一. 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估更全面
1. 增加冠脈鈣化評(píng)分和動(dòng)脈超聲 對于年齡>40歲且無CVD、糖尿病性慢性腎病、家族性高膽固醇血癥（FH）或LDL-C>4.9 mmol/L（>190 mg/dL）的無癥狀成人，建議使用SCORE評(píng)分等風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)進(jìn)行總體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（I，C）。除此之外，冠狀動(dòng)脈鈣化（CAC）評(píng)分及動(dòng)脈超聲（如頸動(dòng)脈超聲）等無創(chuàng)檢查，被指南推薦用于低至中?；颊咧校↖Ia，B）。 CAC評(píng)分與CT一起使用可能有助于評(píng)估中危動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）患者的治療效果。對于僅生活方式干預(yù)達(dá)不到LDL-C目標(biāo)水平的患者來說，CAC評(píng)分可協(xié)助討論治療策略。在降LDL-C治療時(shí)，超聲定期評(píng)估動(dòng)脈斑塊負(fù)荷變化是有意義的。 眾所周知，動(dòng)脈粥樣硬化是漫長、漸進(jìn)性的病理過程。在其變化過程中，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚作為動(dòng)脈粥樣硬化的亞臨床改變，是頸動(dòng)脈粥樣硬化形成的重要指標(biāo)。METEOR-China研究評(píng)價(jià)了瑞舒伐他汀20 mg對中國低危亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化人群頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的影響，取得積極效果。主要結(jié)果將于今年AHA年會(huì)上公布，相信將進(jìn)一步豐富中國人群中動(dòng)脈粥樣斑塊干預(yù)的相關(guān)證據(jù)。 總膽固醇、LDL-C、HDL-C及甘油三酯依然是血脂檢查的常規(guī)項(xiàng)目（I，C），LDL-C是主要血脂指標(biāo)。繼續(xù)推薦將非HDL-C用于甘油三酯水平較高、糖尿病、肥胖或LDL-C水平極低等患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（I，C）。 新指南同時(shí)提高了ApoB指標(biāo)的地位，推薦將其用于以上人群及代謝綜合征患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，可替代LDL-C作為篩查、診斷及管理的首要評(píng)估指標(biāo)，可能優(yōu)于非HDL-C（I，C）。對于動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白濃度異常的患者，ApoB的評(píng)估效果可能更好，應(yīng)用ApoB尤其有助于對上述患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。 新指南建議，每個(gè)成年人一生中至少要進(jìn)行一次Lp(a)檢測，以篩查出遺傳性Lp(a)極高水平的患者（IIa，C）。同時(shí)，對于早發(fā)CVD家族史或中高危臨界風(fēng)險(xiǎn)患者，也應(yīng)考慮Lp(a) 篩查（IIa，C）。 自2016年以來的新證據(jù)表明，LP(a)升高是ASCVD的原因之一，遺傳性LP(a)升高的患者與FH患者具有相似的心肌梗死或腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。由于LP(a)在很大程度上是由基因決定的，故指南建議在成年后至少進(jìn)行一次基因檢測。新指南工作組主席、英國牛津大學(xué)Colin Baigent教授表示，應(yīng)在40歲左右檢測，以便在心肌梗死或腦卒中發(fā)作之前了解他們的風(fēng)險(xiǎn)。 新指南進(jìn)一步鞏固了膽固醇理論，推薦更積極的降脂策略，全面降低LDL-C目標(biāo)值。 新指南引用了JUPITER研究的事后分析結(jié)果。JUPITER研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的大型臨床試驗(yàn)，主要探究一級(jí)預(yù)防中瑞舒伐他汀20 mg/d和安慰劑比較是否能夠減少心血管不良事件。事后分析顯示，LDL-C水平降至＜50 mg/dl時(shí)可以產(chǎn)生更多獲益。 