關(guān)敏（mshkkhhgy8）提要：安慰劑效應(yīng)的發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)，推動了傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的現(xiàn)代化，也是現(xiàn)代藥物臨床雙盲試驗(yàn)必須跨過的一道門檻。如何判斷治療或藥物是否有效？不是靠個(gè)例，而是大規(guī)模的雙盲實(shí)驗(yàn)。
一，安慰劑效應(yīng)幫助病人自愈
歷史上第一個(gè)將安慰劑（placebo）引入醫(yī)學(xué)實(shí)踐的是18世紀(jì)的英國名醫(yī)William Cullen(1710–1790)。Cullen相信：所有疾病都可以看作某種神經(jīng)紊亂，而醫(yī)生應(yīng)該扮演一個(gè)紳士般的傾聽者，根據(jù)病人的情況，選擇特定的藥物治療病人的紊亂，或者對那些無藥可治必死無疑的患者，使用placebo，安撫他們的紊亂。Cullen不僅是位名醫(yī)，也是一位教師，他的講義影響了數(shù)千名醫(yī)生，在英美享有盛譽(yù)。在他現(xiàn)存的講義上，Cullen兩次明確地提到了安慰劑（placebo）。1785年，再版的《New Medical Dictionary 》正式將安慰劑（placebo）一詞，收錄進(jìn)新醫(yī)學(xué)詞匯，并將其定義為無特定療效的方法或藥物。
1801年，內(nèi)科醫(yī)生海加思做的一個(gè)非常簡單的臨床試驗(yàn)，視作人類第一次瞥見強(qiáng)大的安慰劑效應(yīng)。那時(shí)，有一種流行療法，醫(yī)生常使用一根金屬棍，緩解患者的各種痛苦，據(jù)說是因?yàn)榻饘俟鲹碛猩衩氐碾姶努F(xiàn)象。海加思用一根偽裝成金屬的木棍，他萬分詫異地發(fā)現(xiàn)，金屬棍和木棍，這兩者緩解癥狀的效果沒什么差別。海加思由此認(rèn)識到，患者的期待會對疾病產(chǎn)生神奇而強(qiáng)大的影響。自海加思后，不到一個(gè)世紀(jì)內(nèi)，歐美的醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)，以往認(rèn)為有確切治療效果的藥物或者方法，似乎和安慰療法不相伯仲。有些醫(yī)生干脆放棄了一切治療，僅對患者做基本的護(hù)理和心理安慰。
他們詫異地發(fā)現(xiàn)，許多本來認(rèn)為必死無疑地疾病是可以自愈的。更讓人驚詫地是，簡單護(hù)理，不進(jìn)行任何特殊的治療，死亡率反而下降了。1876年，哈佛教授克拉克（Edward H.Clarke），出版了一本書——《美國百年醫(yī)學(xué)：1776-1876》。書中系統(tǒng)總結(jié)了許多疾病自愈的研究，并明確指出，只護(hù)理不“瞎”治療，患者通常更快恢復(fù)，或者死亡率下降。這本書徹底摧毀了一個(gè)不知流傳了幾十萬年的信念——生了病就得進(jìn)行某種治療，無論是巫術(shù)還是藥物。這個(gè)頑強(qiáng)的理念終于被徹底打破，在很長一段時(shí)間內(nèi)，西方的醫(yī)生和患者已經(jīng)習(xí)慣了，重護(hù)理輕治療。醫(yī)生們成了安慰者、觀察者以及病理學(xué)家，將疾病仔細(xì)分類，統(tǒng)計(jì)死亡率，自愈需要的時(shí)間，研究患者的具體死因。據(jù)說，這段治療的虛無時(shí)期，也是西方醫(yī)學(xué)史上醫(yī)患關(guān)系和諧的黃金時(shí)期。
