鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT-2）抑制劑是一種新型口服降糖藥，可以選擇性地抑制腎臟近曲小管上皮細胞膜管腔側(cè)的SGLT2，減少葡萄糖重吸收并促進尿糖排泄（可達80 g/d），進而發(fā)揮降低血糖作用。
強生Invokana（卡格列凈）是FDA批準的首個SGLT-2抑制劑。截至目前，F(xiàn)DA批準及在研的SGLT-2抑制劑類藥物見下表：
由于療效和安全性未在1型糖尿病患者中得到驗證，SGLT-2抑制劑目前僅被獲批用于2型糖尿病患者的血糖控制。強生、阿斯利康、禮來/勃林格三家SGLT-2的市場份額對比見下圖。
注：勃林格未公開恩格列凈銷售數(shù)據(jù)，圖中Jardiance/Glyxambi僅指禮來一家銷售情況
有上圖可知，強生Invokana / Invokamet憑借近1年的市場先發(fā)優(yōu)勢，銷售額遠遠領(lǐng)先Farxiga / Xigduo和Jardiance / Glyxambi，并在上市第3年成為重磅炸彈。但在2016Q1，Invokana的銷售額同比下滑（見：強生重磅糖尿病新藥Invokana遭遇“成長煩惱”），AZ、禮來/勃林格的產(chǎn)品則增勢明顯。
這個變化一方面是恩格列凈率先拿到了心血管獲益證據(jù)，另一方面則可能是FDA針對SGLT-2抑制劑屢次發(fā)出安全警告造成的影響。
FDA對降糖藥的安全日益重視。隨著SGLT-2抑制劑在真實世界中得到廣泛使用，有更多不良反應(yīng)事件被發(fā)現(xiàn)并被提交至FDA的不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）。在對這些數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析后，FDA在短短1年左右的時間里對SGLT-2抑制劑連續(xù)發(fā)出了5次安全警告。
2015/5/15，F(xiàn)DA發(fā)布藥品安全通訊，警示卡格列凈、達格列凈、恩格列凈均可能會導(dǎo)致2型糖尿病患者因酮癥酸中毒（血液中酮酸過多）而住院。
酮癥酸中毒是1型糖尿病患者常見的一種并發(fā)癥，通常是胰島素水平不足導(dǎo)致血糖水平過高引發(fā)的。但服用SGLT-2抑制劑的2型糖尿病患者也應(yīng)密切留意自身狀況，一旦發(fā)現(xiàn)有呼吸困難、惡心、嘔吐、腹痛、精神混亂、不尋常的疲勞或嗜睡等癥狀，應(yīng)該盡快與保健醫(yī)生聯(lián)系。
FDA分析了FAERS系統(tǒng)中2013/3-2014/6的數(shù)據(jù)，共發(fā)現(xiàn)20例SGLT-2治療相關(guān)的糖尿病酮癥酸中毒、酮酸中毒或酮酸過多事件，以2型糖尿病患者為主，少數(shù)為1型糖尿病患者，部分報告未注明患者疾病情況。
這些2型糖尿病患者服用SGLT-2抑制劑后發(fā)生酮癥酸中毒的中位發(fā)作時間為2周（1~175天）。不過與1型糖尿病患者發(fā)生酮癥酸中毒時酮酸水平>250mg/dL相比，這些患者的酮酸水平僅略微升高且低于200mg/dL,
2015/9/10，F(xiàn)DA發(fā)布安全通訊，提高了對卡格列凈（Invokana, Invokamet）可能增加骨折風(fēng)險的警示級別，同時在其藥品標簽的不良反應(yīng)部分添加了卡格列凈導(dǎo)致骨密度降低的最新數(shù)據(jù)。
Invokana/Invokamet的藥品標簽自批準日起就含有警示骨折風(fēng)險的信息。FDA此次提高對卡格列凈的骨折風(fēng)險警示級別主要是9項臨床研究的聚合分析結(jié)果確證服用卡格列凈患者的骨折風(fēng)險相比安慰劑明顯增高，在藥物中位暴露時間85周的情況下，對照組、卡格列凈100mg和300mg組的調(diào)整后骨折事件發(fā)生率分別為1.1，1.4，1.5/100患者年。有些患者在服用藥物12周后便發(fā)生骨折。
此外，強生應(yīng)FDA要求在714例老年糖尿病患者（中位年齡64歲）中開展的一項為期2年的雙盲、安慰劑對照、上市后研究發(fā)現(xiàn)，卡格列凈100mg，300mg治療組經(jīng)安慰劑校正后的臀部骨骼密度流失分別為0.9%和1.2%，脊柱下段骨骼流失分別為0.3%和0.7%。
FDA此次安全通訊雖然只針對卡格列凈，但同時表示會考察是否必要對達格列凈、恩格列凈的藥品標簽做出類似修改。
2015/12/4，F(xiàn)DA發(fā)布安全通訊，除了再次警告SGLT-2抑制劑的酮癥酸中毒風(fēng)險外，又警告了SGLT-2抑制劑引起嚴重泌尿系感染的風(fēng)險。
在酮癥酸中毒方面，F(xiàn)DA分析了FAERS系統(tǒng)中2013/3-2015/5的73例因服用SGLT-2抑制劑（卡格列凈48例，達格列凈21例，恩格列凈4例）發(fā)生酮癥酸中毒而住院的患者數(shù)據(jù)，其中2型糖尿病患者57例，超標簽用藥的1型糖尿病患者15例。
