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——微芯團(tuán)隊(duì)篳路藍(lán)縷，西達(dá)本胺艱難玉成

昨日，微芯生物正式在上海證券交易所科創(chuàng)板上市，上市首日高開511.85%，開盤價(jià)達(dá)125元。截至早盤收盤，微芯生物市盈率高達(dá)1291倍，發(fā)行市盈率為467.51倍，刷新了科創(chuàng)板新股的發(fā)行市盈率紀(jì)錄。

頭頂“科創(chuàng)板創(chuàng)新藥第一股”的光環(huán)，微芯生物在資本市場印證了其價(jià)值。回顧歷史，微芯生物創(chuàng)立之初便獨(dú)辟蹊徑，由微芯生物研發(fā)的創(chuàng)新藥西達(dá)本胺在四年前獲準(zhǔn)全球上市，難以想象是由一個(gè)創(chuàng)業(yè)公司從零起步獨(dú)立完成。西達(dá)本胺的研發(fā)舉步維艱，魯先平博士攜團(tuán)隊(duì)在中國創(chuàng)新藥的原始土地上開墾拓荒，越過重重阻隔大山，漫長而艱辛的歷程，最終迎來破曉的曙光。

微芯創(chuàng)立之初，打造核心平臺(tái)

二十世紀(jì)末，中國改革開放腳步迅猛，很多產(chǎn)業(yè)如雨后春筍般蓬勃發(fā)展，但是在醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域卻不盡人意。中國擁有世界最多的制藥企業(yè)，制劑生產(chǎn)能力全球第一，原料藥生產(chǎn)能力全球第二，但遺憾的是，由于缺乏創(chuàng)新藥物的研發(fā)能力和完整的開發(fā)鏈，中國藥企一窩蜂研究熱門靶點(diǎn)，產(chǎn)品重復(fù)申報(bào)，導(dǎo)致企業(yè)同質(zhì)化現(xiàn)象嚴(yán)重，基本屬于無序競爭狀態(tài)，可持續(xù)發(fā)展難以為繼。創(chuàng)新層次主要處于以仿制為主到仿創(chuàng)結(jié)合的階段，仿制藥比例高達(dá)96%。

此時(shí)，遠(yuǎn)在大洋彼岸的魯先平博士和科研團(tuán)隊(duì)的幾個(gè)創(chuàng)始人回國開始展開他們的抱負(fù)，通過創(chuàng)建新型生物技術(shù)公司，利用世界上最先進(jìn)的藥物研發(fā)技術(shù)在中國快速有效地開發(fā)安全優(yōu)效的原創(chuàng)藥物來回報(bào)祖國。2001年3月，深圳微芯生物科技有限責(zé)任公司正式成立了。

2002年，經(jīng)過了上萬次的實(shí)驗(yàn)和數(shù)據(jù)分析整合，魯博士和他的團(tuán)隊(duì)建立了一個(gè)基于化學(xué)基因組學(xué)的集成式藥物發(fā)現(xiàn)及早期評(píng)價(jià)平臺(tái)，用來評(píng)價(jià)篩選有潛力的治療性藥物。這項(xiàng)技術(shù)整合了包括計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)、藥物及組合化學(xué)、高通量高內(nèi)涵藥物篩選、化學(xué)基因組學(xué)（基因表達(dá)譜）研究、生物信息學(xué)和化學(xué)信息學(xué)數(shù)據(jù)挖掘等多項(xiàng)技術(shù)，它通過多環(huán)節(jié)的數(shù)據(jù)整合在研發(fā)早期對(duì)先導(dǎo)化合物和候選化合物進(jìn)行合理的評(píng)估選擇，將后續(xù)開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、以及時(shí)間成本和價(jià)格成本降至最低。微芯生物正是借助這一平臺(tái)，贏得了與國際同行的賽跑。當(dāng)時(shí)國內(nèi)許多藥企還主要通過解構(gòu)國外化學(xué)藥物的專利結(jié)構(gòu)研發(fā)類似藥物，而微芯已通過核心技術(shù)平臺(tái)，發(fā)現(xiàn)了包括西達(dá)本胺（愛譜沙）在內(nèi)的一系列針對(duì)重大疾病的全新分子實(shí)體（new molecular entity, NME）。這一核心技術(shù)平臺(tái)的建立，不僅對(duì)于開發(fā)具有全球自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物靶點(diǎn)和治療藥物，改寫我國創(chuàng)新藥物研究的落后局面具有重要的戰(zhàn)略意義，而且也奠定了微芯生物新藥研發(fā)的領(lǐng)先地位，為微芯生物接下來的新藥研發(fā)打下了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

