原文摘要
原文標(biāo)題：Utility of Adjuvant Chemotherapy After Neoadjuvant Chemoradiation and Esophagectomy for Esophageal Cancer
原文作者：Bryan M. Burt, MD, Shawn S. Groth, MD, Yvonne H. Sada, MD, MPH,yz Farhood Farjah, MD, MPH,Lorraine Cornwell, MD, David J. Sugarbaker, MD, and Nader N. Massarweh, MD, MPH
刊載信息：Ann Surg ,2017 Aug; 266（2）:297-304
1 背景
食管癌的5年生存率只有19%。CROSS研究奠定了新輔助化放療+食管切除術(shù)成為可切除食管癌患者的首選治療模式。但是只有少數(shù)（29%）患者能夠通過(guò)新輔助化放療獲得病理完全緩解（pCR），從而提高無(wú)復(fù)發(fā)率和改善總生存（OS），大多數(shù)接受新輔助化放療的患者仍會(huì)有殘留病灶，在這些病例中應(yīng)用輔助化療（AC）是一研究熱點(diǎn)。目前文獻(xiàn)尚沒(méi)有證據(jù)明確AC可以使患者獲益，哪些患者需要AC以及最終病理如何影響這些臨床決策。
2 目的
探討局部晚期食管癌新輔助化放療+食管切除術(shù)后輔助化療能否改善生存，并且評(píng)估新輔助治療后病理緩解程度對(duì)輔助化療療效的影響。
3 方法
這是一項(xiàng)使用國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)（NCDB）的回顧性隊(duì)列研究。篩選出從2006—2012年診斷的18~80歲的食管癌患者。最終的隊(duì)列包括3592例新輔助化放療+食管切除術(shù)的患者。根據(jù)新輔助治療后的病理反應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行分類(lèi)，有2種方法：1、具有任何殘留病變或病理完全緩解（ypT+和/或N+ vs. ypT0 N0）；2、有殘留淋巴結(jié)病變或沒(méi)有（ypTany N+ vs. ypTany N0）。主要變量是食管切除術(shù)后接受AC，主要評(píng)價(jià)的是OS。采用了兩種方法來(lái)解決潛在的選擇偏倚：1、對(duì)術(shù)后住院時(shí)間短（LOS）的患者（定義為10 d和無(wú)計(jì)劃外的30 d再入院）進(jìn)行了 亞組分析。2、選擇90 d以上的術(shù)后生存來(lái)解釋潛在的生存者治療偏倚。
結(jié)果：3592例食管癌患者（84.7%腺癌，15.2%鱗癌），335例（9.3%）接受了輔助化療，其中300例（9.9%）腺癌和35例（6.4%）鱗癌。中位隨訪時(shí)間為25.7個(gè)月。輔助化療并沒(méi)有顯著降低病理完全緩解（ypT0N0）和非殘留淋巴結(jié)病變（ypT+N0）患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。在病理殘留淋巴結(jié)病變（ypTanyN+）的患者中輔助化療能夠降低總體隊(duì)列[HR 0.70（0.57~0.85）]和腺癌[HR 0.69（0.57~0.85）]患者30%死亡風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)用術(shù)后90 d做為標(biāo)志獲得了同樣的結(jié)果。其中術(shù)后住院天數(shù)≤10 d和無(wú)計(jì)劃外再住院的患者中，輔助化療能夠降低 40%死亡風(fēng)險(xiǎn)。
4 討論精簡(jiǎn)
