審評五部 王海學(xué)

  隨著醫(yī)藥工業(yè)的快速發(fā)展，我國的創(chuàng)新藥品種逐漸增多。根據(jù)國際上新藥研究的總體情況，絕大多數(shù)的新化合物可能因為安全性或有效性的問題在研發(fā)過程中被淘汰。尤其是在安全性方面，只有對新化合物進(jìn)行了充分的臨床前安全性研究，才可能根據(jù)利弊權(quán)衡思路考慮藥物向臨床試驗推進(jìn)。   新化合物的臨床前毒理學(xué)研究可根據(jù)常規(guī)的毒理學(xué)試驗要求來進(jìn)行 [醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)整理發(fā)布]。但為了評價毒理學(xué)試驗間的關(guān)聯(lián)性，毒理學(xué)試驗與藥效學(xué)試驗的關(guān)聯(lián)性，毒理學(xué)研究結(jié)果對臨床試驗特別是臨床I期耐受試驗的支持作用，創(chuàng)新藥的毒理學(xué)研究需伴隨進(jìn)行毒代動力學(xué)的試驗研究。對于創(chuàng)新藥而言，毒代動力學(xué)研究具有以下幾個方面的明顯價值： 1）描述毒性試驗中藥物的全身暴露和劑量與時間的關(guān)系。2）描述重復(fù)給藥的暴露延長（extension of exposure）對代謝過程的影響，包括對代謝酶的影響（如藥物代謝酶的誘導(dǎo)或抑制）。3）解釋藥物在毒性試驗中的毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)或改變。4）評價藥物在不同種屬、性別、年齡、身體狀態(tài)如疾病或懷孕的毒性反應(yīng)，支持非臨床毒性研究的動物種屬選擇和用藥方案。5）分析動物毒性表現(xiàn)對臨床安全性評價的價值，如藥物蓄積引起的肝毒性或腎臟損害，可為后續(xù)安全性評價提供信息。   可以說，毒代動力學(xué)研究已經(jīng)成為新藥毒理學(xué)研究的重要手段之一。國外在新藥非臨床研究的各項試驗中均可能進(jìn)行毒代動力學(xué)研究，如急性毒性試驗、長期毒性試驗研究、生殖毒性試驗、致癌性試驗。毒理學(xué)試驗結(jié)合毒代動力學(xué)研究可為非臨床研究提供更充足的信息支持，如臨床I期劑量選擇，劑量探索試驗，毒性反應(yīng)及其嚴(yán)重程度分析等。某些情況下，短期的亞急性毒性試驗（1－3個月）伴隨毒代動力學(xué)研究更能支持藥物進(jìn)入早期臨床試驗，有助于降低臨床試驗安全性風(fēng)險，有助于縮短藥物研發(fā)周期。   我國對創(chuàng)新藥毒代動力學(xué)研究的重視還不夠。雖然我們在新的藥品注冊法規(guī)中要求在創(chuàng)新藥物重復(fù)給藥試驗中進(jìn)行毒代動力學(xué)研究，但僅有部分研發(fā)者在試驗前完成毒代動力學(xué)的研究。因此我們在根據(jù)毒理學(xué)研究結(jié)果評價新藥臨床試驗計劃（方案）時只能限定條件或進(jìn)行其它項目的嚴(yán)格要求，如需補(bǔ)充相應(yīng)的毒理學(xué)試驗研究。這增加了臨床研究的風(fēng)險性，實際上也延緩了創(chuàng)新藥的研發(fā)進(jìn)程。   本人與國外研發(fā)單位、國內(nèi)研發(fā)機(jī)構(gòu)等對此問題進(jìn)行了多次討論，目前有以下的基本認(rèn)識：   1. 毒代動力學(xué)研究在創(chuàng)新藥的非臨床安全性評價中具有重要作用   國際上普遍認(rèn)為它為常規(guī)毒理學(xué)研究的重要組成部分，ICH制定了相應(yīng)的試驗研究技術(shù)指導(dǎo)原則。我國在新的藥品注冊管理辦法中也明確提出” 屬注冊分類1的新藥，一般應(yīng)在重復(fù)給藥毒性試驗過程中進(jìn)行毒代動力學(xué)研究”，這說明了毒代動力學(xué)研究在新藥研究中具有重要作用。   2. 通過毒代動力學(xué)研究提高毒理學(xué)評價能力   目前，部分新藥研究者對此項試驗的研究價值不明確,或者說不清楚如何將毒代動力學(xué)的研究結(jié)果結(jié)合到毒理學(xué)的評價中。事實上，毒代動力學(xué)研究可以將臨床前的藥效學(xué)、毒理學(xué)、藥代動力學(xué)研究結(jié)果有效關(guān)聯(lián)，可通過它提高我們的毒理學(xué)評價能力。臨床試驗單位也認(rèn)為評價新藥進(jìn)入臨床試驗的臨床前研究數(shù)據(jù)太少，而毒代動力學(xué)研究結(jié)果對臨床早期試驗有重要的支持作用。   3.應(yīng)引導(dǎo)和宣傳新藥的毒代動力學(xué)研究   明確和強(qiáng)調(diào)毒代動力學(xué)研究價值及其在評價中的應(yīng)用，這成為推動這項工作的重要前提。我們會不斷總結(jié)毒代動力學(xué)在新藥研究中的價值，結(jié)合具體品種審評闡明其在新藥安全性評價中的作用。 為進(jìn)一步梳理對毒代動力學(xué)研究的認(rèn)識，我們將在多層次進(jìn)行新藥毒代動力學(xué)研究的討論，希望對此問題關(guān)注的國外專家，國內(nèi)研發(fā)單位如GLP試驗室和其它相關(guān)人員積極參與。雖然目前我們對毒代動力學(xué)研究的認(rèn)識和運用能力還不夠，但考慮到這項工作開展對新藥毒理學(xué)評價必然會有價值，且其在藥品注冊法規(guī)中已有所要求，因此隨著討論的深入和認(rèn)識的逐步成熟，將會在創(chuàng)新藥評價工作中逐漸運用相關(guān)的理念。 資料來源 :醫(yī) 學(xué) 教 育網(wǎng)