千挑萬選始出來

表觀遺傳（Epigenetic）是在基因序列未發(fā)生改變的情況下對(duì)生物體進(jìn)行可遺傳的功能和表型調(diào)控，DNA修飾、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑、以及非編碼RNA等都是表觀遺傳調(diào)控的重要方式。表觀遺傳與人類生理病理過程特別是腫瘤發(fā)生發(fā)展具有密切相關(guān)，組蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylase，HDAC）調(diào)節(jié)組蛋白修飾過程，是表觀遺傳機(jī)制中的重要成員，調(diào)控細(xì)胞分化、凋亡等重要過程，在多種腫瘤類型中出現(xiàn)活性異常，也是當(dāng)時(shí)藥物開發(fā)領(lǐng)域相對(duì)熱門的靶點(diǎn)，HDAC家族包括4大類18個(gè)亞型，但是整個(gè)領(lǐng)域這一家族眾多成員的具體功能并不清楚，設(shè)計(jì)的化合物結(jié)構(gòu)也多種多樣，大致分為四類：短鏈脂肪酸類、環(huán)肽類、異羥肟酸類和苯酰胺類，如何從不同化學(xué)結(jié)構(gòu)類型和相關(guān)生物活性之間發(fā)現(xiàn)科學(xué)線索以幫助化合物的早期決策是個(gè)重大挑戰(zhàn)。公司建立的化學(xué)基因組學(xué)早期評(píng)價(jià)平臺(tái)提供了很好的工具，通過對(duì)不同結(jié)構(gòu)分子與生物活性的綜合比較，發(fā)現(xiàn)苯酰胺類結(jié)構(gòu)具有更好的亞型選擇性和活性特征，由此確定了先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)類型。但是苯酰胺類結(jié)構(gòu)的藥物化學(xué)性質(zhì)并不令人滿意，為了獲得更理想的分子，開展了多系列的分子設(shè)計(jì)、合成和活性評(píng)價(jià)。最終經(jīng)過反復(fù)的結(jié)構(gòu)改進(jìn)和篩選，確定了具有明確選擇性和較好活性的候選化合物分子西達(dá)本胺（實(shí)驗(yàn)室編號(hào)CS055）。

融資舉步維艱

2005年11月，對(duì)于魯博士及其創(chuàng)始人團(tuán)隊(duì)是不平凡的一個(gè)月。因?yàn)樵谶@個(gè)月中國首個(gè)抗腫瘤原創(chuàng)化學(xué)新藥“西達(dá)本胺”向原國家食品藥品監(jiān)督管理局提交了臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)。在歷時(shí)兩年的臨床前研究表明“西達(dá)本胺”對(duì)多種人源腫瘤類型（包括肺癌、乳腺癌等腫瘤細(xì)胞）都具有明顯的抑瘤效果，并且由于其特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)和代謝特點(diǎn)，西達(dá)本胺對(duì)動(dòng)物的毒性反應(yīng)很低。

