引言
2019 年 6 月 10 日，在美國(guó)舊金山舉行的第 79 屆美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）科學(xué)年會(huì)上，CAROLINA 研究結(jié)果正式發(fā)布。CAROLINA 研究（NCT01243424）始于 2010 年 11 月，歷時(shí) 8 年多，是目前唯一一項(xiàng) DPP-4 抑制劑的活性對(duì)照心血管（CV）結(jié)局試驗(yàn)，旨在相對(duì)早期的 2 型糖尿病患者中評(píng)估利格列汀與格列美脲的心血管安全性。
本文就來(lái)介紹下該研究的基本情況并邀請(qǐng)北京大學(xué)人民醫(yī)院紀(jì)立農(nóng)教授詳細(xì)解讀 CAROLINA 研究的臨床意義。
專家簡(jiǎn)介
紀(jì)立農(nóng)
主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師
北京大學(xué)糖尿病中心主任
北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科主任
1986年畢業(yè)于北京醫(yī)科大學(xué)
1993-1998年期間在哈佛大學(xué)Joslin糖尿病中心學(xué)習(xí)和工作
兼任：國(guó)際糖尿病聯(lián)盟西太平洋區(qū)（IDF-WPR）主席，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)理事，中國(guó)預(yù)防學(xué)會(huì)常務(wù)理事，中國(guó)老年保健醫(yī)學(xué)研究會(huì)常務(wù)理事，世界衛(wèi)生組織糖尿病定義、診斷和分型委員會(huì)顧問(wèn)等。
曾任第一屆中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝醫(yī)師分會(huì)會(huì)長(zhǎng)，第四屆北京市糖尿病專業(yè)委員會(huì)主任委員，第六屆中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)主任委員，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟副主席（2012-2015）。
擔(dān)任中國(guó)糖尿病雜志主編，中華糖尿病雜志副主編，Journal of diabetes Investigation執(zhí)行編委。擔(dān)任中華健康管理雜志、中華內(nèi)分泌代謝雜志，Metabolism等期刊編委。
研究目的和研究設(shè)計(jì)
CAROLINA 研究的主要目的是驗(yàn)證「利格列汀對(duì) 2 型糖尿病患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響不劣于磺脲類藥物格列美脲」的科學(xué)假設(shè)。該研究是一項(xiàng)納入來(lái)自 43 個(gè)國(guó)家 607 個(gè)中心的 6033 例 2 型糖尿病患者的隨機(jī)雙盲 CVOT 研究。入組患者需滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：年齡 40～85 歲；BMI ≤ 45 kg/m2；未治療或未經(jīng)胰島素促泌劑治療且 6.5%≤ HbA1c ≤ 8.5%，或采用胰島素促泌劑治療＜5 年且 6.5%≤ HbA1c ≤ 7.5%；伴 CV 高風(fēng)險(xiǎn)。所有入組患者在背景治療基礎(chǔ)上按 1：1 隨機(jī)給予利格列汀 5 mg/d 或格列美脲 1-4 mg/d 治療，中位隨訪時(shí)間超過(guò) 6 年。格列美脲在研究期間平均劑量為 2.9±1.1 mg/d。
圖1 CAROLINA試驗(yàn)設(shè)計(jì)
CAROLINA研究的主要研究終點(diǎn)為至首次發(fā)生任一主要復(fù)合終點(diǎn)（3P-MACE）的時(shí)間，包括CV死亡（包括致死性卒中和致死性MI）、非致死性MI和非致死性卒中。次要心血管終點(diǎn)為至首次發(fā)生4P-MACE（3P-MACE加上因不穩(wěn)定性心絞痛住院）的時(shí)間。研究還進(jìn)行了2個(gè)次要代謝療效終點(diǎn)及安全性評(píng)估，收集了不良事件及實(shí)驗(yàn)室檢查等。
研究結(jié)果
患者的基線特征
基線時(shí)，患者平均年齡 64 歲，中位糖尿病病史 6.3 年，HbA1c 7.2%，42% 已確診 CV 疾病，37% 合并 ≥ 2 個(gè) CV 危險(xiǎn)因素。篩查時(shí)，9% 的患者未曾使用降糖藥物，66% 接受單藥降糖治療（88.4% 使用二甲雙胍），24% 接受雙聯(lián)降糖治療。
CV 終點(diǎn)結(jié)果
在主要研究終點(diǎn)（至首次發(fā)生 3P-MACE 的時(shí)間）方面，利格列汀組與格列美脲組發(fā)生主要終點(diǎn)事件的患者比例相當(dāng)，均為 2.1/100 患者-年（利格列汀 356 例，格列美脲 362 例），HR 0.98（95.47% CI 0.84-1.14），非劣效性檢驗(yàn) P＜0.0001，優(yōu)效性檢驗(yàn) P = 0.76（見(jiàn)下圖）。不僅如此，無(wú)論患者血管疾病史、年齡、性別、既往胰島素促泌劑或二甲雙胍使用、基線 HbA1c、基線 eGFR 如何，兩組在主要研究終點(diǎn)方面均無(wú)顯著差異。CAROLINA 研究結(jié)果驗(yàn)證了該研究的假設(shè)，證實(shí)利格列汀與磺脲類藥物格列美脲對(duì) 2 型糖尿病患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響相同。
