通 則
國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司
國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心
一,機(jī)構(gòu)與人員
【檢查核心】
藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的組織機(jī)構(gòu)對(duì)保證藥品生產(chǎn)全過(guò)程受控至關(guān)重要;適當(dāng)?shù)慕M織機(jī)構(gòu)及人員配備是保證藥品質(zhì)量的關(guān)鍵因素;人員的職責(zé)必須以文件形式明確規(guī)定;培訓(xùn)是實(shí)施藥品GMP的重要環(huán)節(jié).
【檢查條款及方法】
*0301 企業(yè)是否建立藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理機(jī)構(gòu),明確各級(jí)機(jī)構(gòu)和人員的職責(zé).
1. 看企業(yè)組織機(jī)構(gòu)圖,查生產(chǎn)質(zhì)量管理組織機(jī)構(gòu)及功能設(shè)置(圖示),是否涵蓋生產(chǎn),質(zhì)量,物料倉(cāng)儲(chǔ),設(shè)備,銷售及人員管理等內(nèi)容,并有負(fù)責(zé)培訓(xùn)的職能部門/人員.
2. 查企業(yè)分管生產(chǎn)及質(zhì)量的負(fù)責(zé)人,生產(chǎn)及質(zhì)量管理中層干部基本情況,內(nèi)容包括:姓名,職務(wù),職稱,學(xué)歷,畢業(yè)院校,所學(xué)專業(yè),從藥年限,所在崗位等.
3. 生產(chǎn)管理部門和質(zhì)量管理部門的負(fù)責(zé)人通常有一些共同的質(zhì)量責(zé)任,如:
3.1 制訂書(shū)面規(guī)程和其他文件;
3.2 對(duì)生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)控;
3.3 工廠衛(wèi)生;
3.4 工藝驗(yàn)證和分析儀器的校驗(yàn);
3.5 人員培訓(xùn),包括質(zhì)量保證系統(tǒng)及其實(shí)施;
3.6 供應(yīng)商的審計(jì);
3.7 被委托(加工或包裝)方的批準(zhǔn)和監(jiān)督;
3.8 物料和產(chǎn)品貯存條件的確定和監(jiān)控;
3.9 記錄的歸檔;
3.10 對(duì)GMP實(shí)施情況加以監(jiān)控等;
3.11 因監(jiān)控某些影響質(zhì)量的因素而進(jìn)行取樣,試驗(yàn)或調(diào)查.
4. 質(zhì)量管理部門的主要職責(zé)不得委派給他人,例如,倉(cāng)庫(kù)負(fù)責(zé)人不得決定某批產(chǎn)品能否放行出廠,分管廠長(zhǎng)不得跳過(guò)質(zhì)量管理部門對(duì)懷疑有質(zhì)量問(wèn)題的產(chǎn)品做出合格與否的決定.質(zhì)量管理部門的職責(zé)應(yīng)以文件形式規(guī)定,通常包括以下各項(xiàng):
4.1 建立原材料,中間體,包裝材料,標(biāo)簽和成品的放行或拒收系統(tǒng);
4.2 批準(zhǔn)工藝規(guī)程,取樣方法,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),檢驗(yàn)方法和其他質(zhì)量控制規(guī)程;
4.3 審查,批準(zhǔn)原料,包裝材料,中間產(chǎn)品,待包裝產(chǎn)品和成品;
4.4 確保物料,中間體,成品都經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)臋z測(cè)并有測(cè)試報(bào)告;
4.5 審核評(píng)價(jià)批記錄,在決定放行前,審核已完成關(guān)鍵步驟的批生產(chǎn)記錄和實(shí)驗(yàn)室控制記錄,確保各種重要偏差已進(jìn)行調(diào)查并已有糾正措施;
4.6 確保對(duì)質(zhì)量相關(guān)的投訴進(jìn)行調(diào)查并予以適當(dāng)處理;
4.7 批準(zhǔn)和監(jiān)督由被委托方承擔(dān)的委托檢驗(yàn);
4.8 檢查本部門,廠房和設(shè)備的維護(hù)情況;
4.9 確保所需的驗(yàn)證(包括檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證)以及控制設(shè)備的校準(zhǔn)都已進(jìn)行;
4.10 確保有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持中間體或成品的復(fù)驗(yàn)期/有效期及儲(chǔ)存條件;
4.11 對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量情況定期進(jìn)行回顧及審核;
4.12 確保本部門人員都已經(jīng)過(guò)必要的GMP及崗位操作的基礎(chǔ)培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn),并根據(jù)實(shí)際需要適當(dāng)調(diào)整培訓(xùn)計(jì)劃.
5. 生產(chǎn)管理部門的職責(zé)應(yīng)以文件規(guī)定,通常包括以下各項(xiàng):
5.1 按書(shū)面程序起草,審核,批準(zhǔn)和分發(fā)各種生產(chǎn)規(guī)程;
5.2 按照已批準(zhǔn)的生產(chǎn)規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)操作;
5.3 審核所有的批生產(chǎn)記錄,確保記錄完整并已簽名;
5.4 確保所有生產(chǎn)偏差均都已報(bào)告,評(píng)價(jià),關(guān)鍵的偏差已作調(diào)查并有結(jié)論和記錄;
5.5 確保生產(chǎn)設(shè)施已清潔并在必要時(shí)消毒;
5.6 確保進(jìn)行必要的校準(zhǔn)并有校準(zhǔn)記錄;
5.7 確保廠房和設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)并有相應(yīng)記錄;
5.8 確保驗(yàn)證方案,驗(yàn)證報(bào)告的審核和批準(zhǔn);
5.9 對(duì)產(chǎn)品,工藝或設(shè)備的變更作出評(píng)估;
5.10 確保新的(或經(jīng)改造的)生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備通過(guò)確認(rèn).
0302 是否配備與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的管理人員和技術(shù)人員,并具有相應(yīng)的專業(yè)知識(shí).
1. 企業(yè)管理人員一覽表.基本內(nèi)容包括:姓名,職務(wù),職稱學(xué)歷,畢業(yè)院校,所學(xué)專業(yè),從藥年限,所在崗位等.
2. 企業(yè)技術(shù)人員一覽表,基本內(nèi)容同上.
3. 企業(yè)質(zhì)量管理人員一覽表,基本內(nèi)容同上.
4. 企業(yè)生產(chǎn)及質(zhì)量管理相關(guān)中層干部的任命書(shū)(與GMP不直接相關(guān)的財(cái)務(wù),行政,銷售可不查).
5. 人員學(xué)歷,職稱,執(zhí)業(yè)藥師,各類外出培訓(xùn)證書(shū)等相關(guān)材料的復(fù)印件.
6. 以上人員均應(yīng)為全職人員,不能兼職或掛名.
0401 主管生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負(fù)責(zé)人是否具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷,并具有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn).
1. 主管藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負(fù)責(zé)人應(yīng)具有條款規(guī)定的教育和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn).所接受的教育通常包括下列學(xué)科:化學(xué)(分析化學(xué)或有機(jī)化學(xué))或生物化學(xué);化學(xué)工程;藥學(xué)技術(shù);藥理學(xué)和毒理學(xué);生理學(xué)或其他有關(guān)學(xué)科.
2. 條款中要求的相應(yīng)資歷,從0302條要求的相關(guān)資料種確認(rèn).
3. 主管生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負(fù)責(zé)人,一般應(yīng)具有三年以上藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn).
0402 生物制品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人是否具有相應(yīng)的專業(yè)知識(shí)(細(xì)菌學(xué),病毒學(xué),生物學(xué),分子生物學(xué),生物化學(xué),免疫學(xué),醫(yī)學(xué),藥學(xué)等),并具有豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)以確保在生產(chǎn),質(zhì)量管理中履行其職責(zé).
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》.
0403 中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)主管藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的負(fù)責(zé)人是否具有中藥專業(yè)知識(shí).
參見(jiàn)《中藥制劑GMP檢查指南》.
0501 生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理的部門負(fù)責(zé)人是否具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷,并具有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn).
1. 負(fù)責(zé)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的部門負(fù)責(zé)人應(yīng)具有條款規(guī)定的教育和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn).所接受的教育同0401條.
2. 條款中要求的相應(yīng)資歷,從0302條要求的相關(guān)資料中確認(rèn).
3. 生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理的部門負(fù)責(zé)人,一般應(yīng)具有三年以上藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn).
4. 通過(guò)查投訴處理,返工,退貨,偏差處理等資料,看關(guān)鍵人員是否具有足夠的藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理實(shí)踐經(jīng)驗(yàn);是否能對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中遇到的實(shí)際問(wèn)題,做出科學(xué)的判斷.參見(jiàn)7505,7506條.
*0502 生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人是否互相兼任.
生產(chǎn)和重量管理部門的負(fù)責(zé)人不得互相兼任.
0601 從事藥品生產(chǎn)操作的人員是否經(jīng)相應(yīng)的專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)上崗.
0602 從事原料藥生產(chǎn)的人員是否接受原料藥生產(chǎn)特定操作有關(guān)知識(shí)的培訓(xùn).
參見(jiàn)《原料藥GMP檢查指南》
0603 中藥材,中藥飲片驗(yàn)收人員是否經(jīng)相關(guān)知識(shí)的培訓(xùn),具有識(shí)別藥材真?zhèn)?優(yōu)劣的技能.
參見(jiàn)《中藥制劑GMP檢查指南》
0604 從事藥品質(zhì)量檢驗(yàn)的人員是否經(jīng)相應(yīng)的專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)上崗.
0701 從事藥品生產(chǎn)的各級(jí)人員是否按本規(guī)范要求進(jìn)行培訓(xùn)和考核.
1. 企業(yè)培訓(xùn)管理規(guī)程:規(guī)定本企業(yè)負(fù)責(zé)培訓(xùn)工作的職能部門,制訂年度培訓(xùn)計(jì)劃,落實(shí)培訓(xùn)內(nèi)容(包括:藥品管理的法律法規(guī),GMP教育,企業(yè)制訂的相關(guān)文件,專業(yè)知識(shí),技術(shù),實(shí)際操作技能,職業(yè)道德等),培訓(xùn)對(duì)象,教材,聘請(qǐng)教員,培訓(xùn)方式,考核,培訓(xùn)小結(jié),建培訓(xùn)卡及對(duì)人員的再培訓(xùn)等.
2. 年度培訓(xùn)計(jì)劃,培訓(xùn)教材,培訓(xùn)內(nèi)容,培訓(xùn)考核(考卷).
3. 培訓(xùn)小結(jié).
4. 人員培訓(xùn)卡(人員培訓(xùn)卡應(yīng)是人員培訓(xùn)管理規(guī)程的附件,通常由各職能部門保存原件,以方便安排本部門人員的培訓(xùn)).