很少有數(shù)據(jù)表明輔助化療可能有生存獲益。對(duì)于可切除的食管癌患者應(yīng)用輔助化療主要來(lái)自于兩項(xiàng)圍手術(shù)期化療的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果（MAGIC和FNCLCC/FFCD）， 這兩項(xiàng)試驗(yàn)包括胃癌和食管及食管胃交界部腺癌，與單獨(dú)手術(shù)相比，圍手術(shù)期化療顯著提高無(wú)進(jìn)展/無(wú)病生存和OS。只有一些小型回顧性研究表明輔助化療后OS有顯著改善。對(duì)于新輔助治療+食管切除術(shù)后有殘留病變的患者應(yīng)用輔助治療，從現(xiàn)有的數(shù)據(jù)來(lái)看，得出的結(jié)論并不完全一致。本研究主要結(jié)果使用了具有里程碑意義的分析方法，應(yīng)用短LOS、無(wú)計(jì)劃外再入院以及術(shù)后超過(guò)90 d生存進(jìn)行了進(jìn)一步的分析，以減少選擇偏倚。由于本研究入組病例以腺癌為主，鱗癌對(duì)新輔助化放療有更好的病理反應(yīng)，所以對(duì)于食管鱗癌的輔助化療研究亟待開(kāi)展。
5 結(jié)論
輔助化療可提高食管癌新輔助化放療+食管切除術(shù)后伴有殘留淋巴結(jié)病變患者的生存。研究結(jié)果提示食管癌輔助化療可以使患者進(jìn)一步獲益，值得深入探索。
專家點(diǎn)評(píng)
食管癌術(shù)后輔助化療的探索
原文標(biāo)題：Testing the waters of adjuvant chemotherapy after esophagectomy
原文作者：Tamar Nobel, Daniela Molena
刊載信息：Shanghai Chest 2017;1:45
盡管過(guò)去15年來(lái)食管癌的治療取得了顯著進(jìn)展，但其死亡率仍然較高，可切除食管癌患者5年生存率大約15%~25%[1]。多聯(lián)療法已經(jīng)被證明可以改善局部晚期患者的生存，這些治療方法包括食管癌術(shù)前/術(shù)后的化療/放療的單用/聯(lián)合應(yīng)用。在考慮食管癌輔助化療的療效時(shí)，了解目前關(guān)于聯(lián)合治療的爭(zhēng)議是非常重要的。
新輔助治療被認(rèn)為是提高食管癌患者生存最有效的聯(lián)合治療方法。近期33項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析顯示，新輔助治療+手術(shù)優(yōu)于單純手術(shù)（HR=0.83，95% CI:0.76~0.90），而輔助治療并沒(méi)有優(yōu)勢(shì)（HR=0.87，95% CI:0.67~1.14）[1]。新輔助治療的最佳方案尚未確定。在MRC OEO2研究的基礎(chǔ)上，英國(guó)通常給予新輔助化療+手術(shù)[2]。與之相反的是RTOG 8911研究未能證實(shí)新輔助化療的生存優(yōu)勢(shì)，因此導(dǎo)致最佳新輔助治療方案仍然缺乏國(guó)際共識(shí)[3-4]。雖然再加上術(shù)前放射治療可以提高R0切除率并且減少局部復(fù)發(fā)率，但是新輔助化放療+手術(shù)的模式已經(jīng)被證實(shí)有較高術(shù)后心肺并發(fā)癥值得關(guān)注[5]。CROSS研究表明新輔助同步化放療對(duì)生存有獲益，從而成為了美國(guó)的臨床標(biāo)準(zhǔn)治療[6]。關(guān)于哪種方案更好，目前仍然沒(méi)有明確的答案，因?yàn)橐呀?jīng)證明這兩種方案都能顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。
