大約在 1984 年，科學家發(fā)現(xiàn)了一種與人類表皮生長因子受體 HER（EGFR）相類似的基因，將其命名為 HER2。人類表皮生長因子受體（HER；EGFR）家族有 4 位成員——HER1（EGFR）、HER2、HER3 和 HER4。
乳腺癌是當今女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，而 HER2 基因的擴增是乳腺癌癌變的早期事件。在乳腺癌患者中，大概有 20%-30% 的患者是 HER2 陽性。HER2 陽性，意味著該基因發(fā)揮作用，抑制細胞凋亡，促進增殖，大大增加癌細胞的侵染力，同樣的也意味著 HER2 陽性的乳腺癌惡性程度會更高、更容易出現(xiàn)疾病進展，也更容易復發(fā)和轉移。因此，HER2 成為熱門靶點之一，自 HER2 靶向制劑問世后，極大改變了 HER2 陽性的乳腺癌患者的治療格局。
目前抗 HER2 藥物主要分為三大類：單克隆抗體、小分子酪氨酸激酶抑制劑、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。
單克隆抗體通過與 HER2 受體結合，阻止 HER2 二聚體形成或進行免疫應答抑制 HER2 的分解，最終破壞下游信號通路。
小分子酪氨酸激酶抑制劑通過與 HER2 胞內(nèi)酪氨酸激酶結合，以抑制酪氨酸激酶的磷酸化，從而抑制下游通路的活性。
ADC 機制與 HER2 胞外結構結合形成復合體后，誘發(fā)細胞內(nèi)吞，使藥物發(fā)揮作用。
1998 年全球第一款 HER2 制劑——曲妥珠單抗（赫賽?。?/strong>一經(jīng)上市便取得巨大的成功，這也是目前臨床上針對 HER2 陽性乳腺癌最常用的藥物。它是一種單克隆抗體，直接與癌細胞表面的 HER2 相結合，激活淋巴細胞釋放細胞毒性物質(zhì)，促使癌細胞凋亡。超過 70% 的早期乳腺癌患者使用赫賽汀后獲治愈；赫賽汀聯(lián)合標準化療，能顯著提高轉移癌患者的無病生存率，延長患者的生存期。
推薦劑量∶8 mg/kg 負荷劑量/6 mg/kg q3w 靜脈輸注給藥。
適應證∶HER2 陽性轉移性乳腺癌。作為單一藥物治療已接受過 1 個或多個化療方案的轉移性乳腺癌；與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合，用于未接受化療的轉移性乳腺癌患者。該藥的單用有效率不高，只有約 10-20%，臨床上主要與化療或其它抗 HER2 靶向藥物聯(lián)用，有效率可達 60% 以上。
不良反應∶最常見不良反應（> 25%）是疲乏、惡心、肌肉骨骼痛、血小板減少、頭痛、轉氨酶升高和便秘。一般不推薦曲妥珠單抗與具有心臟毒性的蒽環(huán)類化療藥物聯(lián)用。
盡管赫賽汀聯(lián)合化療等對大部分 HER2 陽性乳腺癌治療有效，但仍有不少患者最終出現(xiàn)疾病復發(fā)或進展，耐藥產(chǎn)生是主要原因之一。為了克服耐藥，一些與赫賽汀作用機制不同的小分子抑制劑應運而生。2007 年 FDA 獲批的拉帕替尼（lapatinib），這是一種口服的針對 HER1 及 HER2 雙靶點的小分子酪氨酸激酶抑制劑。
推薦劑量∶推薦劑量為 1250 mg，每日 1 次，第 1-21 天服用，與卡培他濱 2000 mg/d 聯(lián)用；第 1-14 天分 2 次服用，每三周重復。
適應證∶拉帕替尼與卡培他濱聯(lián)用，NCCN 指南推薦用于 HER2 陽性且既往接受過包括蒽環(huán)類、紫杉醇、曲妥珠單抗治療的晚期或轉移性乳腺癌患者的治療，且必須是在接受曲妥珠單抗治療后進展的復發(fā)轉移患者使用。晚期一線的單藥治療有效率約 12-24%，一般臨床指南推薦二線用藥，與卡培他濱聯(lián)合治療的有效率約 26-33%，臨床獲益率最高可達 71.3%，也是最常用的拉帕替尼聯(lián)合化療方案。
不良反應∶主要為胃腸道反應和手足綜合癥，包括惡心、腹瀉、口腔炎和消化不良等，還會出現(xiàn)皮膚干燥、皮疹、背痛、呼吸困難及失眠等。與卡培他濱聯(lián)合時，腹瀉、手足綜合征和皮疹的發(fā)生率可能分別高達 55%、46% 和 43%。
2012 年 6 月于美國上市的帕妥珠單抗，跟曲妥珠單抗相似，兩者分別作用于 HER2 不同的靶點區(qū)域，抑制 HER2 過表達的腫瘤細胞增殖從而減緩了腫瘤的生長。最新研究顯示「妥妥」雙靶聯(lián)合化療，相比于曲妥珠單抗聯(lián)合化療，可使得晚期患者中位總生存期延長 15.7 個月。
推薦劑量∶初始劑量為 840 mg，60 分鐘內(nèi)輸注完畢。其后每 3 周 420 mg，30-60 分鐘靜脈輸注。
適應證∶獲批聯(lián)合曲妥珠單抗和化療用于具有高復發(fā)風險的 HER2 陽性早期乳腺癌患者的輔助治療；與曲妥珠單抗和化療聯(lián)合，用于 HER2 陽性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者（直徑 >2 cm 或淋巴結陽性）的新輔助治療；聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽聯(lián)用于尚未接受抗 HER2 治療或化療的 HER2 陽性轉移性乳腺癌患者的一線標準治療。
