綜述青蒿素治癌的分析研究
我的博友“枯木衰草”，不僅是一位學(xué)識淵博的慈祥長者，同時還是一位有勇有謀、堅強(qiáng)睿智的抗癌明星。在他一年多與癌癥“博弈”的艱辛歷程中，除了治療及時、方法正確、運用基本適度、親人特別關(guān)愛、心情樂觀豁達(dá)等關(guān)鍵詞外，老先生大力圈點的“青蒿素（包括蒿甲醚針劑）”也發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。
由于關(guān)注這位長者的家人、朋友很多，人們對“青蒿素治癌”感覺還比較陌生，就連老先生曾經(jīng)歷的首都幾家著名大醫(yī)院的治腫瘤大專家都對此表示“沒聽說”或“不知道”，當(dāng)然，在我國，這樣的治療手段恐怕短期內(nèi)更不會像手術(shù)、放化療等方法一樣被權(quán)威部門納入醫(yī)療“規(guī)范”。但是，老先生以其應(yīng)用青蒿素后對腫瘤發(fā)展的遏制和逐漸改善的身體狀況，實事求是地認(rèn)定了青蒿素對其自身治療所產(chǎn)生的“確切療效”。
為了讓更多網(wǎng)友了解青蒿素，特別是青蒿素治療癌癥的機(jī)理，我對國內(nèi)外這方面的相關(guān)實驗研究做一綜述如下，謹(jǐn)供有興趣的朋友參考。
癌癥治療目前依然是世界醫(yī)療的最大難題，對大多數(shù)癌癥來說，目前尚沒有確切的能夠藥到病除的“靈丹妙藥”，尤其是我國癌癥檢測和監(jiān)視機(jī)制尚不夠健全、普及，絕大多數(shù)癌癥發(fā)現(xiàn)時就已經(jīng)是中晚期，而不少中晚期癌癥在經(jīng)過若干種不理想的過度治療后，多數(shù)又轉(zhuǎn)化為晚期和終末期癌癥，這就更加加劇了癌癥的治療難度。
對于大多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)來說，按照醫(yī)療“規(guī)范”治療癌癥，無論療效如何，亦遑論患者是否因為這種“程式化”治療而受益，只要符合規(guī)范，絕無“失手”若上官司之虞。至于癌患，則必須從自己的生命健康出發(fā)——也應(yīng)該是唯一的出發(fā)點和目標(biāo)，自我把控治療的過程和對比效果，像凌志軍等眾多明明白白治癌癥的患者那樣理智抗癌。那種“生命不息，化療不止”的做法已經(jīng)被人詬病，但那種一味迷信（盲目、盲從）“高堂大廟老方丈”，寧死不醒悟的癌患，也確實該通過廣泛而理性學(xué)習(xí)來掌握治療癌癥的節(jié)奏、手段了。可以相見，不知有多少因為癌癥治療方法、時機(jī)、力道等掌握不好而枉死的同胞，豈不冤哉！
“癌癥治療規(guī)范”是醫(yī)院治療癌癥需要遵從的基準(zhǔn)線，它的制定依據(jù)源于臨床的經(jīng)驗教訓(xùn)，但它絕對不是每個癌患同癌癥斗爭的唯一途徑，有時需要獨辟蹊徑，有時也可以嘗試旁門左道，相信誰也不會認(rèn)頭就在那一棵歪脖樹上吊死！差異在于相關(guān)知識了解得多少和個人及身邊親人的腦筋是否靈活。記得我在解放軍總醫(yī)院工作時，經(jīng)常傳說的一句話是：“到了總醫(yī)院，死了不遺憾?！倍瘢矣X著這句話太值得商榷了。準(zhǔn)確地說，就是到了國務(wù)院，恐怕死了也遺憾。判斷是否值得遺憾的標(biāo)準(zhǔn)，不在乎你到了哪里，而在于你是否在恰當(dāng)?shù)臅r機(jī)得到了最佳方式的治療！
我的這位“枯木衰草”朋友，如果不是自己的明智和果斷（也有賴于他當(dāng)年的醫(yī)科大學(xué)功底和兒女的疼愛），而是繼續(xù)悶著頭延續(xù)已經(jīng)屬于無效或明顯弊大于利的“常規(guī)治療”，其能否得到今天的“療效”恐怕難以設(shè)想。
毋庸諱言，青蒿素治療癌癥目前在世界范圍內(nèi)都屬于研究探討階段。但是多方面的實驗研究表明，其低毒性和對某些類型癌癥的有效性也是沒有爭議的。
