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誰研發(fā)出了最具價值的前列腺癌新藥?

自1853年起,人們逐漸認識了前列腺癌。這一百多年來,前列腺癌的治療逐漸發(fā)展,除了手術(shù)治療,還研發(fā)出不少藥物,用來治療前列腺癌。


前列腺癌的藥物治療包括:內(nèi)分泌治療、化療、靶向治療和放射性藥物治療。


最具臨床應(yīng)用價值的新藥

 

雄激素在前列腺癌發(fā)生和發(fā)展中起核心作用。激素治療是常用的前列腺癌的治療方法,通過去除或阻止睪酮的分泌來抑制前列腺癌細胞的生長,延緩疾病的惡化進展。


通過手術(shù)去勢來治療前列腺癌的方法,出現(xiàn)于19世紀90年代,但當時收效甚微。

 

在1941年,加拿大裔美國人Charles B. Huggins發(fā)布了一份重大的研究成果,他在轉(zhuǎn)移性前列腺癌的患者中,應(yīng)用雌性激素,抑制睪酮分泌,從而達到治療目的。正是“化學去勢療法”的發(fā)現(xiàn),使得Huggins獲得了1966年的諾貝爾生理醫(yī)學獎。

 

隨后,Andrzej W. Schally和Roger Guillemin發(fā)現(xiàn)了促性腺激素釋放激素(GnRH)在生殖方面的重要作用,并依此雙雙獲得1977年的諾貝爾生理醫(yī)學獎。GnRH類似物,如亮丙瑞林和戈舍瑞林,隨后被開發(fā)并應(yīng)用于前列腺癌的治療。

 

現(xiàn)階段,戈舍瑞林和比卡魯胺,已經(jīng)成為標準的前列腺癌內(nèi)分泌治療方案啦!


2008年,英國皇家馬斯登癌癥研究中心成功研發(fā)出阿比特龍,該藥對于內(nèi)分泌治療抵抗性前列腺癌的有效率頗高,是最具臨床應(yīng)用價值的新型藥物。目前與強的松聯(lián)用,治療既往接受過多西他賽化療的轉(zhuǎn)移去勢難治性前列腺癌患者。


英國皇家馬斯登癌癥研究中心


目前,中國大多數(shù)前列腺癌患者在初診時就已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移,目前晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的一線治療方案仍為內(nèi)分泌治療。但經(jīng)過中位時間為18-24個月的內(nèi)分泌治療,幾乎所有患者都將進展為去勢抵抗性前列腺癌?;颊咭坏┻M入去勢抵抗性前列腺癌階段,則預(yù)后較差。


目前唯一的一線化療藥物


化療是去勢抵抗性前列腺癌的重要治療手段,在維持去勢治療的基礎(chǔ)上,聯(lián)合化療可延長去勢敏感性前列腺癌患者的總生存期。


最初的化療方案是環(huán)磷酰胺和5-氟尿嘧啶,但很快就出現(xiàn)了許多其他方案。最早針對前列腺癌化療的隨機臨床研究要追溯到1973年,采用環(huán)磷酰胺和5一氟尿嘧啶的美國前列腺癌計劃,在此之前報道的化療病例不超過100例。


盡管之后出現(xiàn)一系列單藥或聯(lián)合用藥的研究,包括雌二醇氮芥、長春瑞濱、依托泊苷、順鉑、卡鉑、多柔比星、米托蒽醌、紫杉酚以及多西紫杉醇等,但沒有一項研究證明化療可以改善生存。mcRPc平均生存時間不超過40周。


直到2004年,F(xiàn)DA批準多西他賽,又名多西紫杉醇,用于轉(zhuǎn)移性去勢耐藥前列腺癌治療,它也是目前為止唯一的轉(zhuǎn)移性去勢耐藥前列腺癌階段一線化療藥物。


卡巴他賽是繼多西他賽之后,第二代作用于微管的半合成紫杉烷類化療藥物。與多西他賽不同,卡巴他賽可以通過血腦脊液屏障,并且半衰期達95h(多西他賽僅12h)。


2010年,F(xiàn)DA依據(jù)TROPIc研究結(jié)果,批準卡巴他賽為多西他賽化療失敗后的二線治療方案。


開啟靶向治療的新方向

 

早在20世紀90年代,英國皇家馬斯登癌癥研究中心的科學家就發(fā)現(xiàn)了BRCA2基因,并證實了它與前列腺癌發(fā)病關(guān)系十分密切,從此開啟了前列腺癌靶向治療的研究方向。

 

2015年該中心發(fā)布了一項大型臨床試驗結(jié)果,表明奧拉帕尼針對BRCA基因突變的前列腺癌患者有顯著療效,在前列腺癌的靶向治療發(fā)展過程中,具有里程碑式意義。



歐洲上市的放射性藥物

 