Colin Baigent教授指出，目前大量實(shí)驗(yàn)、流行病學(xué)、基因研究和隨機(jī)臨床試驗(yàn)的證據(jù)表明，LDL-C升高是心肌梗死和腦卒中發(fā)生的一個(gè)重要因素。無論患者基線水平如何，降低LDL-C均能降低CVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。這意味著，對于心肌梗死或腦卒中的極高危人群來說，即使其基線LDL-C水平低于平均水平，降低LDL-C也是有益的。即使把LDL-C水平降到很低也是安全的。 新指南對極高危人群的定義更加寬泛，按照新的定義，以往某些高?；颊呖赡芤?dú)w屬于極高危人群，如病程較長或伴有3項(xiàng)主要危險(xiǎn)因素的糖尿病患者，也就是說，更多的患者應(yīng)將LDL-C控制在更低的水平。此外，指南對LDL-C的控制目標(biāo)提出了更為嚴(yán)格的建議，心血管風(fēng)險(xiǎn)極高?；颊週DL-C目標(biāo)值為＜1.4 mmol/L。 · 臨床或影像學(xué)明確證實(shí)的ASCVD； · 伴靶器官損害或至少存在3項(xiàng)主要危險(xiǎn)因素的糖尿病，或病程極長（20年以上）的早發(fā)1型糖尿??； · 嚴(yán)重的慢性腎?。╡GFR＜30 mL/min/1.73 m2）； · 計(jì)算10年致死性CVD風(fēng)險(xiǎn)SCORE評(píng)分≥10%； · 合并ASCVD或其他主要危險(xiǎn)因素的家族性高膽固醇血癥（FH）。 · 單個(gè)危險(xiǎn)因素顯著升高（尤其是總膽固醇＞8 mmol/L、LDL-C＞4.9 mmol/L或血壓≥180/110 mmHg）； · 不伴靶器官損害但病程超過10年或合并其他危險(xiǎn)因素的糖尿病患者； · 中度慢性腎病患者（eGFR為30~59 mL/min/1.73 m2）； · 計(jì)算10年致死性CVD風(fēng)險(xiǎn)SCORE評(píng)分5%~10%。 中?；颊?，包括計(jì)算10年致死性CVD風(fēng)險(xiǎn)SCORE評(píng)分1%~5%、病程小于10年且無危險(xiǎn)因素的年輕糖尿病患者（1型糖尿病者<35歲，2型糖尿病者<50歲）。低?；颊?/strong>指計(jì)算10年致死性CVD風(fēng)險(xiǎn)SCORE評(píng)分＜1%。表1. 不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)人群降脂治療目標(biāo)推薦圖1. 藥物降低LDL-C流程圖。
圖2. 基于CVD風(fēng)險(xiǎn)制定的LDL-C治療目標(biāo)。
指南建議，高危患者LDL-C水平在達(dá)標(biāo)的同時(shí)還需較基線下降50%。新指南工作組主席、意大利米蘭大學(xué)Alberico L. Catapano教授指出，這是為了確保高?；驑O高危的患者接受強(qiáng)化降LDL-C治療。對于當(dāng)前治療下LDL-C已接近目標(biāo)水平的患者，將給予額外治療，以進(jìn)一步達(dá)到至少50%的降低。
保持他汀基石地位不動(dòng)搖
新指南中他汀的基石地位依然不可撼動(dòng)，對各類風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別的人群，均推薦應(yīng)用最大可耐受劑量的他汀，以達(dá)到LDL-C目標(biāo)值（I，A）。指南旨在確保使用現(xiàn)有的降脂藥物（他汀、依折麥布、PCSK9抑制劑）來盡可能有效地降低高危人群的LDL-C水平。 新指南工作組主席、瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)醫(yī)院Fran?ois Mach教授指出，他汀類藥物的耐受性很好，真正的'他汀不耐受'非常少見。絕大多數(shù)患者可以服用他汀。他汀類藥物的副作用很少，包括糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加，以及罕見情況下的肌病。要特別強(qiáng)調(diào)的是，他汀類藥物的益處遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于危害，即使在CVD風(fēng)險(xiǎn)較低的人群中也是如此。
新指南提高了依折麥布和PCSK9抑制劑的推薦級(jí)別。如果使用最大可耐受劑量的他汀后無法達(dá)到降脂目標(biāo)，建議聯(lián)合使用依折麥布（I，B）。對于極高危個(gè)體的二級(jí)預(yù)防，如果使用最大可耐受劑量的他汀和依折麥布后仍未能達(dá)到目標(biāo)血脂水平，建議聯(lián)合使用PCSK9抑制劑（I，A）。
