北京時(shí)間10月2日17：30，2017年諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)揭曉！
3位美國(guó)科學(xué)家Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash 以及 Michael W. Youn因發(fā)現(xiàn)生物晝夜節(jié)律機(jī)制榮獲殊榮。
▲三位獲獎(jiǎng)?wù)呗?huà)合影
▲本次榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的三名科學(xué)家
生活在地球上的生物都需要適應(yīng)地球的自轉(zhuǎn)。多年以來(lái)，我們知道，生物體，包括人類，都有一個(gè)內(nèi)在的生物鐘，可以幫助他們適應(yīng)晝夜變化。 這個(gè)生物鐘如何工作？ Jeffrey C. Hall，Michael Rosbash 和 Michael W. Young 發(fā)現(xiàn)并闡明了植物，動(dòng)物和人類是如何適應(yīng)他們的生物節(jié)奏，使其與地球的旋轉(zhuǎn)同步。對(duì)所有生物來(lái)說(shuō)，這一生物鐘都極為重要，但人們卻對(duì)它背后的機(jī)理知之甚少。今日獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的三名科學(xué)家，則讓人類得以一窺生物鐘分子機(jī)理的奧妙。
以果蠅為模式生物，今年的諾貝爾獎(jiǎng)得主們先是分離出了一條能控制日常生物節(jié)律的關(guān)鍵基因。他們的研究表明，這條基因編碼的蛋白質(zhì)會(huì)在晚上富集，并在白天降解。隨后，他們又找到了一些額外的蛋白元件，進(jìn)一步揭露了細(xì)胞內(nèi)生物鐘的作用機(jī)理?；谒麄兊呐?，我們才知道，在包括人類在內(nèi)的多細(xì)胞生物中，竟然有著同樣的生物節(jié)律。
生物體的內(nèi)在生物鐘
18 世紀(jì)，天文學(xué)家 Jean Jacques d'Ortous de Mairan 研究了含羞草的晝夜節(jié)律。他發(fā)現(xiàn)，在白天，害羞草的葉子面向太陽(yáng)開(kāi)放，而黃昏時(shí)其葉子會(huì)自然關(guān)閉。那么如果植物一直處于黑暗當(dāng)中，其葉片的閉合情況又會(huì)如何？最終，他發(fā)現(xiàn)，即使沒(méi)有陽(yáng)光，含羞草的葉子仍然具有固定的生物節(jié)律，即白天開(kāi)放，夜晚閉合（圖 1），似乎植物有自己的生物鐘。
其他研究人員發(fā)現(xiàn)，不僅植物，還有動(dòng)物和人類，都有一個(gè)生物鐘，這個(gè)生物鐘可以幫助我們應(yīng)對(duì)晝夜變化做好生理上的準(zhǔn)備。 這種經(jīng)常性的適應(yīng)被稱為晝夜節(jié)律。 但是，我們內(nèi)部的生物鐘如何工作仍然是一個(gè)謎。
發(fā)現(xiàn)節(jié)律基因
20 世紀(jì) 70 年代，Seymour Benzer 和他的學(xué)生 Ronald Konopka 探究了是否有可能存在控制果蠅晝夜節(jié)律的基因，隨后，其證明了未知基因的突變確實(shí)擾亂了蒼蠅的晝夜節(jié)律鐘。隨即，他們將這個(gè)基因命名為period 基因--即周期基因。那么，這種基因如何影響晝夜節(jié)律？
今年的諾貝爾獎(jiǎng)得主也從事果蠅的相關(guān)研究，探究晝夜節(jié)律在生物中的實(shí)際運(yùn)作機(jī)制。 1984年，Michael Young和密切合作 的Michael Rosbash成功地克隆了這個(gè)時(shí)期基因。Michael Jeffrey Hall 和 Michael Rosbash接著發(fā)現(xiàn) period 編碼的蛋白質(zhì) PER在 夜間積累，而在白天降解。PER 蛋白水平在 24 小時(shí)中變化，與晝夜規(guī)律同步。
發(fā)現(xiàn)自我調(diào)節(jié)的晝夜節(jié)律機(jī)制