Xofigo(鐳223二氯化物)的發(fā)現(xiàn)被公認為是前列腺癌治療的一個巨大進步。此藥物適用于:前列腺癌去勢抵抗、并具有骨轉(zhuǎn)移癥狀的男性患者。2016年,同樣是英國皇家馬斯登癌癥研究中心完成了一個關(guān)于鐳223的III期臨床試驗,證實了其具有非常好的療效,并推動了該藥在歐洲成功上市。

 

英國皇家馬斯登癌癥研究中心

 

適形調(diào)強放療技術(shù)

——有效率88%,損傷率2%

 

放療在前列腺癌上的應(yīng)用始于20世紀早期,早在1915年Young就采用鐳放射治療前列腺癌。20世紀50年代,美國Stanford大學的 Bagshaw首先將放射治療作為治療前列腺癌的根治方法。

 

大量事實證明,放射治療是局限性前列腺癌非常有效安全可靠的治療方法。通過對腫瘤局部控制率、長期無病生存率等多項重要指標,發(fā)現(xiàn)放射治療與手術(shù)治療達到同樣的療效。

 

自20世紀中葉,隨著效果更強的X線輻射技術(shù)的進步,體外放療變得更受歡迎。1983年,首次報道了將放射性粒子通過穿刺植入腫瘤內(nèi)的近距離放療術(shù)。

 

目前應(yīng)用比較廣泛的先進放療技術(shù)為:體外適形放療和近距離放療,更尖端的質(zhì)子放療同樣適用于部分前列腺癌患者,這些放療技術(shù)都是前列腺癌的治愈性治療方法之一。

 

上個世紀末,放射治療有了嶄新的變化,具有劃時代意義的是適形調(diào)強技術(shù)的產(chǎn)生。精確定位、精確計劃、精準照射是目前適形調(diào)強放療技術(shù)的核心內(nèi)容。適形調(diào)強放療技術(shù)使前列腺癌病灶部位的放射劑量由64Gy提高到 81Gy,有效率由46%大幅度提高到88%,放療損傷由17%下降到2%,確實能夠達到放射治療根治前列腺癌的理想效果。近距離放療是將放射源通過管道,放置在腫瘤內(nèi)部,利用放射源發(fā)出的射線,殺滅腫瘤細胞。質(zhì)子放療可以準確地打擊癌癥的部灶,而對周邊正常的組織結(jié)構(gòu)與器官不會造成太大的傷害的,這就為患者所提供了精確的治療效果,而不必擔心會出現(xiàn)次級癌癥的風險。

 

立體定向放療設(shè)備

 

其他治療方法

 

冷凍治療:是一種微創(chuàng)治療手段,在超聲引導下將探針通過會陰部皮膚置入前列腺中,然后將零下96攝氏度的液氮注入探針,冷凍并殺死腫瘤細胞。目前,冷凍治療常作為外照射治療后無效的前列腺癌患者的二線治療。

 

高能聚焦超聲治療和組織內(nèi)腫瘤射頻消融:是尚處于試驗階段的局部治療方法。與根治性前列腺癌手術(shù)和放療相比,它們對臨床局限性前列腺癌的治療效果還不十分確定,需要更多的臨床研究加以評估。

 

前列腺癌有許多已臻成熟、前景光明的治療方法,基本都是在近100年內(nèi)出現(xiàn)的。前列腺癌的整體治療效果顯著提高,尤其是在英國、美國等國家,前列腺癌的五年生存率均高于90%,遠遠高于國內(nèi)53.8%的五年生存率。

 

國外較高五年生存率的原因一方面歸功于手術(shù)技術(shù)和詢證醫(yī)學的不斷進步,但更是因為對早期診斷、早期治療的重視。所謂“上醫(yī)治未病”,只有真正重視預(yù)防和篩查,了解前列腺癌診治方面的基本信息,才能從根本上達到“提高治療效果,節(jié)約醫(yī)療成本”的目的。

 

參考文獻:

1. AdamsJ (1853). 'The case of scirrhous of the prostate gland with correspondingaffliction of the lymphatic glands in the lumbar region and in the pelvis'.Lancet. 1 (1547): 393–394.

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3. YoungHH (1905). 'Four cases of radical prostatectomy'. Johns Hopkins Bull.16.

4. WalshPC, Lepor H, Eggleston JC (1983). 'Radical prostatectomy with preservationof sexual function: anatomical and pathological considerations'. TheProstate. 4 (5): 473–85. PMID 6889192.

5. HugginsCB, Hodges CV (1941). 'Studies on prostate cancer: 1. The effects ofcastration, of estrogen and androgen injection on serum phosphatases inmetastatic carcinoma of the prostate'. Cancer Res. 1 (4): 293.

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11.經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)(TURP術(shù)),章詠裳,胡仁昭等《臨床泌尿外科雜志》

12.前列腺癌內(nèi)分泌治療的歷史和現(xiàn)狀,趙欣,馬建輝《癌癥進展雜志》


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