但是，在無FH的極高?；颊叩囊患?jí)預(yù)防中，PCSK9的應(yīng)用仍需更多證據(jù)。新指南指出，這部分患者若使用最大可耐受劑量的他汀聯(lián)合依折麥布后仍不能達(dá)到目標(biāo)血脂水平，或許可以考慮聯(lián)合PCSK9抑制劑（IIb，C）。同時(shí)，指南依然指出，考慮到PCSK9抑制劑昂貴的價(jià)格和尚不明確的長期安全性，目前可能僅在ASCVD極高?；颊咧蟹铣杀拘б?。新指南指出，他汀是降低高危高甘油三酯血癥（HTG）患者（TG>2.3 mmol/L）CVD風(fēng)險(xiǎn)的首選藥物（I，B）。 此外，基于REDUCE-IT研究結(jié)果，新指南建議，經(jīng)他汀治療后甘油三酯水平依然處于1.5~5.6 mmol/L的高危及極高?；颊撸瑧?yīng)考慮應(yīng)用n-3多不飽和脂肪酸（PUFAs）治療（IIa，B）。 REDUCE-IT研究顯示，甘油三酯水平升高的CVD或糖尿病人群在他汀治療的基礎(chǔ)上服用大劑量純化乙基酯ω-3脂肪酸，可以明顯減少首發(fā)心血管事件，降幅達(dá)25%。 目前正在研究中的同類試驗(yàn)還有STRENGTH——一項(xiàng)評(píng)價(jià)服用大劑量ω-3脂肪酸的隨機(jī)雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)，觀察在他汀的基礎(chǔ)上服用4 g/d的Epanova對高甘油三酯、低HDL-C的CVD高危人群的療效，將提供魚油在ASCVD預(yù)防中的更多證據(jù)。Epanova是阿斯利康處于研發(fā)中的一種新型藥物，是ω-3游離脂肪酸的混合物。STRENGTH研究計(jì)劃納入13086例患者，隨機(jī)分入Epanova或安慰劑對照組。主要終點(diǎn)為心血管死亡、心肌梗死、卒中、冠脈血運(yùn)重建或因不穩(wěn)定心絞痛入院。其中中國入組了大約700例患者，預(yù)計(jì)2020年公布結(jié)果。 新指南依然提到了紅曲等天然調(diào)脂藥物對降LDL-C和預(yù)防事件的作用，并引用了我國CCSPS研究。 CCSPS是首個(gè)針對中國冠心病患者進(jìn)行的循證醫(yī)學(xué)研究，采取多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的研究方法，選擇天然調(diào)脂藥物血脂康膠囊作為試驗(yàn)用藥。CCSPS研究表明，血脂康膠囊可使既往心梗人群中主要冠脈事件的相對風(fēng)險(xiǎn)降低45%。 除他汀、依折麥布及PCSK9抑制劑等降脂藥物外，新指南也提到了一些新型降脂藥物以及降低LDL的新靶點(diǎn)。 · 利用小干擾RNA（siRNA）抑制PCSK9的合成。有研究顯示，通過siRNA抑制PCSK9的合成，可使LDL降低50%，且呈劑量依賴性。 · 降TRL及其殘粒的靶點(diǎn)，如抑制ANGPTL3及ApoC-III mRNA。遺傳學(xué)研究表明，血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）缺乏可預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化疾病，二者呈因果關(guān)系。針對ApoC-III蛋白這一靶點(diǎn)，目前已經(jīng)開發(fā)出靶向ApoC-III mRNA的第二代反義寡核苷酸。 · 除此之外，升高HDL-C及選擇性降低Lp(a)的藥物也在研發(fā)中。 此外，指南工作組在最后也列出了一些尚待完善的工作。 · 盡管SCORE評(píng)分在許多國家應(yīng)用，但大部分國家缺乏基于國家特定隊(duì)列的風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)，故需要國家/區(qū)域特異的評(píng)分系統(tǒng)； · 需要對CAC評(píng)分、基于超聲的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷指標(biāo)進(jìn)行硬終點(diǎn)對比研究，以便于對中?；蚋呶Ｈ巳褐匦路诸?； · 目前尚無基于終點(diǎn)事件，比較LDL-C或ApoB作為篩選、診斷和治療首要評(píng)估方法的相關(guān)研究； · 未來應(yīng)開展針對特異性降低Lp(a)的終點(diǎn)事件研究； · 既往研究顯示，慢性心衰患者應(yīng)用n-3 PUFAs可少許獲益，未來需要進(jìn)一步擴(kuò)大研究，探討n-3 PUFAs在心衰患者中的獲益； · 未來需開展更多隨機(jī)對照試驗(yàn)，以支持老年（≥75歲，尤其是≥80歲）人群應(yīng)用他汀的獲益； · 目前，聯(lián)合用藥降低LDL-C越來越常見，未來需要更多證據(jù)證明真實(shí)世界中極高?；颊哌_(dá)到的LDL-C目標(biāo)值。