最常見的不良反應（≥ 30%）為∶腹瀉、脫發(fā)、惡心、疲勞、中性粒細胞減少癥和嘔吐。
赫賽萊（T-DM1）是中國首個獲批的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），由曲妥珠單抗（T）和化學藥物美坦辛衍生物（DM1）偶聯(lián)起來，使抗體帶著化療藥去找 Her-2 過表達的腫瘤細胞，既避免了全身使用化療藥的毒副作用，也比單用靶向藥更具殺傷力，一舉兩得。
推薦劑量∶3.6 mg/kg 靜脈輸注每 3 周（21 天為 1 周期），給藥直至疾病進展或不能接受毒性。
適應癥：目前批準用于 HER2 陽性轉移性乳腺癌中，是曲妥珠單抗治療失敗后的二線首選。如果在輔助治療后或期間出現(xiàn)早期進展，T-DM1 是姑息性一線治療的首選療法。
最常見的不良反應是疲乏、惡心、肌肉骨骼痛、血小板減少、頭痛、轉氨酶升高和便秘。
2017 年上市的奈拉替尼是一款針對 HER1、HER2、HER4 的不可逆性小分子酪氨酸激酶抑制劑。
推薦劑量∶每日一次口服 240 mg（6 片），連續(xù)服用一年。建議根據(jù)個人安全性和耐受性進行劑量中斷和/或劑量減少。
適應證∶用于既往已接受過曲妥珠單抗輔助治療的早期 HER2 陽性乳腺癌成人患者的延長輔助治療; 聯(lián)合卡培他濱治療已接受過兩種或以上治療方案的轉移性晚期 HER2 陽性乳腺癌患者。
不良反應∶腹瀉是最常見副作用，其次是惡心、腹痛、疲勞、嘔吐、皮疹、腫脹和口腔炎（口腔炎）、食欲降低、肌肉痙攣、消化不良等。
根據(jù)歐盟、美國、中國藥品監(jiān)管機構的規(guī)定，生物類似藥指的是和已獲準注冊的參照藥在質(zhì)量、安全性、有效性方面具有相似性的治療用生物制品。隨著原研生物藥專利到期及生物技術的不斷發(fā)展，以原研生物藥質(zhì)量、安全性和有效性為基礎的生物類似藥的研發(fā)，有助于提高生物藥的可及性和降低價格，滿足群眾用藥需求。
2017 年 12 月，第一款曲妥珠單抗生物類似藥 Ogivri 被 FDA 批準上市。2018 年 12 月，F(xiàn)DA 批準了另一款赫賽汀的生物類似藥 Herzuma。2019 年 1 月 18 日，F(xiàn)DA 宣布批準三星 Bioepis 曲妥珠單抗（赫賽?。┥镱愃扑?Ontruzant 上市。
T-DXd(DS8201)，是一種 HER2 抗體+伊立替康類化療藥物的偶聯(lián)藥物，也屬于 ADC 型藥物類型 (抗體偶聯(lián)藥物)。與 TDM-1 相比，T-DXd 具有更高的藥物抗體比（DAR，約 8：3 -4），更有效地輸送到表達 HER2 的腫瘤細胞。
2019 年 12 月 20 日， FDA 批準了 T-DXd 用于不可切除或轉移性 HER2 陽性乳腺癌患者。前期研究表明整體 T-DXd 具有可接受的安全性，到目前為止，仍有 5 項關于乳腺癌患者 T-DXd 的 3 期隨機試驗正在進行。
圖卡替尼（Tucatinib）是一種口服生物利用的小分子酪氨酸激酶抑制劑 （TKI）, 對 HER2 具有高度選擇性, 對 EGFR 無明顯抑制作用。此外，tucatinib 已被 FDA 授予治療乳腺癌腦轉移患者的孤兒藥資格。
劑量∶推薦的起始劑量是 300 mg，一天兩次，如果服藥后出現(xiàn)嘔吐或不慎錯過了一劑劑量，請不要補充服用，而應直接在正常時間服用下一劑。
適應癥：2020 年 4 月 17 日，F(xiàn)DA 批準圖卡替尼用于聯(lián)合曲妥珠單抗和卡培他濱用于治療局部晚期無法切除或轉移性 HER2 陽性乳腺癌的患者，包括腦轉移瘤患者，這些患者已分別或聯(lián)合接受至少 3 種先前的抗 HER2 藥物。
最常見的副作用是：腹瀉、手足綜合癥、惡心、疲勞、嘔吐。
除了上述藥物外，還有一些新的 HER2 靶向制劑正在臨床試驗中。例如緯迪西妥單抗（RC48）主要針對 HER2 低表達的局部晚期或轉移性乳腺癌，目前已經(jīng)開展 III 期臨床，而針對 HER2 陽性乳腺癌的臨床開發(fā)則處于 II 期。在最新一版的 NCCN2021V2 版指南將馬格妥昔單抗（Margetuximab-cmkb）聯(lián)合化療作為三線及以上治療方案。隨著 HER2 靶向制劑家族越來越壯大，未來晚期 HER2 陽性乳腺癌患者的治療將有更多選擇。
參考文獻：
1.Gampenrieder S P , Castagnaviz V , Rinnerthaler G , et al. Treatment Landscape for Patients with HER2-Positive Metastatic Breast Cancer: A Review on Emerging Treatment Options[J]. Cancer Management and Research, 2020, Volume 12:10615-10629.