5. 上崗證的頒發(fā)(除電工,鍋爐工等國(guó)家規(guī)定的特殊工種外,企業(yè)有權(quán)自己通過(guò)培訓(xùn)和考核,決定發(fā)放本企業(yè)員工的上崗證,應(yīng)查是否有適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)及考核材料).
6. 檢查中應(yīng)結(jié)合對(duì)有關(guān)人員的考核,詢問(wèn),對(duì)企業(yè)培訓(xùn)效果做出客觀,實(shí)際的評(píng)價(jià).
7. 從事藥品生產(chǎn)操作和藥品質(zhì)量檢驗(yàn)人員的專業(yè)技術(shù),實(shí)際操作培訓(xùn)等.
0702 從事生物制品制造的全體人員(包括清潔人員,維修人員)是否根據(jù)其生產(chǎn)的制品和所從事的生產(chǎn)操作進(jìn)行專業(yè)(衛(wèi)生學(xué),微生物學(xué)等)和安全防護(hù)培訓(xùn).
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》
二,廠房與設(shè)施
【檢查核心】
藥品生產(chǎn)的廠房與設(shè)施是實(shí)施藥品GMP的先決條件,其布局,設(shè)計(jì)和建造應(yīng)有利于避免交叉污染,避免差錯(cuò),并便于清潔及日常維護(hù).
【檢查條款及方法】
0801 企業(yè)藥品生產(chǎn)環(huán)境是否整潔,廠區(qū)地面,路面及運(yùn)輸?shù)仁欠駥?duì)藥品生產(chǎn)造成污染,生產(chǎn),行政,生活和輔助區(qū)總體布局是否合理.
1. 廠房周邊環(huán)境.
2. 生產(chǎn),行政,生活和輔助區(qū)的布局是否合理.
3. 相鄰廠房的設(shè)置,如原料與制劑,中藥前處理及臟器組織處理與制劑,有特殊要求的廠房等是否符合規(guī)定.
4. 危險(xiǎn)品庫(kù),實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房的位置.
5. 污染源如:鍋爐房的位置,煤堆,煤渣的放置,垃圾存放,明溝處理,閑置物資堆放等.
6. 環(huán)境是否整潔.檢查地面,道路平整情況及減少露土,揚(yáng)塵的措施.
7. GMP并不包括生產(chǎn)人員安全,環(huán)境保護(hù)等國(guó)家其他法規(guī)規(guī)定的內(nèi)容,GMP認(rèn)證檢查要突出GMP檢查的重點(diǎn),一般人員安全,環(huán)境保護(hù)問(wèn)題可由政府其他部門去檢查.
0901 廠房是否按生產(chǎn)工藝流程及其所要求的空氣潔凈度級(jí)別合理布局.
1. 廠房工藝布局:按生產(chǎn)劑型,品種,工藝,設(shè)備的要求,各生產(chǎn)工序銜接合理.
2. 廠房空氣凈化潔凈度級(jí)別,布局應(yīng)符合藥品GMP中相應(yīng)條款的規(guī)定.
0902 同一廠房?jī)?nèi)的生產(chǎn)操作之間和相鄰廠房之間的生產(chǎn)操作是否相互妨礙.
1. 廠區(qū)總體布局圖.
2. 廠房工藝布局圖.
3. 生產(chǎn)工藝流程圖.
4. 同一廠房?jī)?nèi)設(shè)備間距應(yīng)便于生產(chǎn)操作和清潔操作,物料的存放和物料的傳遞應(yīng)合理.
5. 潔凈室(區(qū))與非潔凈室(區(qū))之間,是否設(shè)有相應(yīng)的緩沖設(shè)施,人,物流走向是否合理.
6. 相鄰廠房所處上,下風(fēng)口的位置及進(jìn),排風(fēng)口的設(shè)置.
1001 廠房是否有防止昆蟲(chóng)和其他動(dòng)物進(jìn)入的設(shè)施.
1. 生產(chǎn)控制區(qū)應(yīng)有防止昆蟲(chóng)和其他動(dòng)物進(jìn)入的設(shè)施.
2. 有相應(yīng)的書(shū)面規(guī)程,規(guī)定滅鼠,殺蟲(chóng)等設(shè)施的使用方法和注意事項(xiàng).
1101 潔凈室(區(qū))的內(nèi)表面是否平整光滑,無(wú)裂縫,接口嚴(yán)密,無(wú)顆粒物脫落,耐受清洗和消毒.
1102 潔凈室(區(qū))的墻壁與地面的交界處是否成弧形或采取其他措施.
1. 廠房施工,驗(yàn)收文件,每步驗(yàn)收均應(yīng)有記錄.
2. 查廠房維護(hù),保養(yǎng)文件,應(yīng)有記錄.
3. 墻壁與地面的交界應(yīng)為弧形,無(wú)菌操作區(qū)墻面間宜成弧形,便于清潔.
4. 檢查潔凈室(區(qū))的氣密性,包括窗戶,天棚及進(jìn)入室內(nèi)的管道,風(fēng)口,燈具與墻壁或天棚的連接部位的密封情況.
1103 潔凈室(區(qū))內(nèi)是否使用無(wú)脫落物,易清洗,易消毒的清潔工具,其存放地點(diǎn)是否易對(duì)產(chǎn)品造成污染.不同潔凈室(區(qū))的清潔工具是否跨區(qū)使用.
1. 不同潔凈級(jí)別區(qū)應(yīng)設(shè)相應(yīng)的潔具間,清潔用具不得跨區(qū)使用.
2. 10,000級(jí)無(wú)菌操作間不應(yīng)設(shè)清洗間和帶水池的潔具間,此區(qū)域的清潔用具在完成清潔后,應(yīng)送出該區(qū)清潔,消毒或滅菌,然后存放在潔具間備用,以減少對(duì)無(wú)菌操作區(qū)的污染.
3. 10,000級(jí)非無(wú)菌操作間(俗稱萬(wàn)級(jí)輔助區(qū))及其他低要求級(jí)別區(qū),可根據(jù)實(shí)際需要設(shè)置地漏及水池,也可設(shè)清洗間,這些區(qū)域的地面可使用拖把,紗布及其他適當(dāng)清潔用具清潔.
4. 清潔用具應(yīng)定期清洗或消毒,并有相關(guān)的管理文件,防止清潔用具給生產(chǎn)帶來(lái)污染.
5. 現(xiàn)場(chǎng)檢查并檢查相關(guān)管理文件.
1104 中藥生產(chǎn)的非潔凈廠房地面,墻壁,天棚等內(nèi)表面是否平整,易于清潔,不易脫落,無(wú)霉跡,是否有對(duì)加工品造成污染的可能.
參見(jiàn)《中藥制劑GMP檢查指南》
1105 凈選藥材的廠房是否設(shè)揀選工作臺(tái),工作臺(tái)表面是否平整,不易產(chǎn)生脫落物.
參見(jiàn)《中藥制劑GMP檢查指南》
1201 生產(chǎn)區(qū)的面積和空間是否與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng).
廠房和設(shè)施應(yīng)有足夠空間,以便生產(chǎn)操作,設(shè)備和物料的有序放置,防止混淆和污染.
1203 原料藥中間產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗(yàn)有可能對(duì)生產(chǎn)環(huán)境造成污染時(shí),其檢驗(yàn)場(chǎng)所是否設(shè)置在該生產(chǎn)區(qū)域內(nèi).
參見(jiàn)《原料藥GMP檢查指南》.
1204 儲(chǔ)存區(qū)的面積和空間是否與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng).
1205 儲(chǔ)存區(qū)物料,中間產(chǎn)品,待驗(yàn)品,成品的存放是否有能夠防止差錯(cuò)和交叉污染的措施.
1. 現(xiàn)場(chǎng)中注意檢查以下區(qū)域是否適當(dāng):
1.1 進(jìn)廠來(lái)料的驗(yàn)收區(qū)域;
1.2 物料,中間體,待驗(yàn),放行或拒收的區(qū)域;
1.3 物料,中間體的取樣;
1.4 需退貨,返工或銷毀處理的不合格物料暫存區(qū)域;
1.5 已放行物料的貯存;
1.6 生產(chǎn)車間暫存區(qū)域的大小及設(shè)置;
1.7 實(shí)驗(yàn)室及留樣室.
2. 檢查企業(yè)采取防止差錯(cuò)和污染的措施,如:倉(cāng)庫(kù)設(shè)貨位標(biāo)識(shí);使用貨架/墊;同一貨架只存放同一品種同一批號(hào)或編號(hào)的物料;開(kāi)包取樣后貼已取樣標(biāo)簽,包裝再密封的措施;領(lǐng)發(fā)記錄和建帳;中間產(chǎn)品按品種,規(guī)格,批號(hào),貯存條件存放等.這些措施均應(yīng)在物料及生產(chǎn)管理文件中明確規(guī)定.
1206 原料藥易燃,易爆,有毒,有害物質(zhì)的生產(chǎn)和儲(chǔ)存用廠房設(shè)施是否符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定.
參見(jiàn)《原料藥GMP檢查指南》.
1301 潔凈室(區(qū))內(nèi)各種管道,燈具,風(fēng)口等公用設(shè)施是否易于清潔.
1. 查潔凈室(區(qū))內(nèi)的各種管道,燈具,風(fēng)口以及其他公用設(shè)施,是否有難于清潔的部位.
2. 驗(yàn)收,檢查記錄.
3. 定期檢查,維修記錄.
1401 潔凈室(區(qū))內(nèi)的照度與生產(chǎn)要求是否相適應(yīng),廠房是否有應(yīng)急照明設(shè)施.
1. 有防爆要求的潔凈車間,照明燈具和安裝應(yīng)符合國(guó)家安全規(guī)定.
2. 應(yīng)有充足的照明,以便生產(chǎn)操作,清洗,設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)等.
3. 注意檢查防爆燈具的設(shè)置,清潔和維護(hù),防止對(duì)產(chǎn)品造成污染.
4. 查廠房驗(yàn)證報(bào)告中照度檢測(cè)數(shù)據(jù)及對(duì)照度有特殊要求的生產(chǎn)及檢測(cè)(如燈檢)部位,看是否符合規(guī)定.
5. 查應(yīng)急照明設(shè)施.
*1501 進(jìn)入潔凈室(區(qū))的空氣是否按規(guī)定凈化.
1. 查廠房空氣凈化級(jí)區(qū)分布圖,看布局是否合理.
2. 廠房空氣凈化的送,回風(fēng)管及風(fēng)口位置示意圖.
3. 根據(jù)所生產(chǎn)藥品的要求,檢查初,中,高效過(guò)濾器的設(shè)置.