下一個(gè)關(guān)鍵目標(biāo)是了解如何產(chǎn)生和維持晝夜節(jié)律。Jeffrey Hall 和 Michael Rosbash提出假設(shè)——PER 蛋白阻斷了周期基因的活性。他們認(rèn)為，通過(guò)抑制反饋回路，PER 蛋白可以阻止其自身的合成，從而以連續(xù)的循環(huán)節(jié)律調(diào)節(jié)其自身的水平（圖 2）。
當(dāng)周期基因活躍時(shí)，周期基因會(huì)轉(zhuǎn)錄出相應(yīng)的 mRNA，并將轉(zhuǎn)錄出的 mRNA 轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)當(dāng)中，作為產(chǎn)生 PER 蛋白的模板。 當(dāng) PER 蛋白被大量翻譯出來(lái)后，PER 蛋白會(huì)被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核中。
當(dāng) PER 蛋白聚集在細(xì)胞核內(nèi)時(shí)，會(huì)與周期基因作用，阻斷周期基因的活性，繼而導(dǎo)致了晝夜節(jié)律的反饋調(diào)控機(jī)制。
1994 年，Michael Young 發(fā)現(xiàn)第二個(gè)周期基因，它編碼正常晝夜節(jié)律所需的TIM 蛋白。當(dāng) TIM 蛋白結(jié)合 PER 蛋白時(shí)，兩種蛋白質(zhì)的復(fù)合體才可以進(jìn)入細(xì)胞核，從而阻斷周期基因的活性（圖 3）。
此外，Michael Young 還發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)調(diào)控節(jié)律的基因，doubletime, 該基因編碼 DBT 蛋白。DBT 蛋白可以延緩 PER 蛋白的積累，從而進(jìn)一步對(duì)生物鐘進(jìn)行調(diào)控。
遵守我們自身的生物鐘
生物鐘涉及生理學(xué)方方面面。我們現(xiàn)在知道，包括人類在內(nèi)的所有多細(xì)胞生物體都使用類似的機(jī)制來(lái)控制晝夜節(jié)律。我們的大部分基因都受到生物鐘的調(diào)節(jié)，因此，精心校準(zhǔn)的晝夜節(jié)律將我們的生理狀態(tài)調(diào)整到適應(yīng)一天的不同階段（圖 4）。
2017諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)?wù)吆?jiǎn)介
杰弗里.霍爾(Jeffrey C. Hall)
杰弗里.霍爾(Jeffrey C. Hall)，美國(guó)遺傳學(xué)家，1945年出生于美國(guó)紐約。1971年在西雅圖華盛頓大學(xué)獲得博士學(xué)位，1971年至1973年在加州理工學(xué)院擔(dān)任博士后研究員。1974年，他加入了布蘭迪斯大學(xué)任教職。杰弗里.霍爾現(xiàn)已退休。
邁克爾·羅斯巴什（Michael Rosbash）
邁克爾·羅斯巴什（Michael Rosbash），美國(guó)遺傳學(xué)家，1944年出生于美國(guó)堪薩斯城。他于1970年獲得美國(guó)劍橋的麻省理工大學(xué)博士學(xué)位。后在蘇格蘭的愛(ài)丁堡大學(xué)做了三年博士后研究。1974年以來(lái)，在美國(guó)沃爾瑟姆的布蘭迪斯大學(xué)任職。
邁克爾. 楊（Michael W. Young）
邁克爾. 楊（Michael W. Young），美國(guó)遺傳學(xué)家，1949年出生于美國(guó)的邁阿密。1975年，他在奧斯丁的德克薩斯大學(xué)（University of Texas）獲得了博士學(xué)位。在1975至1977年間，他在Palo Alto的斯坦福大學(xué)擔(dān)任博士后研究員。1978年后，他在紐約的洛克菲勒大學(xué)（Rockefeller University）任職。
近10年諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主回顧