今天，歐美醫(yī)界對待治療的態(tài)度依然是慎重的。以父母們最心憂難耐的小兒腹瀉發(fā)燒這樣的疾病為例，在歐美，醫(yī)生會優(yōu)先讓家長進(jìn)行簡單護(hù)理，注意觀察，不會輕易進(jìn)行任何治療，除非真的需要。我國引進(jìn)了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的技術(shù)，但是看看醫(yī)院里壯觀的小兒集體輸液的壯觀景象（這不是用醫(yī)院想賺錢就能解釋的，一個(gè)愿打一個(gè)愿挨），你就明白我國離現(xiàn)代醫(yī)學(xué)還有一段不小的距離。
二，安慰劑效應(yīng)在當(dāng)代醫(yī)學(xué)的應(yīng)用
安慰劑進(jìn)入現(xiàn)代醫(yī)學(xué)視野通常認(rèn)為最初始于美國的H. K. Beecher醫(yī)生。Beecher是一個(gè)二戰(zhàn)戰(zhàn)場麻醉師。在攻占意大利南部海灘戰(zhàn)斗中，鎮(zhèn)痛劑很快用完。當(dāng)傷兵嚎叫著要鎮(zhèn)痛劑時(shí)，萬般無奈的護(hù)士告訴他現(xiàn)在給他注射的是強(qiáng)力鎮(zhèn)痛劑，但實(shí)際注射的是鹽水。讓Beecher震驚的是，注射鹽水后，傷兵居然真的停止了哀嚎，疼痛止住了。對這一情形印象深刻的Beecher戰(zhàn)后回到美國哈佛，開始了一系列新的測試藥物療效的實(shí)驗(yàn)。1955年，他在《美國醫(yī)學(xué)會雜志》（JAMA）上發(fā)表了著名的論文“The Powerful Placebo”（強(qiáng)力的安慰劑）,描述了數(shù)十個(gè)常規(guī)藥物的效果其實(shí)來自安慰劑效應(yīng)。他第一次指出吃藥這個(gè)動作本身就有一定的治療作用，只有強(qiáng)于安慰劑的藥物作用才能認(rèn)定為有效藥物。此后，臨床試驗(yàn)中，與安慰劑組對照成為開發(fā)新的藥物或者療法的不二規(guī)則。
1985年，Beecher在多年研究的基礎(chǔ)上，出版了一本書《強(qiáng)大的安慰劑》。這本書，推動FDA做出規(guī)定，任何臨床研究，在不違背倫理的情況下，一定要盡力排除安慰劑效應(yīng)，以獲得真實(shí)特定的療效。
安慰劑是指藥物學(xué)上本不應(yīng)該有任何藥物作用的物質(zhì)，比如淀粉，但卻在實(shí)際中產(chǎn)生了等同于藥物的臨床療效。更寬泛地講，“假”手術(shù)或“假”的治療，都算作安慰劑?！夺t(yī)學(xué)的愚蠢和謬誤》一書說：“醫(yī)生對治療手段的信任，病人對醫(yī)生的信賴，都會產(chǎn)生相互的加強(qiáng)作用。而就此產(chǎn)生的結(jié)果往往會非常強(qiáng)有力，常常僅此就足夠確保得到療效甚至完全治愈?！边@真是對安慰劑的最好解釋。
安慰劑效應(yīng)有多普遍呢？研究顯示，患有慢性疼痛，抑郁，某些心臟疾病，胃潰瘍，或某些胃炎，以及很多功能性疾病的病人，高達(dá)50%-60%的可以僅僅因安慰劑得到癥狀緩解。一個(gè)試驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)僅僅告訴哮喘患者他們正在吸入一種氣管擴(kuò)張劑就能有很大部分患者出現(xiàn)氣管擴(kuò)張，盡管他們實(shí)際上什么也沒有吸入。另一個(gè)試驗(yàn)中，拔掉智齒的病人被告知他們正在接受超聲波治療緩解疼痛，盡管實(shí)際機(jī)器沒有開機(jī)，病人的大多數(shù)都報(bào)告疼痛明顯緩解了。11個(gè)不同的臨床試驗(yàn)都顯示結(jié)腸炎患者接受安慰劑治療后，52%的患者出現(xiàn)癥狀緩解，其中50%患者經(jīng)結(jié)腸鏡檢查后真的出現(xiàn)實(shí)際炎癥消退。
安慰劑的使用在實(shí)際臨床中又有多普遍呢？2008年，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的一篇論文說：對679名美國內(nèi)科醫(yī)生或者風(fēng)濕病專家做了一項(xiàng)調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大概有一半醫(yī)生承認(rèn)自己在臨床實(shí)踐中有經(jīng)常性地給病人開出安慰劑。最常用的安慰劑是維生素片和止痛藥，次為生理鹽水和糖丸。大約13%的醫(yī)生開出抗菌素和催眠藥作為安慰劑。