4. 無(wú)菌潔凈室的送,回風(fēng)過(guò)濾器的框架不得采用易脫屑,產(chǎn)塵,長(zhǎng)菌的材質(zhì).
1502 潔凈室(區(qū))的空氣是否按規(guī)定監(jiān)測(cè),空氣監(jiān)測(cè)結(jié)果是否記錄存檔.
1. 檢查定期監(jiān)測(cè)的管理和操作文件.
2. 檢查監(jiān)控記錄,包括過(guò)濾器完好性檢查,壓差檢查及過(guò)濾器更換的記錄.
3. 監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)超過(guò)限度時(shí)(發(fā)生偏差時(shí))的處理措施及記錄.
4. 對(duì)定期監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析,評(píng)估的資料.
1503 潔凈室(區(qū))的凈化空氣循環(huán)使用時(shí),是否采取有效措施避免污染和交叉污染.
1. 根據(jù)凈化空調(diào)系統(tǒng)送,回,排風(fēng)圖進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查.如部分空氣循環(huán)回到生產(chǎn)操作區(qū),應(yīng)有適當(dāng)措施控制污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn),如工藝除塵.
2. 檢查產(chǎn)塵操作間氣流方向.
3. 多品種,多粉塵作業(yè)區(qū)宜采用直排風(fēng)方式,并設(shè)粉塵捕集裝置.
1504 空氣凈化系統(tǒng)是否按規(guī)定清潔,維修,保養(yǎng)并作記錄.
檢查方法同1502,1503條.
*1601 潔凈室(區(qū))的窗戶,天棚及進(jìn)入室內(nèi)的管道,風(fēng)口,燈具與墻壁或天棚的連接部位是否密封.
1. 潔凈室/區(qū)不得設(shè)開(kāi)啟式窗戶.
2. 現(xiàn)場(chǎng)檢查,注意密封性.
3. 檢查方法同1101,1102條.
1602 不同潔凈級(jí)別的相鄰區(qū)域/房間之間是否有指示壓差的裝置,靜壓差是否符合規(guī)定要求.
1. 查相應(yīng)的管理文件.
2. 壓差表的安裝要根據(jù)實(shí)際需要,指示氣流方向可有不同形式(如門頂風(fēng)葉,原理同飄帶),不需要在每個(gè)操作室及工藝走廊間都安裝壓差表.
3. 壓差計(jì)或壓差傳感器裝置的位置通常設(shè)在不同潔凈區(qū)間人,物流緩沖室.
4. 壓差計(jì)或壓差傳感器裝置的位置,靜壓差檢查標(biāo)準(zhǔn):
4.1 潔凈室(區(qū))于室外大氣的靜壓差>10 Pa.
4.2 空氣潔凈級(jí)別不同的相鄰房間之間的靜壓差>5 Pa.
1603 非創(chuàng)傷面外用中藥制劑及其特殊制劑的生產(chǎn)廠房,其門窗是否能密閉,必要時(shí)有良好的除濕,排風(fēng),除塵,降溫等設(shè)施.
參見(jiàn)《中藥制劑GMP檢查指南》.
1604 用于直接入藥的凈藥材和干膏的配料,粉碎,混合,過(guò)篩等的廠房是否能密閉,有良好的通風(fēng),除塵等設(shè)施.
參見(jiàn)《中藥制劑GMP檢查指南》.
1701 潔凈室(區(qū))的溫度和相對(duì)濕度是否符合藥品生產(chǎn)工藝的要求.
1. 查潔凈室(區(qū))溫,濕度控制的管理文件.
2. 除有特殊要求(如口服固體制劑的干,濕度控制區(qū),無(wú)菌藥品分裝時(shí)濕度的控制等)外,溫度一般應(yīng)控制在18～26℃,相對(duì)濕度在45～65%,應(yīng)檢查實(shí)際生產(chǎn)的溫,濕度數(shù)據(jù).
3. 溫,濕度計(jì)及傳感器的測(cè)試位置是否恰當(dāng),是否設(shè)置在影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵點(diǎn),房間的最具代表性位置,如膠囊充填點(diǎn)(濕度),回風(fēng)口(溫度)等.
4. 溫,濕度記錄,現(xiàn)場(chǎng)讀數(shù).
5. 從記錄中看出現(xiàn)偏差時(shí)的處理措施.
*1801 潔凈室(區(qū))的水池,地漏是否對(duì)藥品產(chǎn)生污染,無(wú)菌操作的100級(jí)潔凈室(區(qū))內(nèi)是否設(shè)置水池及地漏.
1. 查相應(yīng)的管理文件及水池,地漏設(shè)置位置,區(qū)域,安裝情況.
2. 地漏,水池下有無(wú)液封裝置,是否耐腐蝕.
3. 企業(yè)地漏的常見(jiàn)缺陷:水槽及蓋杯過(guò)小,水封過(guò)淺甚至無(wú)法形成水封;下水管過(guò)細(xì),排污水時(shí)溢至周圍地面;設(shè)計(jì)加工為固定式,難以對(duì)地漏清潔,消毒等.
4. 現(xiàn)場(chǎng)檢查,評(píng)價(jià)他們對(duì)藥品生產(chǎn)是否有不良影響,是否采取了糾偏措施.
5. 無(wú)菌操作的100級(jí)潔凈室(區(qū))內(nèi)不得設(shè)置地漏,無(wú)菌操作的10,000級(jí)區(qū)應(yīng)避免設(shè)置水池和地漏.
1901 不同潔凈級(jí)別的潔凈室(區(qū))之間的人員和物料出入,是否有防止交叉污染的措施.
查平面布置圖,看設(shè)計(jì)的合理性.
*1902 10,000級(jí)潔凈室(區(qū))使用的傳輸設(shè)備是否穿越較低級(jí)別的區(qū)域.
1. 穿越較低級(jí)別區(qū)域的傳輸設(shè)備系指?jìng)鬏敳僮飨噙B,但在萬(wàn)級(jí)及其相鄰低級(jí)別區(qū)不能分段循環(huán)的傳輸設(shè)備.如傳送設(shè)備在各級(jí)潔凈區(qū)域內(nèi)各自循環(huán),不作缺陷項(xiàng)論處.
2. 應(yīng)在現(xiàn)場(chǎng)檢查中注意考察污染的實(shí)際風(fēng)險(xiǎn).
*1903 潔凈室(區(qū))與非潔凈室(區(qū))之間是否設(shè)置緩沖設(shè)施,潔凈室(區(qū))人流,物流走向是否合理.
1. 查廠房工藝布局圖,考證人,物流走向.
2. 對(duì)進(jìn)入不同潔凈級(jí)別的潔凈室(區(qū))內(nèi)的人員和物料,布局是否保證其合理性.
3. 進(jìn)入不同空氣潔凈級(jí)別的潔凈室(區(qū))內(nèi)的人員和物料的潔凈措施應(yīng)有相應(yīng)的文件規(guī)定.
*2001 生產(chǎn)青霉素等高致敏性藥品是否使用獨(dú)立建筑物,使用獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng),其分裝室是否保持相對(duì)負(fù)壓,分裝室排至室外的廢氣是否經(jīng)凈化處理并符合要求,分裝室排風(fēng)口是否遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口.
生產(chǎn)青霉素等高致敏性藥品的要求:
1. 廠房為獨(dú)立的建筑物.
2. 獨(dú)立的設(shè)施,空氣凈化系統(tǒng).
3. 產(chǎn)品暴露操作間應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓(查壓差計(jì)).
4. 排出室外的廢氣,廢物和廢水的凈化處理設(shè)施及驗(yàn)證.
5. 檢查室排風(fēng)口與其他空氣凈化系統(tǒng)進(jìn)風(fēng)口的距離,位置,看污染風(fēng)險(xiǎn).
*2002 生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品與其他類藥品生產(chǎn)區(qū)域是否嚴(yán)格分開(kāi),使用專用設(shè)備和獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng).
1. 與其他類藥品生產(chǎn)區(qū)域是否嚴(yán)格分開(kāi).如系多樓層的建筑,在同一生產(chǎn)層面與其他一般品種的生產(chǎn)線不得共用物料通道,人員通道,包裝線等,防止產(chǎn)生交叉污染.
2. 獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)和專用設(shè)備.
3. 檢查方法同2001條中的3,4,5項(xiàng).
*2101 避孕藥品生產(chǎn)廠房與其他藥品生產(chǎn)廠房是否分開(kāi),是否裝有獨(dú)立的專用空氣凈化系統(tǒng),生產(chǎn)性激素類避孕藥品的空氣凈化系統(tǒng)的氣體排放是否經(jīng)凈化處理.
1. 與其他類藥品生產(chǎn)廠房分開(kāi).
2. 專用的獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng).
3. 生產(chǎn)性激素類避孕藥品的空氣凈化系統(tǒng)的氣體排放應(yīng)經(jīng)過(guò)凈化處理.
*2102 生產(chǎn)激素類,抗腫瘤類化學(xué)藥品是否與其他藥品使用同一設(shè)備和空氣凈化系統(tǒng);不可避免時(shí),是否采用有效的防護(hù),清潔措施,清潔程序是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證.
1. 檢查方法同2002條.
2. 與其他藥品使用的設(shè)備,空氣凈化系統(tǒng)分開(kāi).
3. 不可避免時(shí),采取了什么防護(hù)措施.
4. 查有關(guān)驗(yàn)證報(bào)告.
*2201 生產(chǎn)用菌毒種與非生產(chǎn)用菌毒種,生產(chǎn)用細(xì)胞與非生產(chǎn)用細(xì)胞,強(qiáng)毒與弱毒,死毒與活毒,脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗與滅活疫苗,人血液制品,預(yù)防制品等加工或灌裝是否同時(shí)在同一生產(chǎn)廠房?jī)?nèi)進(jìn)行.
*2202 生產(chǎn)用菌毒種與非生產(chǎn)用菌毒種,生產(chǎn)用細(xì)胞與非生產(chǎn)用細(xì)胞,強(qiáng)毒與弱毒,死毒與活毒,脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗與滅活疫苗,人血液制品,預(yù)防制品等貯存是否嚴(yán)格分開(kāi).
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》.
*2203 不同種類的活疫苗的處理,灌裝是否彼此分開(kāi).
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》.
*2204 強(qiáng)毒微生物操作區(qū)是否與相鄰區(qū)域保持相對(duì)負(fù)壓,是否有獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng),排出的空氣是否循環(huán)使用.
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》.
*2205 芽胞菌制品操作區(qū)是否與相鄰區(qū)域保持相對(duì)負(fù)壓,是否有獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng),排出的空是是否循環(huán)使用,芽胞菌制品的操作直至滅菌過(guò)程完成之前是否使用專用設(shè)備.
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》.