與新輔助治療相比，輔助治療的作用尚未明確。有專家建議輔助化療或輔助放療可能對(duì)選擇性患者（如淋巴結(jié)陽(yáng)性）有益，然而，在隨機(jī)對(duì)照研究中均沒(méi)有證實(shí)輔助化療、輔助放療或輔助化放療有生存獲益[1,7]。在最近一項(xiàng)利用國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行的大規(guī)模研究中，食管切除術(shù)后加用輔助放療可以改善淋巴結(jié)陽(yáng)性與切緣陽(yáng)性患者的生存[8]。由于食管切除術(shù)是一種創(chuàng)傷較大的手術(shù)，通常伴隨著較長(zhǎng)的術(shù)后恢復(fù)時(shí)間，所以輔助治療的施用受到患者術(shù)后健康狀況的限制，給予這些虛弱的患者群體采用輔助化療是一種高風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)措施[1,9-10]。
隨之而來(lái)的一個(gè)問(wèn)題是，在輔助治療獲益不確定的情況下，其是否會(huì)對(duì)應(yīng)用過(guò)新輔助治療的患者有效。病理緩解已被證實(shí)是新輔助治療后無(wú)病生存和總生存最重要的決定因素[6,11]，然而只有不到三分之一的患者可以達(dá)到這一結(jié)果，因此尚有殘留病變的患者接受輔助治療可能會(huì)受益。這個(gè)問(wèn)題的提出是基于MAGIC和FNCLCC/FFCD兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，它們?cè)u(píng)價(jià)了胃癌、食管胃交界癌和食管癌患者圍術(shù)期化療的療效，結(jié)果顯示總生存有獲益；然而需要謹(jǐn)慎解釋的是只有不足50%的患者完成了術(shù)后計(jì)劃化療療程[12-13]。因此，目前輔助化療是有爭(zhēng)議的。
只有有限的證據(jù)支持給予接受過(guò)新輔助治療的患者實(shí)行輔助治療。目前包括胃癌和食管癌的研究表明輔助化療對(duì)于有殘留病變的患者有治療效果[14-17]。Brescia 等在一項(xiàng)101例食管癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，輔助化療能顯著改善殘留淋巴結(jié)病變患者的總生存，其中92%的患者也接受了新輔助放療[10]。相比之下，另一篇文獻(xiàn)中對(duì)于食管癌患者僅僅應(yīng)用新輔助化療卻沒(méi)有得到類(lèi)似的結(jié)果，也可能是與這些患者通常只是接受了一個(gè)周期化療進(jìn)而沒(méi)有得到足夠的治療有關(guān)[18]，因?yàn)橄惹耙呀?jīng)提出，至少2個(gè)周期的化療與改善生存相關(guān)[14,16]。雖然Sisic等未能證實(shí)輔助化療能夠提高生存，但是他們發(fā)現(xiàn)輔助化療可以延緩術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)[19]。
Burt等2017年發(fā)表文章，他們利用醫(yī)院的癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)評(píng)價(jià)食管癌患者新輔助化放療+食管切除術(shù)后輔助化療的療效[20]。這項(xiàng)利用國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)[21]進(jìn)行的回顧性分析是迄今為止評(píng)估新輔助化放療后輔助化療對(duì)患者生存影響的最大宗研究。在被評(píng)估的患者中，335/3 592（9.3%）接受了輔助化療。術(shù)后病理無(wú)殘留病變或殘余非淋巴結(jié)病變的患者接受輔助化療生存未獲益；然而，殘留淋巴結(jié)病變的患者如果接受輔助化療則死亡風(fēng)險(xiǎn)降低30%（HR=0.70，95% CI:0.57~0.85）[20]。