癌癥治療研究征途曲折漫漫，但具體到每個癌患來說，生命只有一次，有效治療的“窗口期”、黃金階段、白銀階段，不容許浪費和遲疑！正因為如此，大力普及癌癥治療知識就顯得尤為重要。
說起青蒿素 ,國人如雷貫耳。青蒿素的出現(xiàn) ,使瘧疾的治療產(chǎn)生了革命性的進(jìn)步。青蒿素是中國人的驕傲。然而,可能人們意料不到 ,青蒿素也能殺癌 ,且效果亦不同凡響 ,美國專家甚至預(yù)言 ,青蒿素可能使一些癌癥的治療方法產(chǎn)生徹底的改變,令人嘆為觀止。
從植物苦艾中提取的化學(xué)物質(zhì)可望用于癌癥治療 ,且有可能使一些癌癥的治療方法產(chǎn)生革命性的變化。美國西雅圖的科學(xué)家依據(jù)前人的研究稍加推論,然后應(yīng)用現(xiàn)代實驗室技術(shù)證明 ,從植物苦艾 (worm-woodplant)中提取的一種化合物 ,以乳腺癌細(xì)胞為搜索和攻擊目標(biāo),但卻不傷害健康細(xì)胞。
華盛頓大學(xué)生物工程研究人員亨利.賴 (Henry Lai)報道 ,在多項實驗室試驗中 ,該化合物能在 16個小時之內(nèi),將試管中與其接觸的乳腺癌細(xì)胞實際上全部殺滅。同樣重要的還有 ,他說 ,幾乎所有與其接觸的健康細(xì)胞仍然存活。
此外,一只患有嚴(yán)重的──如此嚴(yán)重 ,以致于行走橫穿房間都無法完成──骨肉瘤的小狗 ,接受這種治療短短 5天內(nèi) ,就已完全康復(fù)。賴說 ,X光顯示 ,狗的腫瘤“已基本上消失”。賴相信距今兩年后 ,這只狗仍還活著。
賴說 :“不僅有效,而且該化合物非常有選擇性。它對癌細(xì)胞有高度的毒性 ,但對正常細(xì)胞則幾乎無影響?！?/font>
這種“新”的抗癌化合物究竟是什么東西呢 ?不是別的 ,而是一種在中國廣為所知的抗虐藥──青蒿素(artemisinin),只不過是舊藥新用。據(jù)賴介紹 ,數(shù)千年以前 ,中國的民間醫(yī)生從植物黃花蒿(Artemesiaan-nual.)中提取該藥用于治療瘧疾 , 70年代一份“祖?zhèn)髅胤健痹跐h代古墓中發(fā)現(xiàn),使青蒿素再次成為這種蚊子傳播疾病的治療藥。事實上 ,這種化合物的純化形式仍是目前優(yōu)良的抗瘧藥。
作用機(jī)理
探討青蒿素何能有抗瘧作用的實驗研究 ,導(dǎo)致將其作為抗癌藥的試驗。這當(dāng)中的謎底是瘧原蟲與癌分裂細(xì)胞擁有的一個共同特點:高鐵濃度。
當(dāng)青蒿素或其衍生物與鐵離子接觸時 ,一種化學(xué)反應(yīng)隨就發(fā)生 ,導(dǎo)致自由基的產(chǎn)生。在瘧疾中 ,這種自由基攻擊并與細(xì)胞膜結(jié)合 ,使其分裂,從而殺死這種單細(xì)胞瘧原蟲。
賴說 ,當(dāng)癌細(xì)胞分裂時,同樣需要鐵離子進(jìn)行DNA復(fù)制。因為癌癥是以細(xì)胞的失控分裂為特征 ,其細(xì)胞含有的鐵濃度較正常細(xì)胞為高。在癌細(xì)胞表面上 ,轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin)受體──鐵進(jìn)入的細(xì)胞通路──也比健康細(xì)胞多。對于乳腺癌 ,腫瘤細(xì)胞表面擁有的轉(zhuǎn)鐵受體 ,比正常乳腺細(xì)胞多5至 15倍。
因此 ,可以邏輯推論,這種抗瘧藥可能也以癌細(xì)胞作為其攻擊靶的。實際上 ,大約 7年前賴就提出了類似這樣的問題。賴與其助手NarendraSingh教授合作,設(shè)計了一種策略 ,并獲得了舊金山乳癌基金會的基金資助。賴等人的研究發(fā)表于 11月號的《生命科學(xué)》 (LifeSciences)雜志。
抗癌策略