*2206 各類生物制品生產(chǎn)過(guò)程中涉及高危致病因子的操作,其空氣凈化系統(tǒng)等設(shè)施是否符合特殊要求.
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》.
*2207 生物制品生產(chǎn)過(guò)程中使用某些特定活生物體階段的設(shè)備是否專用,是否在隔離或封閉系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行.
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》.
*2208 卡介苗生產(chǎn)廠房和結(jié)核菌素生產(chǎn)廠房是否與其他制品生產(chǎn)廠房嚴(yán)格分開(kāi),卡介苗生產(chǎn)設(shè)備要專用.
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》.
*2209 炭疽桿菌,肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風(fēng)梭狀芽孢桿菌制品是否在相應(yīng)專用設(shè)施內(nèi)生產(chǎn).
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》.
2210 設(shè)備專用于生產(chǎn)孢子形成體,當(dāng)加工處理一種制品時(shí)是否集中生產(chǎn),某一設(shè)施或一套設(shè)施中分期輪換生產(chǎn)芽胞菌制品時(shí),在規(guī)定時(shí)間內(nèi)是否只生產(chǎn)一種制品.
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》.
*2211 生物制品生產(chǎn)的廠房與設(shè)施是否對(duì)原材料,中間體和成品存在潛在污染.
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》.
*2212 聚合酶鏈反應(yīng)試劑(PCR)的生產(chǎn)和檢定是否在各自獨(dú)立的建筑物中進(jìn)行,防止擴(kuò)增時(shí)形成的氣溶膠造成交叉污染.
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》.
*2213 生產(chǎn)人免疫缺陷病毒(HIV)等檢測(cè)試劑,在使用陽(yáng)性樣品時(shí),是否有符合相應(yīng)規(guī)定的防護(hù)措施和設(shè)施.
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》.
*2214 生產(chǎn)用種子批和細(xì)胞庫(kù),是否在規(guī)定儲(chǔ)存條件下專庫(kù)存放,是否只允許指定的人員進(jìn)入.
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》.
*2215 以人血,人血漿或動(dòng)物臟器,組織為原料生產(chǎn)的制品是否使用專用設(shè)備,是否與其他生物制品的生查嚴(yán)格分開(kāi).
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》.
*2216 使用密閉系統(tǒng)生物發(fā)酵罐生產(chǎn)生物制品可以在同一區(qū)域同時(shí)生產(chǎn)(如單克隆抗體和重組DNA制品).
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》.
*2217 各種滅活疫苗(包括重組DNA產(chǎn)品),類毒素及細(xì)胞提取物,在其滅活或消毒后可以與其他無(wú)菌制品交替使用同一灌裝間和灌裝,凍干設(shè)施.但在一種制品分裝后,必須進(jìn)行有效的清潔和消毒,清潔消毒效果是否定期驗(yàn)證.
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》.
*2218 操作有致病作用的微生物是否在專門的區(qū)域內(nèi)進(jìn)行,是否保持相對(duì)負(fù)壓.
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》.
*2219 有菌(毒)操作區(qū)與無(wú)菌(毒)操作區(qū)是否有各自獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng),來(lái)自病原體操作區(qū)的空氣是否循環(huán)使用.
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》.
*2220 來(lái)自危險(xiǎn)度為二類以上病原體的空氣是否通過(guò)除菌過(guò)濾器排放,濾器的性能是否定期檢查.使用二類以上病原體強(qiáng)污染性材料進(jìn)行藥品生產(chǎn)時(shí),對(duì)其排出污物是否有有效的消毒設(shè)施.
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》.
2221 用于加工處理活生物體的生物制品生產(chǎn)操作區(qū)和設(shè)備是否便于清潔和去除污染,能耐受熏蒸消毒.
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》.
2301 中藥材的前處理,提取,濃縮和動(dòng)物臟器,組織的洗滌或處理等生產(chǎn)操作是否與其制劑生產(chǎn)嚴(yán)格分開(kāi).
見(jiàn)《中藥制劑GMP檢查指南》.
2302 中藥材的蒸,炒,炙,煅等廠房是否有良好的通風(fēng),除塵,除煙,降溫等設(shè)施.
見(jiàn)《中藥制劑GMP檢查指南》.
2303 中藥材,中藥飲片的提取,濃縮等廠房是否有良好的排風(fēng)及防止污染和交叉污染等設(shè)施.
見(jiàn)《中藥制劑GMP檢查指南》.
2304 中藥材的篩選,切片,粉碎等操作是否有有效的除塵,排風(fēng)設(shè)施.
見(jiàn)《中藥制劑GMP檢查指南》.
2401 產(chǎn)塵量大的操作區(qū)是否有防塵,捕塵設(shè)施.
2402 產(chǎn)塵量大的潔凈室(區(qū))經(jīng)捕塵處理難以避免交叉污染時(shí),其空氣凈化系統(tǒng)是否利用回風(fēng).非無(wú)菌藥品空氣潔凈度級(jí)別相同的區(qū)域,產(chǎn)塵量大的操作室是否保持相對(duì)負(fù)壓.
1. 查空氣凈化送,回風(fēng)管路圖,是否利用了回風(fēng).
2. 查粉塵量大的潔凈室(區(qū)),工序的捕塵設(shè)施及效果.
3. 捕粉塵設(shè)施有無(wú)防止空氣倒流的裝置.
4. 產(chǎn)粉塵量大的潔凈室(區(qū)),工序,能否保持相對(duì)負(fù)壓.
5. 壓差指示裝置.
6. 檢查方法同1501～1503條.
2501 與藥品直接接觸的干燥用空氣,壓縮空氣和惰性氣體是否經(jīng)凈化處理,符合生產(chǎn)要求.
1. 查這些公用設(shè)施的系統(tǒng)圖并有相應(yīng)的管理和操作文件.
2. 凡影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有公用設(shè)施(如純蒸汽,壓縮空氣,氮?dú)獾?都應(yīng)通過(guò)驗(yàn)證,并按日常監(jiān)控計(jì)劃監(jiān)控.
3. 檢查記錄,并對(duì)在超出限度時(shí)采取的措施進(jìn)行評(píng)估.
2601 倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)是否保持清潔和干燥,是否安裝照明和通風(fēng)設(shè)施.倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)的溫度,濕度控制是否符合儲(chǔ)存要求,并定期監(jiān)測(cè).取樣時(shí)是否有防止污染和交叉污染的措施.
1. 倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)平面布局圖.
2. 溫,濕度計(jì)的放置位置及溫,濕度調(diào)控措施.
3. 照明,通風(fēng)設(shè)施,溫,濕度控制管理文件.
4. "五防"設(shè)施及管理文件.
5. 特殊儲(chǔ)存條件及管理文件.
6. 物料,成品儲(chǔ)存管理文件.
7. 現(xiàn)場(chǎng)考察儲(chǔ)存條件,必須滿足物料,成品的儲(chǔ)存要求.
8. 溫,濕度定期監(jiān)測(cè)及調(diào)控的記錄.
9. 檢查取樣室/設(shè)施,位置,條件.
2701 潔凈室(區(qū))內(nèi)的稱量室或備料室潔凈級(jí)別是否與生產(chǎn)要求一致,是否有捕塵設(shè)施,有防止交叉污染的措施.
1. 查空氣潔凈度級(jí)別監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù),看是否與生產(chǎn)要求一致.
2. 有無(wú)捕塵設(shè)施,其實(shí)際效果(檢查方法同1503條).
3. 捕塵設(shè)施有無(wú)防止空氣倒流設(shè)施.
2801 實(shí)驗(yàn)室,中藥標(biāo)本室,留樣觀察室是否與生產(chǎn)區(qū)分開(kāi).
1. 質(zhì)量檢驗(yàn)布局圖.
2. 現(xiàn)場(chǎng)檢查實(shí)驗(yàn)室,中藥標(biāo)本室,留樣觀察室是否與生產(chǎn)區(qū)分開(kāi).
3. 留樣觀察的條件與留樣藥品貯存條件是否一致.
2802 生物檢定,微生物限度檢查是否分室進(jìn)行.
1. 無(wú)菌檢查室應(yīng)按無(wú)菌操作區(qū)管理,至少應(yīng)在10,000級(jí)背景下的局部100級(jí)超凈工作臺(tái)內(nèi)進(jìn)行,不得與生物檢定,微生物限度檢查,污染菌鑒別和陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)使用同一試驗(yàn)室.
2. 無(wú)菌檢查室與非無(wú)菌操作間共享人流通道時(shí),有無(wú)相應(yīng)的管理措施,如避免在同一時(shí)間同時(shí)做不同性質(zhì)的試驗(yàn);對(duì)檢品外表面進(jìn)行取樣,看消毒是否達(dá)到預(yù)期的效果等.
3. 微生物限度試驗(yàn),生物負(fù)荷(Ambient load或Bioburden)檢查可在同一室進(jìn)行;孢子D值測(cè)定,污染菌鑒別和陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)可在同室進(jìn)行但應(yīng)使用不同的LAF操作臺(tái);細(xì)菌內(nèi)毒素檢查不需要無(wú)菌操作條件.這些試驗(yàn)均應(yīng)有書(shū)面規(guī)程,并有防止污染的措施.
2901 對(duì)有特殊要求的儀器,儀表是否安放在專門的儀器室內(nèi),有防止靜電,震動(dòng),潮濕或其他外界因素影響的設(shè)施.
1. 按儀器,儀表技術(shù)數(shù)據(jù)的要求安放.
2. 符合技術(shù)數(shù)據(jù)要求的設(shè)施.
3001 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房是否與其他區(qū)域嚴(yán)格分開(kāi),實(shí)驗(yàn)動(dòng)物是否符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定.
1. 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房布局圖.
2. 實(shí)驗(yàn)設(shè)施符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定的證明文件.
3. 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定的證明文件.
4. 委托檢驗(yàn)時(shí)被委托方的試驗(yàn)設(shè)施及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定的證明文件.
5. 委托協(xié)議書(shū),委托檢驗(yàn)監(jiān)控管理文件.
6. 檢驗(yàn)和委托檢驗(yàn)原始記錄和檢驗(yàn)報(bào)告.
*3002 用于生物制品生產(chǎn)的動(dòng)物室,質(zhì)量檢定動(dòng)物室是否與制品生產(chǎn)區(qū)各自分開(kāi).
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》.
*3003 生物制品所使用動(dòng)物的飼養(yǎng)管理要求,是否符合實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理規(guī)定.
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》.
三,設(shè) 備
【檢查核心】
設(shè)備的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)有利于避免交叉污染,避免差錯(cuò)并便于清潔及日常維護(hù).
【檢查條款及方法】
3101 設(shè)備的設(shè)計(jì),選型,安裝是否符合生產(chǎn)要求,易于清洗,消毒或滅菌,是否便于生產(chǎn)操作和維修,保養(yǎng),是否能防止差錯(cuò)和減少污染.
