2017年2月23日，美國(guó)《細(xì)胞》發(fā)表南加利福尼亞大學(xué)、麻省理工學(xué)院、洛杉磯兒童醫(yī)院、意大利癌癥研究基金會(huì)米蘭分子腫瘤學(xué)研究所、舊金山加利福尼亞大學(xué)糖尿病中心的研究報(bào)告，發(fā)現(xiàn)交替采用模擬禁食效應(yīng)的新型短暫節(jié)食方案可以通過(guò)重編程細(xì)胞逆轉(zhuǎn)糖尿病，該飲食模式被稱(chēng)為模擬空腹飲食。
既往一系列研究已經(jīng)證明簡(jiǎn)單、定期飲食對(duì)健康有益。本研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠和人類(lèi)細(xì)胞中，模擬空腹飲食可促進(jìn)新的胰腺細(xì)胞生長(zhǎng)、胰島素生成，減輕小鼠1型和2型糖尿病的癥狀。在1型和2型糖尿病中，胰腺失去產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞，引起血糖水平不穩(wěn)定。
該研究利用兩種不同的糖尿病小鼠模型觀察飲食的影響：一種攜帶導(dǎo)致胰島素抵抗和胰島素分泌缺失的基因突變，另外一種利用化學(xué)物質(zhì)處理后β細(xì)胞被破壞。該研究使小鼠進(jìn)入饑餓狀態(tài)，然后再喂食令其反彈，胰腺細(xì)胞發(fā)生某種重編程，重編程可促使細(xì)胞和器官再生，其中受損細(xì)胞被新的功能細(xì)胞替換，并使之前不再工作的器官重新啟動(dòng)。小鼠短期交替模擬空腹飲食可以修復(fù)產(chǎn)生胰島素的胰腺細(xì)胞，調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞數(shù)量，并促進(jìn)胰島素分泌，維持體內(nèi)血糖的平衡，對(duì)1型和2型糖尿病都有影響。模擬空腹飲食和正常飲食的交替循環(huán)可以將不產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞重新編程為產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞，通過(guò)激活胰腺細(xì)胞的再生，能夠挽救1型和2型糖尿病的小鼠。
該研究顯示，如果讓小鼠每周有4天模擬空腹飲食，糖尿病出現(xiàn)顯著逆轉(zhuǎn)，重新獲得了益于健康的胰島素的產(chǎn)生，減少胰島素抵抗，并表現(xiàn)出更穩(wěn)定的血糖水平，甚至對(duì)于疾病后期的小鼠也是如此。如此飲食方式在成年小鼠中開(kāi)啟部分基因的表達(dá)，這些基因通常僅在胚胎期小鼠的胰腺中有活性。這些基因促進(jìn)神經(jīng)元素-3（Ngn3）蛋白合成，從而促進(jìn)新的健康β細(xì)胞產(chǎn)生。
研究還發(fā)現(xiàn)在模擬空腹飲食期間，與應(yīng)激和衰老相關(guān)的3個(gè)關(guān)鍵基因：人胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）、蛋白激酶A（PKA）、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）表達(dá)水平下降，使細(xì)胞重編程，恢復(fù)到胚胎樣狀態(tài)，從而具有了產(chǎn)生許多不同細(xì)胞類(lèi)型的潛力。在饑餓期間，細(xì)胞進(jìn)入待機(jī)模式。之后當(dāng)開(kāi)始重新喂養(yǎng)小鼠時(shí)，這些胚胎樣細(xì)胞開(kāi)始產(chǎn)生β細(xì)胞。
該研究還檢查了來(lái)自人類(lèi)的胰腺細(xì)胞培養(yǎng)物，發(fā)現(xiàn)在來(lái)自1型糖尿病患者的細(xì)胞中，模擬空腹飲食也增加Ngn3蛋白表達(dá)并加速胰島素產(chǎn)生，重新激活了來(lái)自人類(lèi)1型糖尿病患者胰腺細(xì)胞中的胰島素產(chǎn)生，表明模擬空腹飲食可以減輕人類(lèi)糖尿病。
從臨床角度而言，這些發(fā)現(xiàn)非常重要，因?yàn)橹辽僭谛∈竽Ｐ椭校梢岳蔑嬍撑まD(zhuǎn)糖尿病癥狀。從基礎(chǔ)角度而言，這些研究結(jié)果更重要，因?yàn)樽C明了可以利用飲食重編程細(xì)胞，而不必進(jìn)行任何遺傳改變。除了研究糖尿病小鼠模型，該研究還發(fā)現(xiàn)來(lái)自健康供體和1型糖尿病患者的人類(lèi)胰島細(xì)胞在模擬空腹飲食后，也會(huì)增加Ngn3表達(dá)并加速胰島素產(chǎn)生。