Burt承認(rèn)他們的研究有幾個(gè)局限性，包括NCDB回顧性分析的性質(zhì)，另外NCDB沒(méi)有提供食管切除術(shù)后并發(fā)癥或患者治療意向的信息。它不包含患者功能和營(yíng)養(yǎng)狀況的數(shù)據(jù)，而這些因素可動(dòng)搖患者耐受治療的決心。因此，意向接受輔助化療但不能夠接受治療的患者未納入進(jìn)來(lái)，這可能會(huì)引起選擇偏倚。為了解決這個(gè)問(wèn)題，作者進(jìn)行了亞組分析，包括住院時(shí)間短（≤10 d）和非計(jì)劃外30 d再入院的患者，其結(jié)果是相似的，有殘留淋巴結(jié)病變的患者給予輔助化療其死亡風(fēng)險(xiǎn)降低約40%（HR=0.63，95% CI:0.48~0.84），并以此來(lái)支持他們的總體調(diào)查結(jié)果。此外，NCDB沒(méi)有收集該機(jī)構(gòu)腫瘤醫(yī)生的可用數(shù)據(jù)的以及化療方案/劑量。如上所述，這可能對(duì)所得出的輔助化療改善生存這個(gè)結(jié)果產(chǎn)生影響[6]。最后，作者指出，與CROSS研究類(lèi)似，選取的患者大部分是腺癌。他們通過(guò)對(duì)腺癌患者進(jìn)行單獨(dú)分析發(fā)現(xiàn)其結(jié)果與整體隊(duì)列分析結(jié)果相似[20]。
對(duì)于新輔助治療+手術(shù)后有殘留病變患者的最佳治療方案尚待確定[14-17]。Burt等的這個(gè)大型系列分析提示對(duì)于新輔助化放療+食管切除術(shù)后殘留淋巴結(jié)病變的食管癌患者，輔助化療可提高其生存[20]，并產(chǎn)生了幾個(gè)在未來(lái)研究中非常重要的問(wèn)題。鑒于食管癌復(fù)發(fā)率高，確定新輔助治療后接受輔助治療的最佳人群可 能有助于提高生存。雖然上述幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)殘留淋巴結(jié)病變和病理緩解差的患者生存率有所提高[22]，但是Burt等僅發(fā)現(xiàn)殘留淋巴結(jié)病變患者的生存得到改善。此外，上述大多數(shù)研究包括食管–胃交界癌和胃癌患者，這些腫瘤的治療方法是有區(qū)別的，因此這些結(jié)果可能不能一概而論地適用于食管癌。根據(jù)0116組間實(shí)驗(yàn)結(jié)果，對(duì)于淋巴結(jié)陽(yáng)性的食管–胃交界癌患者，目前接受的治療是新輔助化療+術(shù)后序貫輔助化放療。其他可能影響輔助治療療效的特性應(yīng)該進(jìn)一步研究。目前NCCN指南基于組織學(xué)類(lèi)型提出了不同的推薦:對(duì)于接受術(shù)前化療/化放療+手術(shù)的患者，腺癌不用考慮病理緩解狀況都可進(jìn)行輔助治療；而對(duì)于鱗癌接受化放療+食管切除術(shù)的患者，不論殘留病變?nèi)绾?，術(shù)后隨訪即可。就如CROSS研究所顯示的，49%的鱗癌患者與23%的腺癌患者達(dá)到了病理完全緩解，Burt等注意到了這一區(qū)別的重要性[6,20]。Burt等使用的數(shù)據(jù)來(lái)自美國(guó)，他們的標(biāo)準(zhǔn)治療是新輔助化放療，而此文獻(xiàn)只評(píng)價(jià)了輔助化療的療效。進(jìn)一步的研究可能會(huì)考慮，新輔助化療和輔助化放療聯(lián)合是否會(huì)取得更好的結(jié)果。此外，還需要確定最佳的化療方案和劑量。目前，有幾項(xiàng)正在進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)可能有助于回答一部分問(wèn)題，并評(píng)價(jià)新的系統(tǒng)性治療的作用[23-24]。此外，正在進(jìn)行的Neo-AEGIS研究把CROSS試驗(yàn)的方案與圍手術(shù)期化療方案（如同MAGIC試驗(yàn)）相比較，希望能夠?yàn)樽罴阎委煼桨柑峁┻M(jìn)一步的見(jiàn)解[1,4,25]。
目前這些數(shù)據(jù)并不能提供明確的答案指導(dǎo)新輔助治療+食管切除術(shù)的食管癌患者的治療，但是Burt等的初步工作表明一部分有選擇的患者可以受益于輔助化療。鑒于食管癌患者長(zhǎng)期預(yù)后不佳，這是一個(gè)令人振奮的信息。
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