據(jù)賴介紹,這種策略的最突出之處是 ,它首先提升使癌細(xì)胞含有更多的鐵離子 ,然后引入青蒿素選擇性地將其殺滅。
在實驗中,賴使乳腺癌細(xì)胞和正常乳腺細(xì)胞的多組混合物 ,要么接受一種被為全轉(zhuǎn)鐵蛋白(holotransferrin)的化合物──其能與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體桔合 ,從而轉(zhuǎn)運更多的鐵離子進(jìn)入細(xì)胞增加胞鐵濃度;要么接受一種水溶形式的青蒿素 ,或要么接受這兩種化合物的組合。賴報道 ,只接受其中一種化合物的細(xì)胞沒有顯著的效應(yīng),但首先接受全轉(zhuǎn)鐵蛋白打擊 ,后接受青蒿素的癌細(xì)胞反應(yīng)非常劇烈── 8個小時后 ,四分之三的癌細(xì)胞已被清除 ;16個小時后,幾乎所有的癌細(xì)胞已死亡。
他說 ,同樣重要的是,大量的正常乳腺細(xì)胞沒有死亡 ,顯示這種治療方法的高度安全性。賴認(rèn)為 ,這項成功實驗尤其值得注意之處是,實驗中還應(yīng)用了對放射療法有抵抗的乳腺癌細(xì)胞 ,“因此意味著這種方法可能有效于對常規(guī)療法抵抗的癌癥”。
賴說 ,如可以想象的一樣,侵襲性更強(qiáng)的癌癥如胰癌和急性白血病──這些癌以更加快速的細(xì)胞分裂為特征 ,因而鐵濃度較高──療效將更好。他說 ,在另一項獨立的研究中,這種療法 8小時之內(nèi)可將試管中的白血病細(xì)胞全部清除。
下一步 ,據(jù)賴介紹,將是進(jìn)一步的動物試驗 ,跟著人體試驗。他說 ,首先病人被給予鐵補(bǔ)充劑 ,以提高其癌細(xì)胞內(nèi)的鐵濃度,然后以片劑的形式給予該種化合物。
如這種治療能如其早期的預(yù)兆的那樣成功 ,它將使一些癌癥──尤其是侵襲性、快速增殖腫瘤的治療方法,產(chǎn)生革命性的改變。
賴說 :“迷人的地方還有,這種物質(zhì)是數(shù)千年前中國人使用的東西。我們只不過是發(fā)現(xiàn)了另一種不同的用途。”
這種應(yīng)用肯定不無道理,有大量研究證明鐵與癌相關(guān)。例如 ,據(jù)為癌癥患者書寫《醫(yī)治選擇》的作者 RalphMoss報道 ,在一項研究中,從惡性乳腺組織中可提取出 3倍于從良性組織中提取的鐵。在該被研究的乳腺癌病人中 , 88%的人鐵貯量增高。
但假定瘧疾與癌細(xì)胞有此共同特點 ,為何經(jīng)過這么長時間科學(xué)家才意識到這些 ?賴說,這是一個謎──“或許人們不太在意簡單的概念”。
青蒿素是青蒿葉中分離的抗瘧有效成份，具有過氧基團(tuán)的倍半萜內(nèi)酯，是我國首先發(fā)現(xiàn)的新構(gòu)型的抗瘧藥，體內(nèi)代謝活性產(chǎn)物為雙氫青蒿素，抗瘧活性高，毒性小。目前青蒿素類衍生物有：雙氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚及青蒿琥酯。藥動學(xué)研究證實青蒿素類藥物在體內(nèi)吸收快，分布廣，排泄快。毒理學(xué)證實其毒副作用輕微，毒性主要靶器官為骨髓，可致造血抑制；其次是內(nèi)臟，可致胃腸、肝、腎廣泛淤血，嚴(yán)重中毒可出現(xiàn)胃腸粘膜、肝腎實質(zhì)損傷。急性毒性作用最敏感的變化指標(biāo)是外周血網(wǎng)織紅細(xì)胞減少和血清堿性磷酸酶(ALP)升高，并有明顯的量效關(guān)系。長期大量用藥主要可致中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性及心肌受損。有研究證實青蒿素類藥物無明顯的致突變作用。藥理學(xué)研究證實青蒿素具有抗瘧、抗血吸蟲、抗孕及抗腫瘤等多方面的作用，目前臨床上主要用于抗瘧治療。