2017年2月15日，美國(guó)科學(xué)促進(jìn)會(huì)官方期刊《科學(xué)》旗下《轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》發(fā)表南加利福尼亞大學(xué)、德國(guó)柏林大學(xué)夏洛特醫(yī)學(xué)中心、意大利羅馬大學(xué)、意大利癌癥研究基金會(huì)米蘭分子腫瘤學(xué)研究所的隨機(jī)臨床研究報(bào)告，提供了更多揭示模擬空腹飲食健康益處的證據(jù)，表明每月3次每次5天的模擬空腹飲食可使癌癥、糖尿病、心臟病及其他年齡相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)降低。
該研究入組71位志愿者在3個(gè)月內(nèi)遵循模擬空腹飲食，對(duì)照組不改變飲食習(xí)慣。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，節(jié)食組平均減輕了2.6±2.5kg（P＜0.0001），對(duì)照組體重保持不變。節(jié)食還能降低血壓、血脂、腰圍。
在限制熱量組中，IGF-1含量驟降，這種激素能促進(jìn)嚙齒類(lèi)動(dòng)物和其他動(dòng)物衰老。同時(shí)，在衰老相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)最高的受試組中，代謝障礙指標(biāo)也有所下降，例如血糖、總膽固醇水平。由此，模擬空腹飲食是安全可行的，并且能有效降低與衰老相關(guān)的疾病風(fēng)險(xiǎn)。
空腹模擬飲食最初用于減輕應(yīng)激，防止化療患者產(chǎn)生毒性不良反應(yīng)。此后，逐漸發(fā)現(xiàn)飲食可能誘導(dǎo)機(jī)體衰老減慢、再生新細(xì)胞重新啟動(dòng)身體。
既往研究已經(jīng)顯示模擬空腹飲食具有減輕神經(jīng)退行疾病多發(fā)性硬化癥、增加癌癥化療療效、減少內(nèi)臟脂肪含量的潛力，這些發(fā)現(xiàn)為更大規(guī)模研究成功提供證據(jù)，使用模擬空腹飲食治療人類(lèi)糖尿病患者，以幫助其產(chǎn)生正常水平胰島素，同時(shí)改善胰島素功能。希望糖尿病患者將來(lái)可以每月用模擬空腹飲食治療幾天，重新獲得對(duì)胰島素生產(chǎn)和血糖的控制。
關(guān)于禁食或節(jié)食的做法由來(lái)已久，此前某些嚙齒類(lèi)動(dòng)物和人類(lèi)相關(guān)研究表明，定期節(jié)食可以減少體內(nèi)脂肪以及降低胰島素水平，還能帶來(lái)其他健康好處。國(guó)外最知名的間歇禁食方法為5∶2飲食，提倡每周正常進(jìn)食5天，其余2天將熱量限制在于500～600kcal。另一種較知名的方法即模擬空腹飲食：在每月大部分時(shí)間里，盡可能多攝入自己想要的食物，然后連續(xù)5天每天將熱量攝入限制于700～1100kcal。
我國(guó)《黃帝內(nèi)經(jīng)》曾有對(duì)禁食療法、饑餓療法的記載，《紅樓夢(mèng)》不少情節(jié)也對(duì)禁食治病有詳細(xì)描寫(xiě)?，F(xiàn)代社會(huì)中，禁食療法始于19世紀(jì)的歐洲。1911年，德國(guó)的奧托布辛格博士因膽囊炎和關(guān)節(jié)炎嘗試禁食，并獲得療效，而后他潛心鉆研，于9年后創(chuàng)辦一家開(kāi)展禁食治療的醫(yī)院，從此禁食成為了一種療法。
根據(jù)禁食時(shí)間長(zhǎng)短不同，分為間歇禁食療法和完全禁食療法兩種。間歇禁食療法每隔幾天禁食1天，完全禁食療法以禁食1周或更長(zhǎng)的時(shí)間為1個(gè)療程。為了安全起見(jiàn)，完全禁食必須住院，在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)務(wù)人員監(jiān)護(hù)下進(jìn)行。住院期間通過(guò)檢測(cè)血液、尿液檢測(cè)各種指標(biāo)，并在初期通過(guò)灌腸解決便秘問(wèn)題。
關(guān)于禁食的奇跡似乎真的發(fā)生過(guò)，包括皮膚病、風(fēng)濕病、消化疾病等各種疑難雜癥，都有人宣稱(chēng)通過(guò)禁食得到改善。不過(guò)這些病例既零星，又缺乏實(shí)驗(yàn)依據(jù)，令人難以置信。到了現(xiàn)代，雖然已有不少針對(duì)禁食療法的研究和病例報(bào)告，但是關(guān)于可以治療哪些具體疾病，依然未充分驗(yàn)證，自然不會(huì)得到醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)可。現(xiàn)在能夠肯定的僅用于單純肥胖、高脂血癥、部分合并肥胖的2型糖尿病患者。
Cell. 2017 Feb 23;168(5):775-788.e12.