要客觀研究安慰劑效應(yīng)的機(jī)制，并非易事。因?yàn)?，患者一旦知曉他們吃的是安慰劑，這種強(qiáng)大的效應(yīng)就會消失，并且安慰劑效應(yīng)的強(qiáng)度因人因病而異。研究中發(fā)現(xiàn)，醫(yī)生的態(tài)度，負(fù)面的表情，語言表達(dá)等都會產(chǎn)生強(qiáng)烈的干擾。醫(yī)生如果知道病人吃的是安慰劑，就很容易露餡，妨礙安慰劑效應(yīng)的出現(xiàn)，以至于得不到或嚴(yán)重干擾客觀結(jié)果。更糟的是，還有可能出現(xiàn)反安慰劑效應(yīng)，讓病人的病情超乎尋常的惡化。
因此，在臨床試驗(yàn)中，不僅病人不能知道自己吃的是藥還是安慰劑，一線醫(yī)生也同樣不能知道。安慰劑效應(yīng)的微妙之處在于，病人必須相信自己服用的是有特別效果的藥物，而不是糖丸！一旦病人知曉服用的是糖丸，那就不太可能出現(xiàn)治療效果。
2010年，哈佛大學(xué)再做了一個(gè)試驗(yàn)。他們找來80位患有腸激惹綜合征的病人，分成兩組。給其中一組的藥物的外包裝上明確寫著：“此為安慰劑，沒有任何藥物成分，類似于糖果，但是臨床試驗(yàn)顯示此安慰劑能通過思想身體自愈作用產(chǎn)生很好療效”。另外一組病人則不給任何治療。治療開始后11天和21天，第一組明知道是安慰劑的病人仍然出現(xiàn)了很高比例的癥狀緩解，而第二組則沒有顯示任何緩解。
既然安慰劑如此強(qiáng)效，背后的原因是什么呢？最為人們接受的對安慰劑效應(yīng)的解釋是心理性的作用，近些年神經(jīng)醫(yī)學(xué)的發(fā)展開始給解釋安慰劑效應(yīng)帶來了曙光。安慰劑效應(yīng)引發(fā)大腦自身分泌地一系列內(nèi)源鎮(zhèn)痛物質(zhì)，如內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽和腦啡肽等。2001年德國的研究人員設(shè)計(jì)了一種“假針灸”的針，證明了針灸的安慰劑效應(yīng)——假針灸（不按穴位扎針）和真針灸（按針灸穴位扎針）的鎮(zhèn)痛作用相較，結(jié)果無顯著區(qū)別。針刺導(dǎo)致人體的內(nèi)啡肽分泌而鎮(zhèn)痛，這與通過吹氣緩解傷痛異曲同工。如果用化學(xué)藥物阻斷患者大腦內(nèi)的內(nèi)啡肽的分泌，就可以部分阻斷安慰劑效應(yīng)。研究顯示，多巴胺的分泌會受到安慰劑的影響。研究發(fā)現(xiàn)，分泌多巴胺的一個(gè)基因會影響安慰劑的效果。攜帶有這種基因的人群更容易受安慰劑影響而獲得癥狀緩解。
有人認(rèn)為安慰劑效應(yīng)被夸大了。1997年，Kienle和Kiene分析了大量安慰劑的研究后，認(rèn)為安慰劑組病人出現(xiàn)的癥狀緩解不是來自安慰劑效應(yīng)，而是因?yàn)椴〕痰淖匀痪徑猓Y狀的波動，附加的別的治療，報(bào)告的偏差，病人為了取悅醫(yī)生的禮貌匯報(bào)，誘導(dǎo)性的調(diào)查，或者僅僅是心理現(xiàn)象。2001年，一項(xiàng)大型的大批量研究分析指出，與未治療組比較，無論主觀或者客觀指標(biāo)，安慰劑組并沒有出現(xiàn)顯著的不同。出現(xiàn)療效的安慰劑研究一旦加大樣本數(shù)量，效果就會減低，提示觀察到的效果可能只是觀察偏差。典型的案例是外科醫(yī)生J. Bruce Moseley做的一個(gè)有名的安慰劑試驗(yàn)。他給10個(gè)膝關(guān)節(jié)炎病人的其中8個(gè)做了假手術(shù)，切開皮膚后就縫上，但告訴病人做的是正常手術(shù)。結(jié)果所有假手術(shù)患者6個(gè)月后都出現(xiàn)了緩解。因此Moseley認(rèn)為安慰劑手術(shù)有效。但實(shí)際上，這些患者可能根本不需要手術(shù)也會自行緩解。