青蒿素類藥物抗瘧作用機(jī)制的早期研究觀察到藥物作用于原蟲的膜系結(jié)構(gòu)，如食物泡、表膜和線粒體、核膜和內(nèi)網(wǎng)質(zhì)等，阻斷瘧原蟲攝取營養(yǎng)而導(dǎo)致氨基酸饑餓，同時迅速形成自噬泡并不斷排出體外，致使瘧原蟲損失大量胞漿而死。后又發(fā)現(xiàn)血色素中含有二價鐵能催化分解藥物的過氧基，生成羧化自由基，從而引起生化反應(yīng)而導(dǎo)致瘧原蟲死亡。近年青蒿素類藥物具有選擇性烷化蛋白質(zhì)的作用已被大量實驗所證實，被認(rèn)為是導(dǎo)致蟲體死亡的重要原因。青蒿素類藥物除用于抗瘧外，還可以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。在對小鼠免疫功能的影響中觀察發(fā)現(xiàn)：青蒿琥酯對體液免疫有抑制作用，明顯抑制Ⅱ一Ⅳ型過敏反應(yīng)，但對細(xì)胞免疫有促進(jìn)作用，可促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，殺傷腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)分泌白介素2(IL一2)等。近年來發(fā)現(xiàn)青蒿素及其衍生物具有明顯的抗腫瘤活性，有望成為抗腫瘤治療的新成員，現(xiàn)將其抗腫瘤作用及其機(jī)理研究綜述如下。
1.抗腫瘤作用
1991年我國學(xué)者報道了青蒿素衍生物對白血病P388細(xì)胞、肝癌細(xì)胞SMMC一7721及人胃癌細(xì)胞SGC一7901有選擇性殺傷活性。此后國內(nèi)外的研究證實了青蒿素類藥物對白血病、結(jié)腸癌、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等均有殺傷作用l8,9J。美國華盛頓大學(xué)的Lai研究員及Singh副研究員發(fā)現(xiàn)，青蒿素對乳腺癌細(xì)胞有明顯殺傷作用。在生命科學(xué)雜志(LS)刊出的一項研究報告描述青蒿素在16h內(nèi)幾乎將所有與之接觸的人乳腺癌細(xì)胞殺死。楊小平等ul2_采用體外實驗證實青蒿琥酯鈉對人宮頸癌(HeLa)細(xì)胞、人低分化鱗狀上皮鼻咽癌(CNE2及SUNE-1)細(xì)胞3種人腫瘤細(xì)胞體外有殺傷作用，半數(shù)抑制濃度(IC5o)分別為42．7μg／mL、101．6μg／mL、1．29 μg／mL；對雜種小鼠的3種移植性腫瘤有體內(nèi)抑瘤作用，在每天 50 mg·kg 和100 mg·kg-的劑量下靜脈給藥對S-180、肝癌及LII抑瘤率分別為： ％ 一53％、21％-49％及42％ 58％ ，在每天150 mg·kg-1及300 mg·kg劑量下灌胃給藥對uI和裸鼠移植人鼻咽癌(CNE2及SUNE一1)亦有肯定抑瘤作用，抑瘤率分別為42．4％～71．4％、25％～42％及30％～50％林芳等研究青蒿素及其衍生物青蒿琥酯對人乳腺癌MCF一7細(xì)胞增殖的影響并探討其作用機(jī)制。
結(jié)果顯示10μmol／L青蒿素和1μmol／L青蒿琥酯能明顯改變MCF一7細(xì)胞的細(xì)胞周期，使s期細(xì)胞顯著減少，G0+Gl期細(xì)胞明顯增加。青蒿素對MCF一7細(xì)胞增殖僅有微弱抑制作用，但其衍生物青蒿琥酯卻表現(xiàn)出顯著的抑制作用，IC50為0．31μmol／L。1 μmol／L青蒿琥酯引起MCF一7細(xì)胞的凋亡和直接的細(xì)胞毒作用明顯強(qiáng)于10μmol／L青蒿素的作用。說明對腫瘤細(xì)胞增殖的抑制青蒿琥酯比青蒿素作用強(qiáng)。此外，青蒿琥酯具有放療和化療增敏作用。青蒿琥酯可抑制人宮頸癌HeLa細(xì)胞生長，ICso為37t,#mL，在乏氧條件下，ICso為 30~g／mL，青蒿琥酯在10 tc／mL輻射增敏比(SER)為1．