1. 檢查是否有竣工圖,包括工藝設(shè)備和公用系統(tǒng).
2. 生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)設(shè)計(jì)合理并有足夠的大小,安裝位置應(yīng)方便使用,清潔,消毒和日常保養(yǎng).
3. 現(xiàn)場(chǎng)檢查并查閱設(shè)備驗(yàn)證文件,注意以下幾點(diǎn):
3.1 所選設(shè)備的材質(zhì).設(shè)備內(nèi)表面不應(yīng)脫屑,生銹,發(fā)霉,長(zhǎng)蟲(chóng),不得吸附和污染藥品.
3.2 清洗,消毒/滅菌的方法和一般周期,不能移動(dòng)的設(shè)備應(yīng)有在線清洗的設(shè)施.
3.3 安裝應(yīng)便于設(shè)備生產(chǎn)操作,清洗,消毒/滅菌,維護(hù),保養(yǎng),需清洗和滅菌的零部件應(yīng)易于拆裝.
3.4 工藝設(shè)備應(yīng)在生產(chǎn)工藝規(guī)定的參數(shù)范圍內(nèi)運(yùn)行.
3102 滅菌柜的能力是否與生產(chǎn)相適應(yīng),是否具有自動(dòng)監(jiān)測(cè)及記錄裝置.
1. 根據(jù)滅菌柜的容量計(jì)算理論批次量和實(shí)際的生產(chǎn)批量,檢查能否在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)完成滅菌.
2. 一天生產(chǎn)多個(gè)批號(hào)或一批需多次滅菌時(shí),每批產(chǎn)品零頭包裝如何滅菌,如何處理.
3. 滅菌柜是否有自動(dòng)監(jiān)測(cè)和記錄裝置.
4. 自動(dòng)監(jiān)測(cè)記錄是否納入批生產(chǎn)記錄.
3103 生物制品生產(chǎn)使用的管道系統(tǒng),閥門和通氣過(guò)濾器是否便于清潔滅菌,封閉性容器(如發(fā)酵罐)是否用蒸汽滅菌.
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》.
3201 與藥品直接接觸的設(shè)備表面是否光潔,平整,易清洗或消毒,耐腐蝕,不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品.
1. 檢查設(shè)備說(shuō)明書(shū)中材質(zhì)說(shuō)明,是否適用于所生產(chǎn)的藥品.
2. 設(shè)備內(nèi)表面情況,是否便于清潔.
3. 檢查方法同3101條.
3202 潔凈室(區(qū))內(nèi)設(shè)備保溫層表面是否平整,光潔,無(wú)顆粒性物質(zhì)脫落.
3203 與中藥材,中藥飲片直接接觸的工具,容器表面是否整潔,易清洗消毒,不易產(chǎn)生脫落物.
參見(jiàn)《中藥制劑GMP檢查指南》.
3204 與藥液直接接觸的設(shè)備,容器具,管路,閥門,輸送泵等是否采用優(yōu)質(zhì)耐腐蝕材質(zhì),管路的安裝是否盡量減少連(焊)接處.
1. 相應(yīng)的安裝確認(rèn)文件.
2. 材質(zhì)證明文件.
3. 檢查方法同3101,3201條.
3205 過(guò)濾器材是否吸附藥液組分和釋放異物,是否采用已禁止使用的石棉過(guò)濾器材.
1. 禁止使用含有石棉的過(guò)濾器材.
2. 查濾材材質(zhì)的證明材料,過(guò)濾裝置是否吸附要去組分,釋放異物.
3. 查相應(yīng)的管理文件和過(guò)濾系統(tǒng)的驗(yàn)證資料.
3206 設(shè)備所用的潤(rùn)滑劑,冷卻劑等是否對(duì)藥品或容器造成污染.
1. 相應(yīng)的管理文件.
2. 設(shè)備的機(jī)械傳動(dòng),運(yùn)轉(zhuǎn)所需潤(rùn)滑劑,冷卻劑等,不得直接與產(chǎn)品接觸.
3207 生產(chǎn)用模具的采購(gòu),驗(yàn)收,保管,維護(hù),發(fā)放及報(bào)廢等是否制定了相應(yīng)的管理制度,并設(shè)專人專柜保管.
1. 相應(yīng)的管理文件.
2. 是否專人專柜保管.
3208 生產(chǎn)過(guò)程中是否避免使用易碎,易脫屑,易長(zhǎng)霉的器具,使用篩網(wǎng)時(shí)是否有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施.
1. 相應(yīng)的管理文件.
2. 必要時(shí)可使用金屬探測(cè)器.
3. 現(xiàn)場(chǎng)檢查.
3301 與設(shè)備連接的主要固定管道是否標(biāo)明管內(nèi)物料名稱,流向.
1. 相應(yīng)的管理文件.
2. 現(xiàn)場(chǎng)檢查,標(biāo)志方法應(yīng)醒目,準(zhǔn)確.
3401 純化水的制備,儲(chǔ)存和分配是否有防止微生物的孳生和污染的措施.
1. 檢查純化水系統(tǒng)運(yùn)行監(jiān)控的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP),看是否有工藝流程示意圖,標(biāo)明純化水制備,儲(chǔ)存和使用回路.規(guī)程應(yīng)闡明系統(tǒng)運(yùn)行控制參數(shù)范圍,清潔消毒方法,取樣點(diǎn)位置,編號(hào)及當(dāng)系統(tǒng)運(yùn)行超過(guò)設(shè)定范圍時(shí),采取什么糾偏措施等內(nèi)容.
2. 注意檢查系統(tǒng)清潔,消毒方法,頻率及日常監(jiān)控結(jié)果.
3. 純化水的儲(chǔ)存及使用點(diǎn)之間應(yīng)采用循環(huán)方式,并采用巴氏消毒器或采用其他適當(dāng)清潔,消毒方法.
4. 儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)安裝疏水性過(guò)濾器,貯罐水位顯示方式應(yīng)能防止污染.
5. 按制水工藝流程示意圖進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查.
6. 檢查系統(tǒng)驗(yàn)證報(bào)告或水質(zhì)數(shù)據(jù)年度匯總報(bào)告.
*3402 注射用水的制備,儲(chǔ)存和分配是否有防止微生物滋生和污染的措施,儲(chǔ)罐的通氣口是否安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器,儲(chǔ)存是否采用80℃以上保溫,65℃以上循環(huán)或4℃以下存放.
1. 儲(chǔ)存是否采用80℃以上保溫,65℃以上循環(huán)或4℃以下存放;儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器.
2. 當(dāng)個(gè)別使用點(diǎn)不得不使用軟管時(shí),軟管不得積水,不得直接放在地面,并有防止污染的措施,如軟管不宜過(guò)長(zhǎng),不接觸地面,不用時(shí)應(yīng)掛起來(lái),使用時(shí)應(yīng)適當(dāng)放水沖洗等.
3. 檢查系統(tǒng)驗(yàn)證報(bào)告或水質(zhì)數(shù)據(jù)年度匯總報(bào)告.
*3403 儲(chǔ)罐和輸送管道所用材料是否無(wú)毒,耐腐蝕,管道的設(shè)計(jì)和安裝是否避免死角,盲管,對(duì)儲(chǔ)罐的管道是否制訂書(shū)面規(guī)程,規(guī)定清洗,滅菌周期.
1. 儲(chǔ)罐和輸送管道所用材質(zhì),應(yīng)無(wú)毒,耐腐蝕,內(nèi)壁光滑,不得對(duì)工藝用水造成污染.查安裝確認(rèn)(IQ)資料中的材質(zhì)證明材料.
2. 貯罐應(yīng)有人工清洗口.
3. 使用回路不應(yīng)出現(xiàn)死角,盲管等難于清潔的部位.注射用水總出水口不宜設(shè)除菌過(guò)濾器,如因產(chǎn)品工藝確實(shí)需要設(shè)置時(shí),應(yīng)靠近使用點(diǎn)并定期更換,更換頻率根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果確定.
4. 檢查注射用水儲(chǔ)罐出,回水的溫度計(jì),壓力表,電導(dǎo)控制儀表等是否在規(guī)定的有效期內(nèi).
5. 注射用水系統(tǒng)宜設(shè)在線清洗,滅菌系統(tǒng).
6. 檢查系統(tǒng)取樣點(diǎn)的標(biāo)識(shí)與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)中工藝流程圖是否一致,查清洗,滅菌記錄,查水質(zhì)檢查年度匯總報(bào)告.
7. 查系統(tǒng)工作日志,看出現(xiàn)偏差時(shí)采取什么糾偏措施.
*3404 生物制品生產(chǎn)用注射用水是否在制備后6小時(shí)內(nèi)使用;制備后4小時(shí)內(nèi)滅菌72小時(shí)內(nèi)使用.
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》
3405 水處理及其配套系統(tǒng)的設(shè)計(jì),安裝和維護(hù)是否能確保供水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).
查制水系統(tǒng)的驗(yàn)證報(bào)告.
3501 生產(chǎn)和檢驗(yàn)用儀器,儀表,量具,衡器等使用范圍,精密度是否符合生產(chǎn)和檢驗(yàn)要求,是否定期校驗(yàn),是否有校驗(yàn)合格標(biāo)簽.
1. 查相關(guān)的計(jì)量技術(shù)資料和管理文件.用于保證中間體或原料藥質(zhì)量的控制,稱量,測(cè)量,監(jiān)測(cè)和測(cè)試設(shè)備,應(yīng)按照書(shū)面程序和規(guī)定的周期校驗(yàn).
2. 建立計(jì)量檢測(cè)的臺(tái)帳,登記,檔案,關(guān)鍵設(shè)備校驗(yàn)的有效狀態(tài)應(yīng)有據(jù)可查.
3. 計(jì)量器具應(yīng)有醒目的合格標(biāo)識(shí),檢查是否在規(guī)定的有效期內(nèi),并核對(duì)國(guó)家技術(shù)監(jiān)督部門定期檢驗(yàn)的合格證書(shū).
4. 檢查是否按國(guó)家規(guī)定,定期進(jìn)行校準(zhǔn),校驗(yàn).企業(yè)持證人員如自行校驗(yàn),應(yīng)使用可追溯的已計(jì)量合格的標(biāo)準(zhǔn)量具,并應(yīng)保存完好的校驗(yàn)記錄.
5. 不得使用不符合校驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的儀器.當(dāng)存在校驗(yàn)偏差,關(guān)鍵儀器因疏忽被使用時(shí),要查上次校驗(yàn)合格后至發(fā)現(xiàn)偏差期間,偏差對(duì)藥品質(zhì)量的影響.
3601 生產(chǎn)設(shè)備是否有明顯的狀態(tài)標(biāo)志.