與主要 CV 結(jié)局類似，利格列汀組與格列美脲組發(fā)生 4P-MACE 事件的患者比例相當(dāng)，分別為 2.3/100 患者-年和 2.4/100 患者-年，HR 0.99（95.47%CI 0.86-1.14），P = 0.87。兩組發(fā)生 4P-MACE 任一組分的患者比例也無(wú)顯著差異（見(jiàn)下圖）。
在隨訪的 6.3 年中，共 644 例患者死亡，兩組的 CV 死亡（見(jiàn)下圖）、全因死亡及心衰相關(guān)結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)均無(wú)顯著差異。
代謝療效終點(diǎn)及不良事件結(jié)果
整個(gè)研究期間，兩組在血糖、血脂、血壓變化或需要 CV 藥物治療的患者比例方面均無(wú)差異；利格列汀組與格列美脲組發(fā)生 ≥ 1 次不良事件及嚴(yán)重不良事件的患者比例相當(dāng)，分別為 93.4% vs 94.9% 和 46.4% vs 48.1%。在不良事件中，利格列汀組發(fā)現(xiàn) 5 例（0.2%）類天皰瘡，而格列美脲組未發(fā)現(xiàn)。
研究結(jié)束時(shí)，兩組體重均有所降低，利格列汀較格列美脲體重多下降 1.5 kg（95%CI -1.8 kg，-1.3 kg）；在低血糖風(fēng)險(xiǎn)方面，利格列汀組在任意、中重度、重度低血糖以及因低血糖住院風(fēng)險(xiǎn)均顯著低于格列美脲組，后者的低血糖風(fēng)險(xiǎn)與劑量相關(guān)，較低劑量時(shí)風(fēng)險(xiǎn)較高，隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，風(fēng)險(xiǎn)呈降低趨勢(shì)。
紀(jì)立農(nóng)教授對(duì)研究的解讀
2008 年以來(lái)，F(xiàn)DA 建議所有的新型降糖藥物均在上市前后通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證其心血管（CV）安全性。隨后，多種新型降糖藥物均進(jìn)行了為期數(shù)年的心血管結(jié)局（CVOT）研究。多項(xiàng)研究均證實(shí)，包括利格列汀在內(nèi)的 DPP-4 抑制劑對(duì)心血管結(jié)局的影響均為中性，但由于均為安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)，無(wú)法評(píng)估不同種類藥物間的相對(duì)療效。2012 年發(fā)表的一項(xiàng)為期兩年 III 期試驗(yàn)結(jié)果提示利格列汀較格列美脲相比復(fù)合心血管終點(diǎn)事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)降低。但由于該研究是針對(duì)降糖有效性設(shè)計(jì)的，且總 CV 事件數(shù)也較少（僅 38 例）而無(wú)法得出確切結(jié)論。
另一方面，從 1960 年代的 UGDP 研究發(fā)現(xiàn)磺脲類藥物的使用與心血管死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)開(kāi)始，磺脲類藥物的 CV 安全性長(zhǎng)期以來(lái)頗有爭(zhēng)議。多項(xiàng)觀察性研究數(shù)據(jù)結(jié)果相互矛盾，而隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)包括著名的 UKPDS 研究并未發(fā)現(xiàn)其對(duì) CV 不良結(jié)局有不利影響。
雖然 CAROLINA 研究的假設(shè)是非劣假設(shè)，但實(shí)際上研究者卻希望看到在與格列美脲相比利格列汀與心血管風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生下降相關(guān)的結(jié)果， 這是為什么該研究在統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中預(yù)先規(guī)定了如果研究結(jié)果達(dá)到非劣效后再進(jìn)行優(yōu)效檢驗(yàn)的原因。
從剛剛公布的結(jié)果可知，利格列汀較之于格列美脲不增加 CV 事件及死亡相關(guān)結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，提示二者對(duì)心血管及死亡預(yù)后的影響相當(dāng)。有趣的是，由于利格列汀的心血管安全性已經(jīng)被 CARMELINA 研究證實(shí)，CAROLINA 研究證實(shí)的實(shí)際上是作為陽(yáng)性對(duì)照藥的格列美脲的心血管安全性。作為第三代磺脲類藥物，格列美脲也一直受到尚不明朗的 CV 安全性問(wèn)題的牽連，設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?CAROLINA 研究為格列美脲的長(zhǎng)期 CV 安全性提供了至關(guān)重要的證據(jù)。正像 Matthew Riddle 教授在獨(dú)立評(píng)論中指出的，該研究的結(jié)果不能推及其他的磺脲類藥物，因此可以說(shuō)格列美脲是被大型 CVOT 研究證實(shí)長(zhǎng)期心血管安全性的磺脲類藥物。