另外一個(gè)常識性的觀點(diǎn)是，病人對疾病的態(tài)度或信心會因?yàn)榘参縿┬?yīng)對治療結(jié)果產(chǎn)生影響。但事實(shí)是，安慰劑效應(yīng)通常只對功能性疾病有效，而對器質(zhì)性的疾病無效。比如骨折病人，腸穿孔病人安慰劑就無效了。同時(shí)，當(dāng)前的研究也發(fā)現(xiàn)，在涉及到免疫系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病（如糖尿?。r(shí)，安慰劑效應(yīng)最弱。這或許就是中藥治療糖尿病，一定要摻入現(xiàn)代藥物的原因吧。因?yàn)椋瑢τ谔悄虿?，安慰劑效?yīng)不好用。中醫(yī)是對病人的“人文關(guān)懷”。除中醫(yī)外科、骨傷科等?？频募夹g(shù)層面的一些特殊治療之外，大多是在在喚醒“患者的自愈力”，是對病人的一種“撫摸”和“安慰”，而不是對疾病的科學(xué)診斷和治療。
三，“大樣本隨機(jī)雙盲試驗(yàn)”是療效的“金標(biāo)準(zhǔn)”
大樣本：試驗(yàn)選取的樣本數(shù)要盡可能多。因?yàn)榻y(tǒng)計(jì)學(xué)的“大數(shù)原則”告訴我們，樣本越大，統(tǒng)計(jì)結(jié)果越能稀釋掉那些特例（例如某些人免疫系統(tǒng)特別強(qiáng)或特別弱），也就越能逼近真實(shí)情況。如果樣本太少，偶然因素就無法排除，所以根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理有最低樣本數(shù)的限制。
隨機(jī)：在分組的時(shí)候必須遵循隨機(jī)原則，以避免人為因素或固有特征干擾造成統(tǒng)計(jì)結(jié)果偏離真實(shí)狀況。這樣可以有效避免病人由于病情輕重而導(dǎo)致的痊愈效果階段性差異。將樣本病人隨機(jī)分為以下三組：第一組是對照組，不做任何治療，用來觀察病人疾病在沒有治療情況下的自愈效果。第二組是安慰劑組，給病人吃沒有治療成分的“假藥”，用來觀察病人的心理作用對疾病的影響。第三組是治療組，給病人吃真藥，觀察這種藥物或療法的真實(shí)治療效果。
雙盲：所有數(shù)據(jù)加密，病人和醫(yī)生都不知道該病人是在服藥還是安慰劑，而統(tǒng)計(jì)工作由第三方來進(jìn)行。這樣一來，就能很好屏蔽來自醫(yī)生和觀察者的主觀意識影響，讓實(shí)驗(yàn)更加客觀公正。
對照：由于人體免疫系統(tǒng)的存在，許多病不采取任何措施也可以好轉(zhuǎn)或者自愈，所以必須設(shè)立對照組來確定療效。
程序嚴(yán)格：程序要求非常嚴(yán)格，數(shù)據(jù)要求能夠溯源，記錄要完整。
可以看出，大樣本隨機(jī)雙盲對照臨床試驗(yàn)是目前人類摸索出的最合理、最有效的評價(jià)方法，這種方法不僅適用于評估藥品，也適用于其它領(lǐng)域。
四，怎么評價(jià)藥物有效？
有種奇葩說法，說某個(gè)藥物的有效率低于50%就不應(yīng)該使用。這是錯的。大約100年前，癌癥的5年生存率幾乎是0，后來發(fā)現(xiàn)葉酸抗拮藥物能夠抑制白細(xì)胞DNA復(fù)制，于是有了第一個(gè)白血病化療藥品，延長了兒童白血病的生存期，但是病人很快就會產(chǎn)生耐藥性，就這樣一個(gè)又一個(gè)癌癥藥品相繼出現(xiàn)，各種組合療法被試驗(yàn)出來，后來隨著對致病機(jī)理的研究深入，相繼出現(xiàn)了靶向藥物和免疫療法藥物，如今，美國全部癌癥患者的5年生存期大約66%，中國大約31%。100年來，美國癌癥患者的5年生存期從0上升到66%，這是一個(gè)飛躍的進(jìn)步。