32，在30t,#mL的SER為2．00，而對照組以第一代放療增敏感劑咪嗦 噠唑(MISO)治療，其SER為1．39，在乏氧條件下，1mmol／L MISO對HeLa增殖抑制率與30 t,#mL的青蒿琥酯作用相似，而在 富氧條件下，1 mmol／LMISO對HeLa增殖抑制率低于30g／mL青蒿琥酯的殺傷作用，說明青蒿琥酯具有一定的放療增敏作用。同時，青蒿素與傳統(tǒng)化療藥如阿霉素等作用機(jī)制不同，無交叉耐藥，且通過抑制谷胱苷肽-S-轉(zhuǎn)移酶的活性，可逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對化療藥的多藥抗性，在理論上應(yīng)與傳統(tǒng)化療有協(xié)同增效作用。
2.抗腫瘤機(jī)理研究
目前大多數(shù)研究認(rèn)為青蒿素及其衍生物的抗腫瘤作用主要是通過誘導(dǎo)凋亡，但其促凋亡機(jī)制尚未完全明了。雙氫青蒿素對人乳腺癌MCF7細(xì)胞有很強(qiáng)的抑制作用，ICso為0．26panol／L。流式細(xì)胞儀測定細(xì)胞周期發(fā)現(xiàn)，1 panol／L雙氫 青蒿素作用24h后，MCF7細(xì)胞被阻滯在G0+Gl期，s期細(xì)胞顯著減少。說明雙氫青蒿素抑制MCF7細(xì)胞增殖的機(jī)制之一是將細(xì)胞滯留在G0+Gl期 _l。但亦有其他研究顯示了不同結(jié)果。周晉等研究了青蒿素對人白血病細(xì)胞株NB4、K562和原代APL細(xì)胞的影響及可能機(jī)制，結(jié)果顯示青蒿素對NB4、K562和APL細(xì)胞的增殖明顯抑制，其抗腫瘤機(jī)制有凋亡和脹亡兩種，且細(xì)胞凋亡率隨藥物濃度增高而增加，隨藥物作用時間的延長而增加。流式細(xì)胞儀測定結(jié)果顯示青蒿素將細(xì)胞阻滯在G2+M期。作者認(rèn)為白血病細(xì)胞膜是青蒿素作用的靶點之一，青蒿素可使白血病細(xì)胞內(nèi)鈣升高，致白血病細(xì)胞凋亡。青蒿素同時通過開放某些細(xì)胞膜上的離子通道，使細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增加，激活caspase非依賴性細(xì)胞死亡形式，在沒有三磷酸腺苷(ATP)缺乏時發(fā)生脹亡。董海鷹等_研究青蒿素對體外培養(yǎng)的白血病K562細(xì)胞的凋亡誘導(dǎo)作用及機(jī)制，認(rèn)為青蒿素對K562細(xì)胞明顯的促凋亡機(jī)制可能與抑制內(nèi)向整流鉀電流有關(guān)，使線粒體跨膜電位下降，導(dǎo)致促凋亡物質(zhì)的釋放激活，使細(xì)胞凋亡。分析以上研究可知，無論青蒿素類藥物是使腫瘤細(xì)胞滯留在G0+G。期還是在G2+M期，亦無論其促凋亡機(jī)制如何，誘導(dǎo)調(diào)亡是其發(fā)揮抗腫瘤作用的關(guān)鍵。
近年來，對青蒿素所致凋亡的分子機(jī)制也進(jìn)行了探討。王勤等在研究青蒿琥酯對肝癌細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡機(jī)制時，發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯下調(diào)增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)和BCL一2基因的表達(dá)，上調(diào)BAX基因表達(dá)，而BCL一2和BAX基因參與調(diào)控誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的P53非依賴性途徑，故認(rèn)為其凋亡的分子機(jī)制是P53非依賴性的。楊小平等的研究也證實了上述結(jié)論：肝癌細(xì)胞(BEL一7402)經(jīng)青蒿琥酯處理后可誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞(BEL一7402)凋亡，肝癌細(xì)胞中P53、P21蛋白表達(dá)水平無明顯變化，而bc1—2蛋白表達(dá)水平降低．即與P53、P21無關(guān)，而與凋亡調(diào)節(jié)基因bcl-2下調(diào)有關(guān)。