在上述73患者中，44例報告了至少有1種提示酮癥酸中毒的實驗室指標。中位血糖水平211mg/dL（90~1366mg/dL）。從起始SGLT-2抑制劑治療或增加劑量至酮酸中毒發(fā)作的中位時間為43天（1天~1年）。53例患者報告了酮酸中毒的合并癥，包括脫水、感染和胰島素劑量改變。57例患者終止了SGLT-2抑制劑治療。SGLT-2抑制劑引發(fā)酮癥酸中毒的風(fēng)險因素包括感染、低碳水化合物飲食或卡路里攝入不足、胰島素用量不足、飲酒等。
在嚴重泌尿系感染方面，F(xiàn)DA分析了FAERS系統(tǒng)中2013/3-2014/10的19例因服用SGLT-2抑制劑（卡格列凈10例，達格列凈9例）發(fā)生血液感染（尿膿毒癥）和腎臟感染（腎盂腎炎）而住院的患者數(shù)據(jù)。4例患者被轉(zhuǎn)移至特護病房，2例患者因腎衰需要進行血液透析，不良事件的中位發(fā)作時間為45天（2~270天）。15例終止SGLT-2抑制劑治療。
FDA此次要求在SGLT-2抑制劑類藥物的藥品標簽“警告與注意事項”項下添加上述兩項最新安全信息，并要求生產(chǎn)企業(yè)開展為期5年的上市后藥物安全監(jiān)視研究。
2016/5/18，F(xiàn)DA發(fā)出安全警示，提醒服用卡格列凈（Invokana、 Invokamet）可能會導(dǎo)致下肢截肢（主要是腳趾）風(fēng)險增加。
FDA此次發(fā)布安全警示在4月份EMA對卡格列凈的安全性表示關(guān)注之后。獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會在對CANVAS研究進行中期分析時發(fā)現(xiàn)患者下肢截肢發(fā)生率有增高的趨勢。其中，100mg劑量組的下肢截肢發(fā)生率為7/1000，300mg劑量組的發(fā)生率為5/1000，安慰劑組為3/1000。
CANVAS研究的受試者已經(jīng)接受了平均4.5年的隨訪，盡管有上述風(fēng)險增高的趨勢，數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會仍建議CANVAS研究繼續(xù)進行下去。另外，在另一項正在進行的CANVAS-R研究中，9個月的隨訪結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)服用卡格列凈的患者有下肢截肢發(fā)生率增高的風(fēng)險。
FDA表示尚不確定卡格列凈會增加腿和腳趾截肢的風(fēng)險，目前只是就這一新的安全性問題展開調(diào)查，會及時向公眾披露我們獲得最新的信息。建議患者在未與醫(yī)療保健人員溝通的情況下，不要隨意停止服用降糖藥。服用卡格列凈的患者，一旦覺察到腿和腳部發(fā)生任何疼痛、瘡瘍或感染，應(yīng)即刻向醫(yī)生報告。
2016/6/14，F(xiàn)DA發(fā)布警示，提高卡格列凈（Invokana, Invokamet）和達格列凈（Farxiga, Xigduo XR）現(xiàn)有藥品標簽關(guān)于腎損傷風(fēng)險的警示級別。
FDA此次安全通訊主要基于FAERS系統(tǒng)中2013/3/29-2015/10/19收集的101例與服用卡格列凈（73例）和達格列凈（28例）有確切關(guān)系的急性腎損傷患者的數(shù)據(jù)。這101例患者的中位年齡57歲（28~79歲）；51例合并使用ACE抑制劑，26例合并使用利尿劑，6例合并使用非甾體抗炎藥。10例伴有慢性腎臟疾病病史。
共有96例急性腎損傷發(fā)作需要住院治療，22例被轉(zhuǎn)移至特護病房，4例患者在住院期間死亡。58例患者從起始SGLT-2抑制劑到急性腎衰竭發(fā)作的時間不足1個月。
78例患者終止服用SGLT-2抑制劑，其中56例報告終止服藥后癥狀有所改善，提示急性腎損傷這一不良事件在大多數(shù)患者中可逆轉(zhuǎn)。4例死亡患者發(fā)生在11例終止SGLT-2抑制劑治療后未見恢復(fù)的患者中。
結(jié)語
卡格列凈雖然上市時間最早，市場份額最大，但受FDA安全警告的影響暫時出現(xiàn)市場波動。達格列凈沒有享受到被FDA單獨警告的“優(yōu)待”，恩格列凈則率先做出了心血管獲益的優(yōu)勢，二者也借此慢慢找回市場優(yōu)勢。
同一類作用機制的藥物往往“一榮俱榮，一損俱損”，比如卡格列凈的安全風(fēng)險會讓大家對其他SGLT-2抑制劑產(chǎn)生擔(dān)憂，而恩格列凈的心血管獲益也會讓大家對其他SGLT-2抑制劑抱有同樣的期待?？ǜ窳袃艉瓦_格列凈最早會分別在2017年和2019年拿到心血管獲益證據(jù)。
總之，F(xiàn)DA對降糖藥的安全要求越來越高，SGLT-2抑制劑不過是剛剛上市3年的降糖新貴，在接受更多患者和更長時間用藥檢驗中發(fā)現(xiàn)一些安全問題是在所難免，這也符合人們對某類藥物的認識是不斷加深的這一自然規(guī)律，通過安全警告讓醫(yī)生和患者規(guī)避風(fēng)險才是FDA的本意，過早否定一個藥物則可能會讓文迪雅遭遇誤判的悲劇重演。
