最近幾天，我相信大家應(yīng)該都被醫(yī)保專家“靈魂砍價(jià)”的 「達(dá)格列凈」刷屏了，這么生疏的藥名，猝不及防就進(jìn)入了大眾視野。
砍價(jià)過(guò)程 封面來(lái)源于視頻截圖很多朋友好奇，想知道這到底是一款什么樣的藥。甚至連曾經(jīng)的“負(fù)面消息”也被翻了出來(lái)??。
我先直接了當(dāng)回復(fù)一下這位朋友：FDA并沒(méi)有把達(dá)格列凈列入黑名單！微信對(duì)話截圖上所謂的“FDA黑名單”里說(shuō)的事情，其實(shí)是去年FDA發(fā)布的一個(gè)用藥安全提示，提醒大家關(guān)注達(dá)格列凈所屬藥物類別的罕見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)------會(huì)陰部壞死性筋膜炎。這個(gè)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)在下面的【不良反應(yīng)】項(xiàng)下細(xì)說(shuō)。先說(shuō)達(dá)格列凈是什么藥。達(dá)格列凈是一類全稱叫做鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（英文藥名簡(jiǎn)稱“SGLT-2i”）的藥物家族中的一種，是一類新型的口服降糖藥。達(dá)格列凈是全球首個(gè)上市的SGLT-2i，于2012年在歐洲率先上市。除了達(dá)格列凈外，目前全球已經(jīng)上市的SGLT-2i還有卡格列凈、恩格列凈、依格列凈、魯格列凈，以及托格列凈。其中，在中國(guó)大陸上市的有3個(gè)，分別為：此次，這仨藥品都進(jìn)入了國(guó)家醫(yī)保目錄。不過(guò)，除了達(dá)格列凈的價(jià)格公開(kāi)以外，另外兩款藥品的價(jià)格并沒(méi)有公開(kāi)，廠家有權(quán)要求保密。這類藥物的降糖原理是讓體內(nèi)多余的葡萄糖通過(guò)腎臟排泄掉，從而達(dá)到降糖的目的。而且，此類藥物單獨(dú)使用時(shí)，也不增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。另外，通過(guò)減少葡萄糖的吸收降低熱量，還能起到減輕體重的作用。同時(shí)，在具有心血管高危風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者中應(yīng)用SGLT2i恩格列凈或卡格列凈的臨床研究結(jié)果顯示，藥物可顯著降低主要心血管不良事件和腎臟事件復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)，也顯著降低心衰患者住院率。因此，此類藥物目前受到國(guó)內(nèi)外各大治療指南的推薦，包括2017版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》中也做了推薦。不過(guò)，SGLT-2i在其他心血管病低危糖尿病人群中是否具有同樣的心腎保護(hù)作用，目前還沒(méi)有相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)，因此，它們尚不能撼動(dòng)二甲雙胍的糖尿病治療“基石”地位。2019年美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)（AACE）指南推薦截圖