也有研究認(rèn)為其抗腫瘤作用可能與抗瘧機(jī)制相似，需Fe2的參與。青蒿素類藥物中的過氧基團(tuán)可通過與亞鐵原子反應(yīng)產(chǎn)生自由基或親電子中間產(chǎn)物，而殺傷腫瘤細(xì)胞。美國華盛頓大學(xué)曾提出如下假設(shè)：因為癌細(xì)胞需要鐵才能在分裂時復(fù)制DNA，因此，癌細(xì)胞含鐵量比普通細(xì)胞高很多。如能大大提高癌細(xì)胞的含鐵量，則癌細(xì)胞可被青蒿素選擇性殺死。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)添加轉(zhuǎn)鐵蛋白能提高雙氫青蒿素對人乳腺癌細(xì)胞ttTB27的殺傷能力，而對正常人乳腺細(xì)胞TB125沒有明顯的細(xì)胞毒作用。國內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn)外源添加FeC1 350～150μmol·L可使雙氫青蒿素對人乳腺癌MCF7細(xì)胞的生長抑制率提高約30％～50％。這種殺傷作用是否與鐵離子參與青蒿素類藥物的自由基產(chǎn)生過程，從而導(dǎo)致細(xì)胞壞死增多有關(guān)，值得進(jìn)一步研究。同時青蒿素具有選擇性烷化蛋白質(zhì)的作用，這可能與青蒿素結(jié)合了癌細(xì)胞內(nèi)特殊的靶蛋白受體，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡有關(guān)。這也可能是其抗癌的重要機(jī)制之一。
綜上所述，青蒿素類藥物用于治療瘧疾已有上千年歷史，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上有一定的新穎性，具有低毒、價廉等優(yōu)點，尤其是其毒副作用明顯低于傳統(tǒng)化療藥物，而近年來的體內(nèi)外實驗證實了青蒿素類藥物顯著的抗瘤活性。青蒿素類藥物有可能成為具有臨床應(yīng)用價值的抗癌新藥，但對其作用機(jī)制和抗腫瘤活性作用仍需進(jìn)行深入的研究。
1995年，美國華盛頓大學(xué)的研究人員首次發(fā)現(xiàn)青蒿素對乳腺癌、胰腺癌和白血病細(xì)胞具有很強(qiáng)的殺傷作用，而對正常組織細(xì)胞無毒性作用。由此，在世界范圍內(nèi)，掀起了研究青蒿素治療腫瘤的熱潮。隨后國內(nèi)外的研究人員相繼發(fā)現(xiàn)，青蒿素或其衍生物對黑色素瘤細(xì)胞、腎癌細(xì)胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞、肺癌細(xì)胞也具有殺傷作用，其中包括許多耐藥腫瘤細(xì)胞。實驗表明，青蒿素類化合物能有效抑制小鼠和大鼠異種移植瘤的生長。
從兩個途徑殺滅腫瘤