但是，中國當(dāng)時(shí)的新藥注冊(cè)制度顯然不利于像微芯這樣原創(chuàng)新藥企業(yè)的發(fā)展。在美國新藥注冊(cè)是“備案制”，企業(yè)提出申請(qǐng)，30天內(nèi)只要沒有第三方提出異議，就可以自動(dòng)進(jìn)入Ⅰ期臨床；而中國新藥注冊(cè)是“審批制”，審批時(shí)間需要6個(gè)月。這成為了魯博士最頭疼的事情，因?yàn)楫?dāng)時(shí)的原創(chuàng)藥環(huán)境不是太好，我國藥監(jiān)系統(tǒng)之前的審批體制和流程是為了仿制藥而設(shè)立的，面對(duì)原創(chuàng)新藥的審批規(guī)范與體制也是一片空白。但是原創(chuàng)藥是一個(gè)大工程，每天都在數(shù)以萬計(jì)的“燒錢”，第一輪順利融到的5000萬已經(jīng)花費(fèi)的所剩無幾了，他們必須開始第二輪的融資。

為了給自己造血，2006年，微芯生物決定將其正在研發(fā)的西達(dá)本胺在國外進(jìn)行專利授權(quán)，幫助企業(yè)盡快獲得資金支持。這是無奈的選擇。因?yàn)槿绻茉谒幬镅邪l(fā)進(jìn)入臨床階段后再進(jìn)行授權(quán)，談判底氣會(huì)大大增加；而授權(quán)如果進(jìn)行得太早，此時(shí)藥物研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)依然較大，授權(quán)方能夠獲得的收益自然要打折扣。但當(dāng)時(shí)的實(shí)際情況是，必須先生存下來，因?yàn)檎业健百Y本接力棒”是微芯面臨的首要挑戰(zhàn)?！暗谝粋€(gè)吃螃蟹的人總是要有付出的，如果現(xiàn)在去授權(quán)，贏利可能會(huì)有10億美元”魯博士后來回憶說?，F(xiàn)在提起魯博士對(duì)這次出口專利仍有遺憾，不過這卻讓企業(yè)得到了生存。

西達(dá)本胺由于其全新作用機(jī)制，必將成為未來治療腫瘤的新趨勢。按照魯博士的設(shè)想，將尚處于臨床前的西達(dá)本胺進(jìn)行國外專利授權(quán)，不僅能更快地實(shí)現(xiàn)西達(dá)本胺的全球推廣，更現(xiàn)實(shí)的意義在于，可以盡快獲得資金支持，并且合作伙伴可以和微芯一起承擔(dān)前期風(fēng)險(xiǎn)。這雖然不是魯先平創(chuàng)辦微芯的最初想法，卻是現(xiàn)實(shí)環(huán)境下最好的選擇。2007年3月，微芯生物授予美國滬亞生物科學(xué)國際有限公司抗腫瘤化合藥物西達(dá)本胺在中國以外地區(qū)的國際專利使用權(quán)，并成功的帶來了第二筆8000萬元的融資。

“西達(dá)本胺”的每一步舉步維艱，其中的專利談判更是一座阻隔的“大山”。其談判的過程漫長而艱辛，魯先平說：“我們必須學(xué)會(huì)保護(hù)自己，降低專利合同的風(fēng)險(xiǎn)。”例如在上世紀(jì)70年代的青蒿素的專利事件中，中國醫(yī)藥企業(yè)曾吃過暗虧：當(dāng)時(shí)，中國研制出了治療瘧疾的“青蒿素”，由于缺乏產(chǎn)業(yè)化能力，最后只能將專利轉(zhuǎn)讓給諾華?，F(xiàn)如今，中國企業(yè)卻只能在青蒿素市場扮演原料藥供應(yīng)商的尷尬角色。所以在與滬亞的談判中，為了避免在談判中出現(xiàn)類似的錯(cuò)誤。魯先平博士的態(tài)度極其堅(jiān)定，表明微芯只是授權(quán)滬亞專利（只是允許被授權(quán)人使用其權(quán)利而已，知識(shí)產(chǎn)權(quán)還在原有權(quán)利人手里），而非轉(zhuǎn)讓專利（轉(zhuǎn)讓是連同知識(shí)產(chǎn)權(quán)轉(zhuǎn)讓）。這是中國醫(yī)藥企業(yè)首個(gè)實(shí)現(xiàn)國際專利授權(quán)給發(fā)達(dá)國家的案例，與滬亞的合作標(biāo)志著中國原創(chuàng)新藥終于擠進(jìn)國際開發(fā)競爭的行列。