Fasting-Mimicking Diet Promotes Ngn3-Driven β-Cell Regeneration to Reverse Diabetes.
Cheng CW, Villani V, Buono R, Wei M, Kumar S, Yilmaz OH, Cohen P, Sneddon JB, Perin L, Longo VD.
University of Southern California, Los Angeles, CA, USA; Koch Institute at MIT, Cambridge, MA, USA; Children's Hospital Los Angeles, Los Angeles, CA, USA; IFOM FIRC Institute of Molecular Oncology, Milan, Italy; Diabetes Center, University of California, San Francisco, San Francisco, CA, USA.
Stem-cell-based therapies can potentially reverse organ dysfunction and diseases, but the removal of impaired tissue and activation of a program leading to organ regeneration pose major challenges. In mice, a 4-day fasting mimicking diet (FMD) induces a stepwise expression of Sox17 and Pdx-1, followed by Ngn3-driven generation of insulin-producing β cells, resembling that observed during pancreatic development. FMD cycles restore insulin secretion and glucose homeostasis in both type 2 and type 1 diabetes mouse models. In human type 1 diabetes pancreatic islets, fasting conditions reduce PKA and mTOR activity and induce Sox2 and Ngn3 expression and insulin production. The effects of the FMD are reversed by IGF-1 treatment and recapitulated by PKA and mTOR inhibition. These results indicate that a FMD promotes the reprogramming of pancreatic cells to restore insulin generation in islets from T1D patients and reverse both T1D and T2D phenotypes in mouse models.
PMID: 28235195
DOI: 10.1016/j.cell.2017.01.040
Sci Transl Med. 2017 Feb 15;9(377):aai8700.
Fasting-mimicking diet and markers/risk factors for aging, diabetes, cancer, and cardiovascular disease.
Wei M, Brandhorst S, Shelehchi M, Mirzaei H, Cheng CW, Budniak J, Groshen S, Mack WJ, Guen E, Di Biase S, Cohen P, Morgan TE, Dorff T, Hong K, Michalsen A, Laviano A, Longo VD.
University of Southern California, Los Angeles, CA, USA; Charité University Medical Center, Berlin, Germany; Sapienza University, Rome, Italy; FIRC Institute of Molecular Oncology, Italian Foundation for Cancer Research Institute of Molecular Oncology, Milan, Italy.
Calorie restriction or changes in dietary composition can enhance healthy aging, but the inability of most subjects to adhere to chronic and extreme diets, as well as potentially adverse effects, limits their application. We randomized 100 generally healthy participants from the United States into two study arms and tested the effects of a fasting-mimicking diet (FMD)-low in calories, sugars, and protein but high in unsaturated fats-on markers/risk factors associated with aging and age-related diseases. We compared subjects who followed 3 months of an unrestricted diet to subjects who consumed the FMD for 5 consecutive days per month for 3 months. Three FMD cycles reduced body weight, trunk, and total body fat; lowered blood pressure; and decreased insulin-like growth factor 1 (IGF-1). No serious adverse effects were reported. After 3 months, control diet subjects were crossed over to the FMD program, resulting in a total of 71 subjects completing three FMD cycles. A post hoc analysis of subjects from both FMD arms showed that body mass index, blood pressure, fasting glucose, IGF-1, triglycerides, total and low-density lipoprotein cholesterol, and C-reactive protein were more beneficially affected in participants at risk for disease than in subjects who were not at risk. Thus, cycles of a 5-day FMD are safe, feasible, and effective in reducing markers/risk factors for aging and age-related diseases. Larger studies in patients with diagnosed diseases or selected on the basis of risk factors are warranted to confirm the effect of the FMD on disease prevention and treatment.
PMID: 28202779
PII: eaai8700
DOI: 10.1126/scitranslmed.aai8700
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