那么，怎么評價(jià)藥物是否有效？
1）如果80%的某類病人吃某個(gè)藥物后能夠痊愈，是不是就說明這個(gè)藥物有效呢？
不一定！因?yàn)槿祟惿眢w的免疫系統(tǒng)實(shí)際上很強(qiáng)大，許多疾病都能夠自愈，比如大多數(shù)病毒性感冒都能夠自愈，不用吃任何藥物，人體會產(chǎn)生抗體中和消滅掉病毒，所以沒有對照就不能判定這個(gè)藥物有效，也許不吃藥，80%的該類病人也能痊愈。
2）如果80%的某類病人吃某藥物后沒有效果，是不是就說明這個(gè)藥物沒有效呢？
不一定！因?yàn)橛行┘膊o藥可治，如果吃安慰劑，有效率為1%，而吃該藥后，有效率為20%，并且統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性，就說明這個(gè)藥物是有效的。至于為什么這個(gè)藥物只有20%的有效率，可能是因?yàn)樵摷膊〈嬖诙喾N亞型，該藥物只對部分亞型有效果，但是因?yàn)槟壳翱茖W(xué)認(rèn)識不夠，未能進(jìn)一步分層。
3）所以，要評價(jià)一個(gè)藥物是否有效，首先就需要一個(gè)對照組，這個(gè)對照組可以吃安慰劑，也可以吃某種已經(jīng)證明有效的藥物，分組必須完全隨機(jī)。另外需要試驗(yàn)的病人數(shù)量足夠大，來避免特殊情況的干擾，確保統(tǒng)計(jì)學(xué)上有代表性。這還不夠，為了防止醫(yī)生有偏向，影響病人心理狀態(tài)，可能對治療過程和結(jié)果產(chǎn)生影響，需要確保醫(yī)生和病人都不能知道所服用藥物是安慰劑還是真的藥物，這就是雙盲。綜合起來這個(gè)臨床試驗(yàn)就是大樣本隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)。
經(jīng)過上述大樣本隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)，如果藥物A比安慰劑能夠延長幾個(gè)月的生存期，副作用可耐受，且統(tǒng)計(jì)上有意義，那么藥物A就是一個(gè)有效的藥物；如果藥物B能夠比藥物A再延長幾個(gè)月的生存期，副作用可耐受，且統(tǒng)計(jì)上有意義，那么藥物B就是比藥物A更加有效的藥物。就是這樣一點(diǎn)一點(diǎn)進(jìn)步，美國癌癥的5年生存率從百年前的0上升到現(xiàn)在的66%。
大樣本隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)是一種最終療效的科學(xué)檢驗(yàn)方法，無論什么機(jī)理的藥物，通過了就算有效，通不過就不能證明有效，是驢子是馬拉出來溜溜，如果燒香能夠通過這個(gè)試驗(yàn)，就可以認(rèn)為燒香是有效的，不一定要知道為什么燒香是有效的。
所以，無論是哪個(gè)國家的民族藥物，包括中醫(yī)中藥、印醫(yī)印藥、非醫(yī)非藥，大樣本隨機(jī)雙盲對照臨床試驗(yàn)是世界上目前唯一被各國共同認(rèn)可的檢驗(yàn)方法，在沒有更好的檢驗(yàn)方法之前，通過了這個(gè)臨床試驗(yàn)就算有效，否則不能算藥物。
為什么我極力主張不要服用中藥，原因在于其作用和副作用都沒有經(jīng)過嚴(yán)格試驗(yàn)，一些中藥的慢性毒性未知，雖然我們的祖先使用了上千年，但是有多少人身體被損害并沒有嚴(yán)格的觀察和統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，其效果到底是好還是不好也沒有結(jié)論。有人說中國人能繁衍到現(xiàn)在是因?yàn)槲覀冇兄兴帲鋵?shí)猴子的歷史和我們一樣長，沒有猴藥照樣生存至今，因?yàn)樽匀贿M(jìn)化使得所有生物的繁衍都不需要藥物，比如人類15歲就可以生育，30歲的人均壽命并不會影響人類的繁衍，而民國以前，中國人的人均壽命大約就是30歲。
請掃碼給作者以鼓勵
