平（表5），療效與異煙肼單藥療法相似，但肝毒性較小。缺點是與其他藥物的相互作用較多，如利福平與托法替布聯(lián)用會降低托法替布的療效［1，72］。當(dāng)存在使用利福平禁忌時，可改用利福噴丁，建議使用異煙肼+利福噴丁方案［70］。
3.異煙肼聯(lián)合利福平每日療法：服用3個月異煙肼+利福平（表5），與異煙肼單藥療法比，療效相似，但治療時間短，依從性和完成率較高，是國際上推薦的首選治療方案之一［66，72］。缺點是兩種藥物聯(lián)用可能比單用有更大的肝毒性風(fēng)險［74］。
4.異煙肼單藥每日療法：服用6~9個月異煙肼（表5）。缺點是治療時間較長，治療完成率較低，且具有一定的肝毒性［1］。
推薦意見10：原則上異煙肼、利福平單藥或聯(lián)合用藥方案均可使用，但建議優(yōu)先推薦使用3HP方案（1A）
（三）風(fēng)濕病合并LTBI符合預(yù)防性抗結(jié)核治療但因故未接受治療的管理
對符合預(yù)防性抗結(jié)核治療但因故未接受治療者，應(yīng)密切隨訪觀察。對該類人群應(yīng)盡量避免選用TNF抑制劑，建議選擇其他生物制劑。如需使用TNF抑制劑，應(yīng)在接受TNF抑制劑治療的第3個月、6個月、12個月行胸部X線或CT檢查。使用非TNF抑制劑治療的風(fēng)濕病患者，應(yīng)在發(fā)現(xiàn)LTBI后的 2年內(nèi)，每6個月復(fù)查1次，2年后每年復(fù)查1次［69，75］。隨訪時需評估患者是否有進展為活動性結(jié)核病的可能，一旦出現(xiàn)活動性結(jié)核病的癥狀和體征，應(yīng)及時復(fù)診并按活動性結(jié)核病的診治流程進行。未接受預(yù)防性治療者繼續(xù)使用激素和免疫抑制劑進展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險可能成倍增加，需向患者說明并規(guī)律隨訪。
（四）風(fēng)濕病患者合并LTBI預(yù)防性抗結(jié)核治療的管理
對診斷為風(fēng)濕病合并LTBI者，預(yù)防性抗結(jié)核治療前需進行登記，開展健康教育，簽署知情同意書，落實預(yù)防性抗結(jié)核治療督導(dǎo)管理措施，做好治療期間的隨訪觀察和療程結(jié)束的評價。包括治療期間是否規(guī)律服藥、藥物不良反應(yīng)、是否完成治療療程等。為防止不規(guī)律用藥產(chǎn)生耐藥性及減少抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，治療期間應(yīng)有監(jiān)督管理措施，保證服藥者的依從性，使其順利完成治療療程［69］。需要強調(diào)的是，在治療期間，若患者出現(xiàn)可疑活動性肺結(jié)核癥狀或體征時，應(yīng)立即行胸部X線或CT檢查，有條件的醫(yī)療機構(gòu)行痰涂片、Xpert和痰培養(yǎng)［5］，以進一步排查有無活動性結(jié)核病。治療結(jié)束后的隨訪見前“未接受預(yù)防性抗結(jié)核治療患者的管理”。
風(fēng)濕病患者合并LTBI發(fā)生率日益增高，符合篩查條件的風(fēng)濕病患者應(yīng)盡早行LTBI檢測，并及時診斷、預(yù)防性治療及規(guī)范管理，可顯著降低患者進展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險。但目前全球?qū)︼L(fēng)濕病患者合并LTBI的危險因素評估、篩查方法應(yīng)用、預(yù)防性抗結(jié)核治療指征及管理策略等的相關(guān)研究均有待進一步完善。亟待結(jié)核病科和風(fēng)濕免疫科醫(yī)務(wù)工作者加強密切合作，廣泛開展臨床隊列研究尤其是前瞻性隨機對照研究，以獲取更高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，進一步科學(xué)規(guī)范指導(dǎo)臨床實踐。
共識組名單（按姓氏筆畫排序）：
王華（安徽省胸科醫(yī)院結(jié)核科）；王慶文（北京大學(xué)深圳醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；鄧國防（深圳市第三人民醫(yī)院肺二科）；石桂秀（廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；盧洪洲（深圳市第三人民醫(yī)院）；盧水華（深圳市第三人民醫(yī)院肺病科）；葉志中（深圳福田風(fēng)濕病醫(yī)院）；葉珊慧（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；付亮（深圳市第三人民醫(yī)院肺病二科）；鄺浩斌（廣州市胸科醫(yī)院肺結(jié)核科）；成詩明（中國防癆協(xié)會）；劉愛梅（廣西壯族自治區(qū)胸科醫(yī)院）；許韓師（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；李洋（廣東省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；李娟（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；李涯松（浙江省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；吳文琪（北京大學(xué)深圳醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；吳桂輝（成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心結(jié)核內(nèi)科）；吳銳（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；何娟（北京大學(xué)深圳醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；沙?。ㄍ瑵髮W(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核科）；初乃惠（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院）；張齊龍（江西省胸科醫(yī)院）；張志毅（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；張學(xué)武（北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；張培澤（深圳市第三人民醫(yī)院肺病二科）；陳心春（深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)院）；陳秋奇（廣東醫(yī)科大學(xué)研究生院）；陳效友（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院）；邵凌云（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染病科）；武麗君（新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；范琳（同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核三科）；金龍（黑龍江省傳染病防治院耐藥結(jié)核病房內(nèi)八科）；宗佩蘭（江西省胸科醫(yī)院）；趙永勝（北京大學(xué)深圳醫(yī)院）；趙巖（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；鐘劍球（北京大學(xué)深圳醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；施春花（江西省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；洪小平（深圳市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；梅軼芳（深圳市第三人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；梁瑞霞（河南省胸科醫(yī)院結(jié)核內(nèi)科）；譚守勇（廣州市胸科醫(yī)院結(jié)核科）；穆榮（北京大學(xué)第三醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）