青蒿素如何殺死腫瘤細(xì)胞呢？研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞膜是青蒿素攻擊的主要靶點。青蒿素既可以通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生“凋亡”，也可以使細(xì)胞“脹亡”。腫瘤細(xì)胞膜遭到破壞后，其通透性就隨之發(fā)生改變，一方面細(xì)胞外大量的鈣離子會進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，誘導(dǎo)細(xì)胞程序化死亡，即“凋亡”。另一方面細(xì)胞膜通透性的增加導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的滲透壓發(fā)生變化，細(xì)胞吸收大量水分發(fā)生膨脹直至死亡，即“脹亡”。有研究表明，青蒿素能促進(jìn)Bcl-2(一種抑制凋亡的基因)表達(dá)下調(diào)和Bax(一種促進(jìn)凋亡的基因)表達(dá)上調(diào)，從而誘導(dǎo)凋亡。
另外，青蒿素的抗腫瘤作用可能與細(xì)胞內(nèi)的鐵有關(guān)，這一機(jī)制與青蒿素的抗瘧作用機(jī)制極其相似。鐵是與細(xì)胞增殖相關(guān)的重要金屬離子之一，在瘧原蟲、腫瘤細(xì)胞中的含量較正常細(xì)胞高，且腫瘤細(xì)胞鐵離子的吸收與腫瘤細(xì)胞增殖呈正相關(guān)。實驗研究發(fā)現(xiàn)，青蒿素可以與鐵反應(yīng)產(chǎn)生大量的自由基，而自由基可以破壞腫瘤細(xì)胞膜即導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)外漏，從而殺死腫瘤細(xì)胞。因此外源性的鐵也可以通過“凋亡”和“脹亡”兩種途徑增加青蒿素對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，例如鐵傳遞蛋白與青蒿素能協(xié)同抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。
獨特的優(yōu)勢
青蒿素能與其他藥物協(xié)同治療腫瘤。由于常規(guī)化療藥物對正常細(xì)胞也具有毒性，病人常常耐受差?；熓∈菍?dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的重要因素。青蒿素聯(lián)合其他化療藥物治療腫瘤可以達(dá)到更佳效果。研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)青蒿素與5-氟尿嘧啶、吡柔比星、阿霉素等化療藥物具有協(xié)同抗腫瘤作用。
青蒿素殺死腫瘤細(xì)胞同時還可以抑制血管生成因子的表達(dá)；抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和管狀形成并誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。通過抑制腫瘤內(nèi)血管生成，從而大大控制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。
青蒿素衍生物聯(lián)合放射治療對腫瘤細(xì)胞具有更大的殺傷力。最近，韓國的研究人員將神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞用雙氫青蒿素預(yù)處理后，再給予放療，發(fā)現(xiàn)這種抗瘧藥可增加放射敏感性，腫瘤細(xì)胞數(shù)可減少80%，但對乳腺癌細(xì)胞、宮頸癌細(xì)胞和肝癌細(xì)胞的作用較弱。青蒿素對放療的增敏作用可以減少放療劑量和放療副反應(yīng)。
青蒿素是天然的植物提取物，雖然在動物實驗中觀察到其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有輕微影響，但畢竟不像細(xì)胞毒性藥物那樣有很強(qiáng)的副作用。同時，中國是青蒿素的最大生產(chǎn)地。青蒿素價格適中，可以使大多數(shù)患者受益。