2016年的諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)只給了日本東京工業(yè)大學(xué)Yoshinori Ohsumi一個(gè)人，獎(jiǎng)勵(lì)他在細(xì)胞自噬研究中的貢獻(xiàn)。他闡明了細(xì)胞自噬的分子機(jī)制和生理功能。Ohsumi是首批撰寫(xiě)酵母中自噬信號(hào)通路相關(guān)蛋白名單的研究人員之一。大隅教授是細(xì)胞自噬研究的先驅(qū)，曾獲得京都獎(jiǎng)、蓋爾德納國(guó)際獎(jiǎng)及日本人第2座威利獎(jiǎng)。
2015年，威廉·C·坎貝爾（William C. Campbell）、屠呦呦和大村智（Satoshi ōmura）
2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)揭曉，我國(guó)科學(xué)家屠呦呦獲獎(jiǎng)！獲獎(jiǎng)理由是'有關(guān)瘧疾新療法的發(fā)現(xiàn)'。另外兩名獲獎(jiǎng)科學(xué)家為愛(ài)爾蘭的William C. Campbell和日本的Satoshi ōmura，獲獎(jiǎng)理由是'有關(guān)蛔蟲(chóng)寄生蟲(chóng)感染新療法的發(fā)現(xiàn)'。這兩項(xiàng)發(fā)現(xiàn)為人類提供了強(qiáng)有力的新武器，從而使得人類能夠與這些每年感染億萬(wàn)人的疾病作斗爭(zhēng)。其為人類改善健康、減輕病痛所帶來(lái)的功德不可估量。
2014年，來(lái)自挪威的科學(xué)家愛(ài)德華·莫澤（Edvard I. Moser)）和梅-布里特·莫澤（May-Britt Moser），以及英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院教授約翰·奧基夫（John O'Keefe）夫婦共三位科學(xué)家，因發(fā)現(xiàn)組成大腦定位系統(tǒng)（GPS）的特殊細(xì)胞的研究成果獲得該年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。解決了哲學(xué)家和科學(xué)家?guī)讉€(gè)世紀(jì)之久的問(wèn)題--人類大腦究竟是如何構(gòu)建一個(gè)所處空間的地圖，以及在一個(gè)復(fù)雜的環(huán)境中人類大腦如何導(dǎo)航并尋找路徑。
2013年，耶魯大學(xué)細(xì)胞生物學(xué)系系主任、生物醫(yī)學(xué)教授詹姆斯·羅斯曼（James E. Rothman），加州大學(xué)伯克利分校的細(xì)胞生物學(xué)家蘭迪·謝克曼（Randy W. Schekman）和德國(guó)生物化學(xué)家托馬斯·聚德霍夫（Thomas C. Südhof），因'發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)的主要運(yùn)輸系統(tǒng)--囊泡運(yùn)輸?shù)恼{(diào)節(jié)機(jī)制'獲得2013年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。諾貝爾獎(jiǎng)評(píng)選委員會(huì)說(shuō)，三位獲獎(jiǎng)?wù)叩难芯砍晒沂玖思?xì)胞如何在準(zhǔn)確的時(shí)間將其內(nèi)部物質(zhì)傳輸至準(zhǔn)確的位置，揭示出細(xì)胞生理學(xué)的一個(gè)基本過(guò)程。
2012年，英國(guó)科學(xué)家約翰o格登(John Gurdon) 與日本科學(xué)家山中伸彌(Shinya Yamanaka)因在細(xì)胞核重新編程研究領(lǐng)域的杰出貢獻(xiàn)，獲得2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。諾貝爾獎(jiǎng)?wù)J為，這兩位科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了：成熟、分化的細(xì)胞可以被重新編程，變成未成熟的細(xì)胞，能夠發(fā)育成機(jī)體內(nèi)所有種類的組織。他們的發(fā)現(xiàn)革新了我們對(duì)于細(xì)胞和有機(jī)體如何發(fā)育的理解。