1. 現(xiàn)場(chǎng)檢查,標(biāo)明主要設(shè)備中的內(nèi)容物或清潔狀態(tài).
2. 車間長(zhǎng)期閑置不用或因損壞不能使用的設(shè)備,應(yīng)有附相應(yīng)文字說(shuō)明的醒目標(biāo)示牌.
3602 生產(chǎn)設(shè)備是否定期維修,保養(yǎng).設(shè)備安裝,維修,保養(yǎng)的操作是否影響產(chǎn)品的質(zhì)量.
1. 設(shè)備編號(hào).
2. 設(shè)備檔案.
3. 查相應(yīng)的管理,操作文件及記錄.
4. 是否設(shè)專人負(fù)責(zé),規(guī)定維護(hù),保養(yǎng),檢修的周期.
3603 干燥設(shè)備進(jìn)風(fēng)口是否有過(guò)濾裝置,出風(fēng)口是否有防止空氣倒流的裝置.
1. 現(xiàn)場(chǎng)檢查干燥設(shè)備進(jìn)風(fēng)口的過(guò)濾裝置.
2. 出風(fēng)口是否有防止空氣倒灌的裝置.
3. 過(guò)濾凈化后的干燥用空氣所含微粒和微生物數(shù)應(yīng)符合規(guī)定的空氣潔凈度要求.
3701 生產(chǎn),檢驗(yàn)設(shè)備是否有使用,維修,保養(yǎng)記錄,并由專人管理.
1. 查設(shè)備管理文件,看是否建立了設(shè)備臺(tái)帳,檔案并對(duì)設(shè)備進(jìn)行編號(hào)管理等.
2. 查使用,維修,保養(yǎng)記錄.
3. 查設(shè)備管理檔案(檢查方法同3501條).
四,物 料
【檢查核心】
物料管理系統(tǒng)應(yīng)具有可追溯性,從原料批號(hào)可查到成品客戶,從客戶投訴可查到其原因與生產(chǎn)過(guò)程的偏差是否相關(guān);物料有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),標(biāo)識(shí)(如代號(hào),名稱,批號(hào)等),并有有效期或貯存期的規(guī)定,不使用無(wú)標(biāo)準(zhǔn)物料;遵循"先進(jìn)先出"原則,接近有效期的物料需及時(shí)復(fù)檢,不使用超過(guò)有效期的物料.
【檢查條款及方法】
3801 物料的購(gòu)入,儲(chǔ)存,發(fā)放,使用等是否制定管理制度.
1. 供貨商審計(jì):應(yīng)根據(jù)物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)從經(jīng)質(zhì)量管理部門核準(zhǔn)的一個(gè)或多個(gè)供貨商處采購(gòu)物料.
2. 由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé),物料部門參與,進(jìn)行供貨商審計(jì)工作,審計(jì)的重點(diǎn)是關(guān)鍵物料的供貨商.設(shè)計(jì)內(nèi)容如下:
2.1 供貨商合法的資格審核,包括《藥品生產(chǎn)許可證》或《藥品經(jīng)營(yíng)許可證》,《許可證》的有效期,生產(chǎn)范圍,經(jīng)營(yíng)范圍,經(jīng)營(yíng)方式.生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)批件,批準(zhǔn)文號(hào),注冊(cè)生產(chǎn)地址,檢驗(yàn)報(bào)告單,《營(yíng)業(yè)執(zhí)照》等.
2.2 供貨商廠房,設(shè)施,設(shè)備的條件,質(zhì)量保證體系,產(chǎn)品質(zhì)量等.
2.3 供貨能力,企業(yè)信譽(yù)等.
3. 通過(guò)審計(jì),建立供貨商檔案,由質(zhì)量管理部門設(shè)專人管理.
4. 鼓勵(lì)將供貨商作為物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一個(gè)附加項(xiàng)目來(lái)處理,關(guān)鍵物料不得從未經(jīng)審計(jì)的供貨商處進(jìn)貨,供貨商改變時(shí),需經(jīng)質(zhì)量管理部門認(rèn)可.
5. 有采購(gòu),儲(chǔ)存,發(fā)放,使用的相關(guān)管理規(guī)程.
6. 物料采購(gòu)合同應(yīng)有名稱,規(guī)格/標(biāo)準(zhǔn),數(shù)量,包裝要求等內(nèi)容.
7. 到貨驗(yàn)收時(shí),應(yīng)按采購(gòu)部門提供的收貨資料,供貨商的送貨單,化驗(yàn)報(bào)告等,對(duì)照實(shí)物,檢查核對(duì)批號(hào),到貨數(shù)量和包裝有否損壞等情況.
8. 物料部門應(yīng)建立庫(kù)卡,物料臺(tái)帳等,物料存放位置應(yīng)與庫(kù)卡上標(biāo)明的一致.
9. 難以精確按批號(hào)分開(kāi)的大批量,大宗原料,溶媒等物料驗(yàn)收時(shí)可根據(jù)其對(duì)質(zhì)量影響的大小,實(shí)行混批編號(hào)法;其收,發(fā),存,用應(yīng)制定相應(yīng)的管理制度.
10. 上述購(gòu)進(jìn)的物料與已入庫(kù)物料(如溶劑或儲(chǔ)槽中的物料)混合前,應(yīng)按規(guī)定驗(yàn)收,檢驗(yàn),合格后方可放行.
11. 檢查企業(yè)為確保無(wú)來(lái)自槽車所致的交叉污染,是否采用專用槽車,對(duì)每車物料抽樣檢驗(yàn)等方法.
12. 質(zhì)量管理部門放行后,物料方可發(fā)放使用.
13. 物料的使用采用"First-in First-out",即"先進(jìn)先出"的方法.
3802 原料,輔料是否按品種,規(guī)格,批號(hào)分開(kāi)存放.
1. 制藥企業(yè)物料的標(biāo)識(shí)通常包括三個(gè)要素:品名,代號(hào)(相當(dāng)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/規(guī)格)和批號(hào),實(shí)行計(jì)算機(jī)管理的還需要設(shè)條形碼.可按供貨商的批號(hào)設(shè)企業(yè)內(nèi)部使用的編號(hào),一些質(zhì)量要求較低的包裝材料或大宗物料可按來(lái)料日期編批,而不按供貨商的批來(lái)設(shè)置編號(hào),但應(yīng)體現(xiàn)批的概念,即在質(zhì)量上有理由將編號(hào)視作批號(hào).檢查企業(yè)物料管理系統(tǒng)及抽樣制度,看物料的標(biāo)識(shí)是否符合GMP的基本要求.
2. 檢查制藥企業(yè)是否設(shè)有代碼系統(tǒng),以便于區(qū)別物料名稱相同,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)格不同的物料,有利于實(shí)現(xiàn)GMP消除混淆和差錯(cuò)的基本目標(biāo).
3. 現(xiàn)場(chǎng)抽查,購(gòu)進(jìn)物料是否按規(guī)定給定批號(hào)/編號(hào),并按批號(hào)/編號(hào)及物料貯存要求貯存;帳,貨,卡是否相符.
4. 實(shí)施計(jì)算機(jī)物料管理系統(tǒng)的企業(yè),檢查系統(tǒng)驗(yàn)證報(bào)告.
*3901 物料是否符合藥品標(biāo)準(zhǔn),包裝材料標(biāo)準(zhǔn),生物制品規(guī)程或其他有關(guān)標(biāo)準(zhǔn).
1. 原,輔料是否符合國(guó)家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).
2. 包裝材料(包括內(nèi),外包裝材料)是否符合標(biāo)準(zhǔn).
3. 企業(yè)可通過(guò)驗(yàn)證建立物料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn),無(wú)任何標(biāo)準(zhǔn)的物料不得用于藥品生產(chǎn).
3902 原料,輔料是否按批取樣檢驗(yàn).
1. 查相應(yīng)的管理文件.
2. 購(gòu)進(jìn)物料時(shí),是否附供貨商的質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告書(shū).
3. 抽查某批物料的進(jìn)貨量,樣本數(shù),取樣時(shí)間,取樣量,取樣容器,看是否按批,按書(shū)面規(guī)定取樣;檢查取樣后,被取樣物料包裝的密封,標(biāo)記情況,樣品的登記,貯存和分發(fā)(化驗(yàn)室)情況.
4. 留樣觀察樣品的登記和貯存.
5. 現(xiàn)場(chǎng)考察取樣過(guò)程,看是否在規(guī)定的地點(diǎn),用規(guī)定的方法取樣,避免取樣的物料受到污染或污染其他物料.
*3903 進(jìn)口原料藥,中藥材,中藥飲片是否有口岸檢驗(yàn)所的藥品檢驗(yàn)報(bào)告.
1. 進(jìn)口原料藥:《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》或《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》,《進(jìn)口藥品檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)》或《進(jìn)口藥品通關(guān)單》和首次進(jìn)口的《進(jìn)口藥品檢驗(yàn)報(bào)告單》.
2. 進(jìn)口藥材:《進(jìn)口藥材批件》.
3. 《注冊(cè)證》,《批件》的有效期,生產(chǎn)國(guó),進(jìn)口包裝的標(biāo)簽上,應(yīng)注明藥品的名稱,注冊(cè)證號(hào),并有中文標(biāo)識(shí).
4. 復(fù)印件應(yīng)有供貨單位質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)的原印章.
5. 國(guó)務(wù)院所規(guī)定范圍內(nèi),需批批進(jìn)口檢驗(yàn)的,應(yīng)按規(guī)定索要批《進(jìn)口藥品檢驗(yàn)報(bào)告單》.
6. 相關(guān)的管理文件.
4001 中藥材是否按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)購(gòu)入,產(chǎn)地是否保持相對(duì)穩(wěn)定,購(gòu)入的中藥材,中藥飲片是否有詳細(xì)記錄.
參見(jiàn)《中藥制劑GMP檢查指南》.
4002 中藥材,中藥飲片每件包裝上是否附有明顯標(biāo)記,表明品名,規(guī)格,數(shù)量,產(chǎn)地,來(lái)源,采收(加工)日期.
參見(jiàn)《中藥制劑GMP檢查指南》.
4101 物料是否從符合規(guī)定的單位購(gòu)進(jìn),是否按規(guī)定入庫(kù).
1. 根據(jù)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)的供貨商清單,抽查進(jìn)貨貨源.
2. 查物料管理規(guī)程,看物料入庫(kù)時(shí),是否進(jìn)行了檢驗(yàn),驗(yàn)收,核對(duì)(檢查方法同3801條).
4201 待驗(yàn),合格,不合格物料是否嚴(yán)格管理.
1. 檢查相應(yīng)的管理文件.
2. 分區(qū)管理的設(shè)施,條件和標(biāo)識(shí).