艱難玉成，瓜熟蒂落

冬去春來，“西達(dá)本胺”藥物臨床Ⅰ期實(shí)驗(yàn)終于在2006年11月獲得了國家藥品食品監(jiān)督管理局的正式批準(zhǔn)，2007年3月至2008年5月，魯博士與他的團(tuán)隊(duì)積極配合臨床醫(yī)生成功的開展和完成了西達(dá)本胺的I期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果顯示，西達(dá)本胺具有較好的人體藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)，在患者耐受性良好的前提下，對(duì)非霍奇金淋巴瘤（NHL）、尤其是對(duì)T細(xì)胞淋巴瘤具有較好的客觀療效。

2010年的10月，金格拉斯宣布與北卡羅萊納州三角研究園（Triangle, N.C.）的昆泰跨國公司（Quintiles Transnational）的合作協(xié)議，標(biāo)志著微芯公司的原創(chuàng)新藥開發(fā)將被更廣泛的推向世界，為“西達(dá)本胺”走向世界奠定了基礎(chǔ)。在此期間，“西達(dá)本胺”歷經(jīng)一系列的挑戰(zhàn)，克服以后取得了巨大的突破：

歷經(jīng)14年的風(fēng)雨洗禮，魯博士和他的團(tuán)隊(duì)終于成功的研發(fā)出了中國首個(gè)抗腫瘤原創(chuàng)化學(xué)新藥“西達(dá)本胺”。西達(dá)本胺的成功研發(fā)不僅標(biāo)志著我國在原創(chuàng)小分子設(shè)計(jì)、靶點(diǎn)研究、安全評(píng)價(jià)、臨床開發(fā)到實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化全過程的整合核心技術(shù)與能力得到了顯著提升，更是代表著在國家創(chuàng)新政策支持下，由風(fēng)險(xiǎn)資本投入、海歸科學(xué)團(tuán)隊(duì)聯(lián)合全國臨床專家協(xié)同創(chuàng)新的有益發(fā)展模式，為中國本土制藥企業(yè)在中國現(xiàn)有環(huán)境下的原創(chuàng)新藥研發(fā)工作提供了寶貴經(jīng)驗(yàn)。西達(dá)本胺也是我國首個(gè)治療T細(xì)胞淋巴瘤的藥物，不僅改變了中國PTCL患者無藥可用的現(xiàn)狀，填補(bǔ)了中國PTCL治療藥物的空白，更意味著中國PTCL患者在負(fù)擔(dān)降低至1/10的情況下用上了全球最新作用機(jī)制的創(chuàng)新藥物，給他們帶來了療效、安全性更優(yōu)的生存獲益，為發(fā)展我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)和人民健康事業(yè)做出重要貢獻(xiàn)。

同時(shí)，西達(dá)本胺實(shí)現(xiàn)了我國醫(yī)藥行業(yè)歷史上首次對(duì)美國藥企進(jìn)行專利技術(shù)授權(quán)許可使用和國際臨床聯(lián)合開發(fā)，是我國首個(gè)獲美國FDA核準(zhǔn)在美國進(jìn)行臨床研究的中國原創(chuàng)化學(xué)新藥。目前，西達(dá)本胺單藥及聯(lián)合其他抗腫瘤藥物針對(duì)其他血液腫瘤、實(shí)體瘤及HIV的臨床研究正在美國、日本、中國及中國臺(tái)灣等國家和地區(qū)同步開展。2018年5月，西達(dá)本胺聯(lián)合依西美坦在治療激素受體陽性晚期乳腺癌患者中的關(guān)鍵性III期臨床試驗(yàn)到達(dá)主要研究終點(diǎn)，這是在全球首次確證HDAC抑制劑聯(lián)合其他靶向藥物可以有效改善腫瘤耐藥并進(jìn)一步增敏對(duì)靶向藥物的療效，為廣大腫瘤患者提供了一種更優(yōu)的治療選擇。