對(duì)于成人2型糖尿病合并肥胖、高血壓、高尿酸及心衰等心血管疾病、慢性腎臟病的患者，SGLT-2i無(wú)疑是一個(gè)新的治療選擇。因此，當(dāng)飲食和運(yùn)動(dòng)不能使血糖得到滿意控制或二甲雙胍不能耐受時(shí)，這些患者可單獨(dú)使用SGLT-2i，也可以和其他口服降糖藥物或胰島素聯(lián)合使用。這也是國(guó)家醫(yī)保目錄把它們限為二線用藥的原因。值得注意的是，由于SGLT-2i主要經(jīng)腎臟清除，這就需要腎臟有一定的功能。因此，在使用該類藥物之前，需要先評(píng)估腎功能，根據(jù)腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）的水平確認(rèn)是否可用或者調(diào)整給藥劑量。這也是此類藥物都是處方藥、需要在醫(yī)生指導(dǎo)下使用的原因之一。 三個(gè)藥品均為口服藥。腎功能正常的情況下，推薦劑量如下：達(dá)格列凈推薦起始劑量為 5 mg，每日一次，晨服，餐前或餐后均可。根據(jù)病情，每日劑量可增加至 10 mg。恩格列凈推薦起始劑量是10 mg，每日一次，晨服，餐前或餐后均可。根據(jù)病情，每日劑量可增加至 25 mg。卡格列凈推薦起始劑量為100 mg，每日一次，當(dāng)天第一餐前服用。根據(jù)病情，每日劑量可增加至 300mg。? 對(duì)該類藥品有嚴(yán)重超敏反應(yīng)病史的患者禁用。1. 霉菌性陰道炎或龜頭炎
由于這類藥物促進(jìn)大量葡萄糖從尿液中排出，增加了泌尿生殖道局部的葡萄糖濃度，導(dǎo)致發(fā)生細(xì)菌和霉菌感染的機(jī)會(huì)增加。臨床研究數(shù)據(jù)顯示，治療后其生殖道感染的發(fā)生率為4.8%~5.7%，但多為輕到中度感染，常規(guī)抗感染治療有效；女性較男性生殖道感染發(fā)生率稍高，最為常見(jiàn)的生殖道感染疾病在女性中為外陰陰道真菌感染、陰道念珠菌病和外陰陰道炎，在男性中為念珠菌性龜頭炎和陰莖包皮炎。有感染疾病史的患者，感染率升高，且發(fā)生感染后需要抗感染治療；女性生殖道感染大部分發(fā)生在用藥的初始４個(gè)月內(nèi)，而男性則在第1年內(nèi)。但隨著患者血糖控制逐漸改善，感染發(fā)生的幾率也相應(yīng)會(huì)降低，這也是為什么泌尿生殖系統(tǒng)感染大多發(fā)生在用藥的前一年內(nèi)的原因。對(duì)策：建議使用前詢問(wèn)病史，半年內(nèi)反復(fù)發(fā)生泌尿生殖感染的患者不推薦使用；在使用過(guò)程中，如果發(fā)生感染并需要抗感染治療時(shí)建議暫停該類藥物。使用過(guò)程中，尤其是使用的第1個(gè)月，需要關(guān)注患者是否出現(xiàn)感染的癥狀和體征。如果患者出現(xiàn)泌尿和生殖道感染的癥狀，應(yīng)就醫(yī)并作相關(guān)檢查以明確有無(wú)感染。同時(shí)建議注意個(gè)人外陰部衛(wèi)生，適量飲水，保持小便通暢，減少感染的發(fā)生。2. 脫水
發(fā)生率低，與藥物的作用機(jī)制有關(guān)。由于SGLT-2抑制劑會(huì)促進(jìn)腎臟排出葡萄糖，葡萄糖排出的同時(shí)也帶走了水分，具有一定的排尿脫水的效應(yīng)，尤其是腎功能不全患者、老年患者、收縮壓偏低者或正在服用髓袢利尿劑的患者。其結(jié)果就是減少了血容量，也同時(shí)降低了血壓。對(duì)策：用藥前評(píng)估患者血容量狀態(tài)。血容量減少的患者，應(yīng)在血容量得到糾正后再開(kāi)始治療，治療期間監(jiān)測(cè)低血壓體征和癥狀。誘因多為手術(shù)、過(guò)度運(yùn)動(dòng)、心肌梗死、極低碳水化合物攝入等應(yīng)激事件、有些患者聯(lián)用胰島素的患者胰島素減量過(guò)快。對(duì)策：建議在擇期手術(shù)、劇烈體力活動(dòng)，如馬拉松比賽前24小時(shí)停用SGLT-2抑制劑，同時(shí)注意停藥后的后續(xù)效應(yīng)；避免停用胰島素或過(guò)度減量；對(duì)于緊急手術(shù)或大的應(yīng)激狀態(tài)，需立即停用，采用其他合適降糖措施；服藥期間避免過(guò)多飲酒及極低碳水化合物飲食。治療期間如患者出現(xiàn)和酮癥酸中毒相關(guān)的癥狀，如腹痛、惡心嘔吐、乏力、呼吸困難等，需要考慮有無(wú)酮癥酸中毒，并檢測(cè)血酮體和動(dòng)脈血酸堿度，以明確診斷。4.下肢截肢風(fēng)險(xiǎn)