3. 色標(biāo)管理(除綠色表示放行,黃色表示待檢,紅色表示不合格外,另有相應(yīng)文字說(shuō)明)的實(shí)施是否切實(shí)可靠.
4. 退貨是否有有效隔離并有相應(yīng)處理及記錄.
5. 不合格品的有效隔離的設(shè)施,標(biāo)識(shí),處理記錄.
*4202 不合格的物料是否專區(qū)存放,是否有易于識(shí)別的明顯標(biāo)志,并按有關(guān)規(guī)定及時(shí)處理.
1. 不合格物料的專區(qū)存放,基本原則是有效隔離.
2. 有明顯的狀態(tài)標(biāo)識(shí)(色標(biāo)管理).
3. 及時(shí)處理并有相應(yīng)記錄.
4301 有特殊要求的物料,中間產(chǎn)品和成品是否按規(guī)定條件儲(chǔ)存.
1. 特殊貯存條件(按國(guó)家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定).
2. 是否按規(guī)定的貯存條件存放,是否超過(guò)規(guī)定的存放時(shí)限.
3. 特殊貯存條件的溫,濕度監(jiān)控記錄.
4. 查相關(guān)的管理文件和記錄,看不符合貯存條件的物料如何處理.
4302 固體原料和液體原料是否分開(kāi)儲(chǔ)存,是否有防止揮發(fā)性物料污染其他物料的措施;炮制,整理加工后的凈藥材是否使用清潔容器或包裝,凈藥材是否與未加工,炮制的藥材嚴(yán)格分開(kāi).
1. 固體,液體原料應(yīng)分開(kāi)儲(chǔ)存.
2. 固體物料應(yīng)離地儲(chǔ)存,留有適當(dāng)空間,便于清潔,取樣和檢查.
3. 揮發(fā)性物料的貯存是否設(shè)專庫(kù),有排風(fēng)設(shè)施,其貯存條件應(yīng)能避免其污染其他物料.
4. 大型液體貯存容器及附屬管路應(yīng)有標(biāo)識(shí).
5. 中藥材見(jiàn)《中藥制劑GMP檢查指南》.
*4401 麻醉藥品,精神藥品,毒性藥品(藥材)是否按規(guī)定驗(yàn)收,儲(chǔ)存,保管.
1. 相關(guān)管理文件.
2. 貯存規(guī)定(按國(guó)家有關(guān)規(guī)定,專庫(kù),雙人雙鎖等).
3. 有無(wú)購(gòu)入批件,驗(yàn)收,入庫(kù),領(lǐng)用,發(fā)放記錄.
4. 抽查帳,物,卡相符情況.
*4402 菌毒種是否按規(guī)定驗(yàn)收,儲(chǔ)存,保管,使用,銷毀.
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》.
4403 生物制品用動(dòng)物源性的原材料要有詳細(xì)的驗(yàn)收記錄,內(nèi)容至少包括動(dòng)物來(lái)源,動(dòng)物繁殖和飼養(yǎng)條件,動(dòng)物的健康情況等信息.
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》.
4404 用于疫苗生產(chǎn)的動(dòng)物是否屬清潔級(jí)以上的動(dòng)物.
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》.
4405 是否建立生產(chǎn)用菌毒種的原始種子批,主代種子批和工作種子批系統(tǒng).
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》.
4406 種子批系統(tǒng)是否有菌毒種原始來(lái)源,菌毒種特征鑒定,傳代譜系,菌毒種是否為單一純化微生物,生產(chǎn)和培育特征,最適宜保存條件等完整資料.
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》.
4407 生產(chǎn)用細(xì)胞是否建立原始細(xì)胞庫(kù),主代細(xì)胞庫(kù)和工作細(xì)胞庫(kù)系統(tǒng).
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》.
4408 細(xì)胞庫(kù)系統(tǒng)是否包括:細(xì)胞原始來(lái)源(核型分析,致瘤性),群體倍增數(shù),傳代譜系,細(xì)胞是否為單一純化細(xì)胞系,制備方法,最適宜保存條件等.
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》.
4409 易燃,易爆和其他危險(xiǎn)品是否按規(guī)定驗(yàn)收,儲(chǔ)存,保管.
1. 現(xiàn)場(chǎng)檢查相應(yīng)的儲(chǔ)存條件,安全,防火設(shè)施.
2. 驗(yàn)收,入庫(kù),發(fā)放記錄;帳,物,卡相符情況.
3. 檢查高溫季節(jié)的降溫措施及溫度控制記錄.
4. 檢查在室外或敞開(kāi)式庫(kù)房的腐蝕性物質(zhì),易爆炸性物料等,看標(biāo)識(shí)是否脫落,易造成混淆和差錯(cuò),發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象時(shí),應(yīng)制訂糾偏措施.
*4410 毒性藥材,貴細(xì)藥材是否分別設(shè)置專庫(kù)或?qū)９?
參見(jiàn)《中藥制劑GMP檢查指南》.
4411 毒性藥材,易燃易爆等藥材外包裝上是否有明顯的規(guī)定標(biāo)志.
參見(jiàn)《中藥制劑GMP檢查指南》.
4501 物料是否在規(guī)定的有效期/貯存期內(nèi)使用,到有效期時(shí),是否按規(guī)定復(fù)驗(yàn);儲(chǔ)存期內(nèi)如有特殊情況是否及時(shí)復(fù)驗(yàn).
1. 通過(guò)穩(wěn)定性考察或根據(jù)供貨商提供的技術(shù)資料確定物料儲(chǔ)存期.
2. 對(duì)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì),分析,檢查復(fù)檢期及有效期制訂的實(shí)驗(yàn)依據(jù).
3. 近儲(chǔ)存期時(shí),應(yīng)按規(guī)定復(fù)檢,復(fù)檢后,須給定修改后的貯存期,不得無(wú)限期延長(zhǎng)儲(chǔ)存期.
4. 儲(chǔ)存過(guò)程中發(fā)生特殊情況時(shí)需復(fù)檢.
5. 查相應(yīng)的管理文件,包括對(duì)記錄,歸檔的要求.
*4601 藥品標(biāo)簽,使用說(shuō)明書(shū)是否與藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的內(nèi)容,式樣,文字相一致.印有與標(biāo)簽內(nèi)容相同的藥品包裝物,是否按標(biāo)簽管理.
1. 相關(guān)的管理文件,包括印刷版本的管理及對(duì)供貨商的特殊要求,防止印刷過(guò)程中可能發(fā)生的混淆和差錯(cuò).
2. 建立標(biāo)簽標(biāo)準(zhǔn),包括文字內(nèi)容,顏色裝飾性內(nèi)容,紙質(zhì),規(guī)格,核對(duì)用編碼(在印刷包裝材料邊上一定位置印刷一種色塊,當(dāng)混入其他大小相同,但內(nèi)容不同的印刷包裝材料時(shí),易于檢查出來(lái))或計(jì)算機(jī)條碼等.
3. 抽查標(biāo)簽標(biāo)準(zhǔn),看標(biāo)簽是否按文件要求管理,即有起草,復(fù)核,批準(zhǔn)等手續(xù).
*4602 標(biāo)簽,使用說(shuō)明書(shū)是否經(jīng)質(zhì)量管理部門校對(duì)無(wú)誤后印制,發(fā)放,使用.
查印刷包裝材料相關(guān)管理文件,設(shè)計(jì)審核表.
4701 標(biāo)簽,使用說(shuō)明書(shū)是否由專人保管,領(lǐng)用.
1. 相關(guān)的管理文件.
2. 質(zhì)量管理部門是否設(shè)專人負(fù)責(zé)標(biāo)簽管理.
3. 訂貨合同須附標(biāo)準(zhǔn),驗(yàn)收時(shí)須質(zhì)量管理部門專人按標(biāo)準(zhǔn)核對(duì).
4. 倉(cāng)儲(chǔ)部應(yīng)設(shè)專人負(fù)責(zé)保管,發(fā)放,車間設(shè)專人負(fù)責(zé)領(lǐng)用.
4702 標(biāo)簽,使用說(shuō)明書(shū)是否按品種,規(guī)格專柜(庫(kù))存放,是否憑批包裝指令發(fā)放,是否按照實(shí)際需要量領(lǐng)取.
1. 查相關(guān)管理文件,看是否明確規(guī)定標(biāo)簽物料平衡的允許范圍,非指定人員不得隨意替代指定人員履行標(biāo)簽管理的責(zé)任.
2. 專人專庫(kù)或?qū)９裆湘i.
3. 現(xiàn)場(chǎng)抽查按批包裝指令規(guī)定的領(lǐng)用數(shù)量發(fā)放.
4703 標(biāo)簽是否記數(shù)發(fā)放,由領(lǐng)用人核對(duì),簽名.標(biāo)簽使用數(shù),殘損數(shù)記剩余數(shù)之和是否與領(lǐng)用數(shù)相符.
每批均需進(jìn)行標(biāo)簽的數(shù)額平衡計(jì)算,計(jì)算結(jié)果應(yīng)列入批包裝記錄.
4704 印有批號(hào)的殘損標(biāo)簽或剩余標(biāo)簽是否由專人銷毀,是否有記數(shù),發(fā)放,使用,銷毀是否有記錄.
1. 相關(guān)管理文件中是否明確規(guī)定標(biāo)簽數(shù)額平衡的計(jì)算方法.
2. 查領(lǐng),用,退回,銷毀數(shù)量是否納入批生產(chǎn)記錄中.從實(shí)際批生產(chǎn)記錄中查標(biāo)簽數(shù)額平衡情況.
3. 查是否有已打批號(hào)或包裝過(guò)程中出現(xiàn)的廢標(biāo)簽的處理規(guī)程.
4. 檢查是否有成批或量大的不合格標(biāo)簽銷毀方法的規(guī)程,在規(guī)程中規(guī)定銷毀時(shí)應(yīng)詳細(xì)記錄被銷毀標(biāo)簽品名,規(guī)格,銷毀數(shù)量,銷毀日期,銷毀方式,質(zhì)量保證部門(QA)監(jiān)控員簽字等.
5. 按規(guī)程進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查.
6. 包裝操作中用于印刷標(biāo)簽的設(shè)備應(yīng)加以監(jiān)控,以確保所有印刷的內(nèi)容與包裝操作的實(shí)際情況相符合.
7. 批包裝記錄中應(yīng)附一張已打印批號(hào)的標(biāo)簽的樣本,如包裝過(guò)程中使用了二個(gè)不同批號(hào)的標(biāo)簽,則應(yīng)分別各附一張樣本.