2011年，加拿大科學(xué)家拉爾夫·斯坦曼、法國(guó)科學(xué)家朱爾斯·霍夫曼、美國(guó)科學(xué)家布魯斯·博伊特勒因在免疫學(xué)領(lǐng)域取得杰出成就而獲得2011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。其中一半的獎(jiǎng)金歸于拉爾夫·斯坦曼，獲獎(jiǎng)理由是'發(fā)現(xiàn)樹(shù)枝狀細(xì)胞及其在獲得性免疫中的作用' ；另一半獎(jiǎng)金歸于朱爾斯·霍夫曼和布魯斯·博伊特勒，獲獎(jiǎng)理由是'先天免疫激活方面的發(fā)現(xiàn)'。這三位諾獎(jiǎng)得主發(fā)現(xiàn)了免疫系統(tǒng)激活的關(guān)鍵原理，從而徹底革新了我們對(duì)免疫系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)。
2010年，英國(guó)生理學(xué)家，被稱為'試管嬰兒之父'的羅伯特·愛(ài)德華茲因?yàn)樵?在試管受精技術(shù)方面的發(fā)展'獲得2010年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。愛(ài)德華茲創(chuàng)立的體外受精技術(shù)解決了一個(gè)重要的醫(yī)學(xué)難題，即通過(guò)體外受精治療多種不育癥。他的貢獻(xiàn)使治療不育癥成為可能，包括全球超過(guò)10%的夫婦在內(nèi)的人類因此獲益匪淺。
2009年，美國(guó)加利福尼亞舊金山大學(xué)的伊麗莎白·布萊克本(ElizabethH.Blackburn)、美國(guó)巴爾的摩約翰·霍普金斯醫(yī) 學(xué)院的卡羅爾·格雷德(CarolW.Greider)、美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院的杰克·紹斯塔克(JackW.Szostak)因發(fā)現(xiàn)端粒和端粒酶保護(hù)染色體的機(jī)理而獲此殊榮。該研究提高了人們對(duì)于細(xì)胞的理解的深度，對(duì)癌癥和衰老研究具有重要的意義，有助于未來(lái)新治療方法的發(fā)展。
2008年，三名歐洲科學(xué)家因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)兩種引發(fā)人類致命疾病的病毒而榮獲２００８年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。兩名法國(guó)科學(xué)家弗朗索瓦絲·巴爾－西諾西和呂克·蒙塔尼上世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)人類免疫缺陷病毒，使醫(yī)學(xué)界找到了確診艾滋病病毒感染的辦法，延緩了這種病毒的傳播。德國(guó)科學(xué)家哈拉爾德·楚爾·豪森在上世紀(jì)７０年代開(kāi)始的研究中發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致宮頸癌的ＨＰＶ（人乳頭狀瘤病毒），為宮頸癌疫苗今天的誕生奠定了基礎(chǔ)。
2007年，來(lái)自英美兩國(guó)的奧利弗o史密斯（Oliver Smithies）和馬丁o埃文斯（Martin J. Evans）、馬里奧o卡佩基（Mario R. Capecchi）三位科學(xué)家，獲得該年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。諾貝爾獎(jiǎng)評(píng)審委員會(huì)發(fā)布的公報(bào)說(shuō)，三位科學(xué)家'在涉及胚胎干細(xì)胞和哺乳動(dòng)物DNA重組方面有著一系列突破性發(fā)現(xiàn)'，使深入研究單個(gè)基因在動(dòng)物體內(nèi)的功能并提供相關(guān)藥物試驗(yàn)的動(dòng)物模型成為可能，為'基因靶向'技術(shù)的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。
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