研究發(fā)現(xiàn)，兩組間 ≥ 1 次不良事件及嚴(yán)重不良事件的患者比例相當(dāng)。值得關(guān)注是，盡管未做統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，與格列美脲組相比，利格列汀組患者的皮膚損害和類天皰瘡的發(fā)生例數(shù)較多，該結(jié)果與我們研究組在此次 ADA 會(huì)議上發(fā)表的一篇納入 46 項(xiàng) DPP-4 抑制劑與安慰劑比較的 RCT 研究（n = 59332）的薈萃分析結(jié)果相一致 1。我們發(fā)現(xiàn)，3 項(xiàng)研究（涉及西格列汀、沙格列汀和利格列?。﹫?bào)告了共 13 例大皰性類天皰瘡發(fā)生在 DPP-4 抑制劑組，而安慰劑組中未發(fā)現(xiàn)，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增高（OR = 7.38, P = 0.0003）。同時(shí)，將所有 DPP-4 抑制劑的研究綜合分析發(fā)現(xiàn)，皮膚相關(guān)不良事件也顯著增加 (OR = 1.31, P = 0.006)。因此，在進(jìn)行 DPP-4 抑制劑治療時(shí)，皮膚損害尤其是大皰性類天皰瘡的發(fā)生情況應(yīng)得到密切監(jiān)測(cè)和警示。
當(dāng)然，我們也不應(yīng)當(dāng)回避在該研究中觀察到的與格列美脲治療相關(guān)的低血糖和體重相對(duì)增加等問(wèn)題，如何客觀看待呢？下面我想就三個(gè)大家關(guān)注的問(wèn)題進(jìn)行一下解讀和分析。
Q
CAROLINA 研究發(fā)現(xiàn)，利格列汀組較格列美脲組的體重減少了 1.5 kg，應(yīng)如何看待格列美脲對(duì)體重的影響？
答：的確磺脲類藥物由于增加了胰島素分泌量，可能導(dǎo)致體重輕度增加。從本研究看，格列美脲組的體重在研究起始階段略有增加約 0.5 kg，但隨后體重逐漸下降，到第 6 年時(shí)較基線反而降低 1 kg 左右，當(dāng)然體重下降的幅度顯著低于利格列汀組。
另外，雖然體重增加在流行病學(xué)研究中被反復(fù)顯示與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，在本研究中利格列汀組和格列美脲治療組間的體重有顯著差別，但兩組間發(fā)生心血管事件風(fēng)險(xiǎn)并沒(méi)有差別，所以在 6 年時(shí)間內(nèi)格列美脲組體重相對(duì)利格列汀組高 1.5 kg 的臨床意義有限。
Q
與利格列汀相比，格列美脲的低血糖風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，應(yīng)如何客觀看待格列美脲的低血糖風(fēng)險(xiǎn)？
答：本研究中入組人群的平均基線 HbA1c 水平為接近達(dá)標(biāo)的 7.2%，這可能是導(dǎo)致格列美脲低血糖風(fēng)險(xiǎn)較利格列汀更高的原因之一。匯總?cè)?xiàng) RCT 研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者基線 HbA1c 接近或超過(guò) 8% 時(shí)，格列美脲與 DPP-4 抑制劑的低血糖風(fēng)險(xiǎn)均相當(dāng) 2-4。降糖藥物選擇不僅應(yīng)關(guān)注低血糖，更應(yīng)注重療效與低血糖的平衡。有趣的是，另一項(xiàng) RCT 研究證實(shí)，基線 HbA1c ≥ 8% 的患者中，在血糖達(dá)標(biāo)且不發(fā)生經(jīng)證實(shí)的低血糖或嚴(yán)重低血糖事件的患者比例方面，格列美脲組較西格列汀組更高 5。
Q
有觀點(diǎn)認(rèn)為，低血糖是心血管事件的危險(xiǎn)因素，可導(dǎo)致心血管風(fēng)險(xiǎn)增加。但本研究中，格列美脲的低血糖風(fēng)險(xiǎn)雖升高，但 CV 事件風(fēng)險(xiǎn)并未增加，應(yīng)如何解讀？
答：分析 ACCORD 研究中為什么強(qiáng)化降糖可導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的原因時(shí)，就有觀點(diǎn)認(rèn)為，強(qiáng)化降糖所致的低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加是死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的原因之一 6。但這一假設(shè)并未得到確鑿的臨床證據(jù)支持。低血糖可能僅僅是心血管事件增加的標(biāo)志物之一，因低血糖高發(fā)人群同時(shí)有更多的并發(fā)癥和更虛弱，這些人發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)也更高。 提示低血糖與 CVD 之間無(wú)明確因果關(guān)系的臨床研究并不少見(jiàn)。如 DEVOTE 3 研究發(fā)現(xiàn)，雖然發(fā)生過(guò)重度低血糖的參與者相較于從未發(fā)生過(guò)重度低血糖的參與者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)高 2.51 倍，但 MACE 與重度低血糖事件之間并未存在顯著相關(guān)性 7。CAROLINA 研究也發(fā)現(xiàn)了這種現(xiàn)象，進(jìn)一步支持低血糖與心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)間可能沒(méi)有因果關(guān)系。
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SACN.GLI.19.06.6534
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