卡格列凈在臨床研究中觀察到下肢截肢風(fēng)險(xiǎn)升高。既往有截肢病史、外周血管病變和神經(jīng)病變的受試者截肢風(fēng)險(xiǎn)最高。尚不清楚這是否為SGLT-2抑制劑的類反應(yīng)。對(duì)策：在開(kāi)始服用該類藥物前，應(yīng)考慮到患者既往截肢史、外周血管病變和神經(jīng)病變，以及糖尿病性足部潰瘍，不應(yīng)用于有上述情況的患者。建議服藥的患者常規(guī)預(yù)防性足部護(hù)理，注意服藥期間如果出現(xiàn)下肢部位的感染（包括骨髓炎）、下肢新發(fā)疼痛或觸痛、瘡或潰瘍等癥狀應(yīng)停用該類藥物。5. 壞死性筋膜炎
2018年8月29日，FDA 發(fā)出SGLT2 抑制劑與罕見(jiàn)嚴(yán)重的壞死性筋膜炎（也被稱為 Fournier’s 壞疽）的發(fā)生有關(guān)。FDA建議，服用SLGT2抑制劑的患者若出現(xiàn)生殖器壓痛、發(fā)紅或腫脹或生殖器到直腸的區(qū)域溫度高于38℃，應(yīng)立即就醫(yī)。使用SGLT2抑制劑的患者如果生殖器或會(huì)陰部出現(xiàn)觸痛、紅斑、腫脹癥狀且伴有發(fā)燒、不適、疼痛等，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)評(píng)估患者是否患有Fournier‘s壞疽。如果懷疑是Fournier’s壞疽，應(yīng)立即開(kāi)始使用廣譜抗菌藥，必要時(shí)進(jìn)行外科清創(chuàng)。并停用使用SGLT2抑制劑，仔細(xì)監(jiān)測(cè)患者的血糖水平，換成其他降血糖藥物。FDA 調(diào)查發(fā)現(xiàn)，從 2013 年 3 月至 2018 年 5 月，12 例糖尿病患者在服用 SGLT2 類降糖藥數(shù)月后出現(xiàn) Fournier’s 壞疽。這些患者均接受了住院手術(shù)治療，其中 1 人甚至死亡。調(diào)查者同時(shí)發(fā)現(xiàn)，在過(guò)去 30 多年中，總共僅有 6 例糖尿病患者因服用其它降糖藥物而出現(xiàn) Fournier’s 壞疽。鳴謝：在本文檢索資料和審核稿件中，問(wèn)藥師團(tuán)隊(duì)內(nèi)分泌?？扑帋熓Y娟、紀(jì)立偉、鄧昂、周彥菲提供了很大幫助，一并感謝！
FDA 同時(shí)表示，會(huì)將這一警告添加到所有 SGLT2i類藥品給醫(yī)務(wù)人員看的處方信息中、以及給患者看的用藥指導(dǎo)（Medication Guide）中。寫到這里我想說(shuō)，F(xiàn)DA通告藥品不良反應(yīng)屬于日常監(jiān)管常規(guī)手段，很多藥都有類似的安全提示。世上無(wú)神藥，任何藥物在發(fā)揮治療作用的同時(shí)，都可能發(fā)生不良反應(yīng)。科學(xué)用藥的前提是認(rèn)真評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)和受益，該用時(shí)不要因噎廢食，不該用時(shí)不要濫用。
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