五,衛(wèi) 生
【檢查核心】
衛(wèi)生是防止和消除藥品在生產(chǎn)過(guò)程中遭受污染的中藥措施,衛(wèi)生涉及環(huán)境,人員,廠房,設(shè)備,物料,容器,清潔劑,消毒劑,潔具和工藝過(guò)程等各個(gè)方面.應(yīng)制訂各種書(shū)面規(guī)程,確保藥品生產(chǎn)全過(guò)程處于良好的衛(wèi)生狀態(tài).
【檢查條款及方法】
4801 企業(yè)是否建立各項(xiàng)衛(wèi)生管理制度,有各種防止污染措施,并由專人負(fù)責(zé).
1. 應(yīng)制訂藥品生產(chǎn)時(shí)必須遵循的清潔規(guī)程.清潔規(guī)程應(yīng)盡量詳細(xì),以使不同人員以及不同藥品生產(chǎn)時(shí),均能達(dá)到預(yù)期的清潔要求.
2. 視實(shí)際情況,車間不一定設(shè)廢物間,但需使用有醒目標(biāo)志的適當(dāng)容器,及時(shí)處理生產(chǎn)中的廢棄物.
4901 是否按生產(chǎn)要求和空氣潔凈級(jí)別制定廠房清潔規(guī)程,內(nèi)容是否包括:清潔方法,程序,間隔時(shí)間,使用的清潔劑或消毒劑,清潔工具的清潔方法和存放地點(diǎn).
1. 檢查不同潔凈區(qū)的廠房清潔規(guī)程,內(nèi)容包括條款各要點(diǎn).
2. 相應(yīng)記錄可包括在批生產(chǎn)記錄及批包裝記錄有關(guān)清潔及清場(chǎng)部分,也可采用工作日志的方法記錄.
4902 是否按生產(chǎn)要求可空氣潔凈級(jí)別制定設(shè)備清潔規(guī)程,內(nèi)容是否包括:清潔方法,程序,間隔時(shí)間,使用的清潔劑或消毒劑,清潔工具的清潔方法和存放地點(diǎn).
1. 清潔規(guī)程應(yīng)足夠詳細(xì),通常包括以下各方面:
1.1 不同設(shè)備清潔人員的職責(zé);
2.2 清潔的方法和程序,必要時(shí)的消毒或滅菌方法;
1.3 所用工具,清潔劑,濃度或稀釋方法;
1.4 設(shè)備拆洗方法和安裝方法,以確保清潔效果;
1.5 取去上一批的標(biāo)識(shí);
1.6 清潔,消毒或滅菌的參數(shù),如壓力,溫度,流量,時(shí)間,沖洗次數(shù)等;
1.7 根據(jù)品種和產(chǎn)品工藝特點(diǎn),規(guī)定生產(chǎn)結(jié)束后至清潔之間的最長(zhǎng)允許時(shí)間.
1.8 已清潔設(shè)備可保留的最長(zhǎng)時(shí)間,在再次使用前,對(duì)設(shè)備進(jìn)行再清潔的方法;
1.9 規(guī)定清潔后設(shè)備中殘留量可接受的標(biāo)準(zhǔn),并說(shuō)明理由.
2. 設(shè)備清潔條件.
2.1 多品種原料生產(chǎn)線更換品種時(shí),必須對(duì)設(shè)備進(jìn)行徹底清潔.
2.2 在同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一品種時(shí),應(yīng)在規(guī)定的批次間隔內(nèi)對(duì)設(shè)備進(jìn)行清潔.
2.3 如有影響產(chǎn)品質(zhì)量的殘留物,更換批次時(shí),應(yīng)對(duì)設(shè)備進(jìn)行徹底清潔.
2.4 無(wú)菌生產(chǎn)設(shè)備清潔完成后,應(yīng)將設(shè)備或管路中的水排空,必要時(shí)作干燥處理.
2.5 無(wú)菌生產(chǎn)設(shè)備采用高壓飽和蒸汽滅菌時(shí),應(yīng)在溫度較低的地方放置生物指示劑和溫度傳感器.
2.6 使用甲醛作為滅菌劑時(shí),應(yīng)對(duì)設(shè)備,容器表面的甲醛殘留物進(jìn)行檢測(cè).
4903 是否按生產(chǎn)要求和空氣潔凈級(jí)別制定容器清潔規(guī)程,內(nèi)容是否包括:清潔方法,程序,間隔時(shí)間,使用的清潔劑或消毒劑,清潔工具的清潔方法和存放地點(diǎn).
1. 生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立相應(yīng)的衛(wèi)生規(guī)程,包括人員,設(shè)備,廠房,容器,衛(wèi)生間,潔具間,清洗間,生產(chǎn)過(guò)程中設(shè)備,管路的清潔和消毒等(參見(jiàn)清潔驗(yàn)證的內(nèi)容).
2. 檢查規(guī)程的執(zhí)行情況,特別注意清潔工具及清潔用具的使用,清潔及貯存過(guò)程中的防污染措施.
3. 不同潔凈區(qū)域或操作間是否有相應(yīng)的清潔規(guī)程,清潔規(guī)程的內(nèi)容是否齊全,具有可操作性.
4. 檢查清潔和消毒記錄(檢查方法同4801～4902條).
5001 生產(chǎn)區(qū)是否存放非生產(chǎn)物品和個(gè)人雜物,生產(chǎn)中的廢棄物是否及時(shí)處理.
1. 相應(yīng)的衛(wèi)生管理文件.
2. 吸煙,喝飲料及存放食品等個(gè)人雜物僅限于生產(chǎn)區(qū)外的指定場(chǎng)所.
3. 抽查更衣柜,生產(chǎn)區(qū)櫥柜,是否有食品及其他雜物.
5002 在含有霍亂,鼠疫菌,人免疫缺陷病毒(HIV),乙肝病毒等高危病原體的生產(chǎn)操作結(jié)束后,對(duì)可疑的污染物品是否在原位消毒,并單獨(dú)滅菌后移出工作區(qū).
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》.
5101 更衣室,浴室及廁所的設(shè)置是否對(duì)潔凈室(區(qū))產(chǎn)生不良影響.
1. 盥洗間應(yīng)有冷熱水,洗滌劑/消毒劑,并安裝烘手器,方便人員清潔及手消毒.
2. 盥洗間應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)隔離,但應(yīng)方便員工使用.
3. 有相應(yīng)的衛(wèi)生管理及清潔規(guī)程,有專人負(fù)責(zé)清潔.
5201 工作服的選材是否與生產(chǎn)操作和空氣潔凈級(jí)別要求相一致,且不得混用.結(jié)晶工作服的質(zhì)地是否光滑,不產(chǎn)生靜電,不脫落纖維和顆粒物.
1. 工作服的管理文件.
2. 不同潔凈要求工作服的選材是否合理.
3. 廣義的工作服應(yīng)包括衣,褲,帽,鞋,短襪等.
5202 無(wú)菌工作服的式樣及穿戴方式是否能包蓋全部頭發(fā),胡須及腳部,并能阻留人體脫落物.
1. 是否有無(wú)菌工作服管理文件及穿戴的操作規(guī)程.
2. 現(xiàn)場(chǎng)查看工作服式樣及穿戴方式的合理性.
5203 不同空氣潔凈級(jí)別使用的工作服是否分別清洗,整理,必要時(shí)消毒或滅菌,是否制定清洗規(guī)程.
1. 查平面布置圖,看不同潔凈區(qū)的工作服是否分別清洗,整理,必要時(shí)消毒或滅菌.
2. 查相關(guān)管理文件,看清潔,消毒或滅菌方法及記錄.
5204 100,000級(jí)以上區(qū)域的潔凈工作服是否在潔凈室(區(qū))內(nèi)洗滌,干燥,整理,必要時(shí)是否按要求滅菌.
1. 應(yīng)設(shè)置不同潔凈區(qū)使用的工作服清洗,整理,存放的洗衣間.
2. 300,000級(jí)的潔凈工作服可在非潔凈室(區(qū))洗衣房?jī)?nèi)洗滌,干燥,整理.
3. 100,000級(jí)以上(含100,000級(jí))區(qū)域的潔凈工作服應(yīng)在潔凈室(區(qū))內(nèi)洗滌,干燥,整理,必要時(shí)按要求滅菌.
4. 10,000級(jí)以上無(wú)菌操作區(qū)使用的工作服應(yīng)在10,000級(jí)洗衣間清洗,并經(jīng)滅菌后送入無(wú)菌區(qū)操作.
5. 清洗,消毒或滅菌的記錄.
6. 清洗,消毒或滅菌的時(shí)間及使用期限的標(biāo)識(shí).
7. 是否有減少污染的措施,如同一級(jí)別工作服,因不同工段污染情況不同,但只用同一個(gè)洗衣機(jī)時(shí),是否分批洗滌.
8. 特殊品種,特殊要求或從事陽(yáng)性菌操作的工作服的清洗是否有必要的防污染措施.
5301 潔凈室(區(qū))是否限于該區(qū)域生產(chǎn)操作人員和經(jīng)批準(zhǔn)的人員進(jìn)入,人員數(shù)量是否嚴(yán)格控制,對(duì)臨時(shí)外來(lái)人員是否進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督.
1. 進(jìn)入潔凈區(qū)人員數(shù)量應(yīng)有限定.
2. 檢查對(duì)外來(lái)人員進(jìn)入潔凈室(區(qū))的管理文件,批準(zhǔn)程序及進(jìn)入潔凈室(區(qū))的登記制度.
3. 現(xiàn)場(chǎng)檢查對(duì)外來(lái)人員進(jìn)行監(jiān)督,指導(dǎo)的執(zhí)行.
5302 進(jìn)入潔凈區(qū)的工作人員(包括維修,輔助人員)是否定期進(jìn)行衛(wèi)生和微生物學(xué)基礎(chǔ)知識(shí),潔凈作業(yè)等方面的培訓(xùn)及考核.
1. 衛(wèi)生教育的相關(guān)管理文件.
2. 培訓(xùn)記錄,培訓(xùn)考核,培訓(xùn)檔案.
5303 在生物制品生產(chǎn)日內(nèi),生產(chǎn)人員是否按明確規(guī)定的方法去污染處理后,由操作活微生物或動(dòng)物的區(qū)域進(jìn)入其他制品或微生物的操作區(qū)域.
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》.
5304 與生產(chǎn)過(guò)程無(wú)關(guān)的人員是否進(jìn)入疫苗類生產(chǎn)控制區(qū),進(jìn)入時(shí)是否穿著無(wú)菌防護(hù)服.
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》.
5305 從事生物制品生產(chǎn)操作的人員是否與動(dòng)物飼養(yǎng)人員分開(kāi).
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》.
5401 進(jìn)入潔凈室(區(qū))的人員是否化妝和佩帶飾物,是否裸手直接接觸藥品,100級(jí)潔凈室(區(qū))是否裸手操作,不可避免時(shí)手部是否及時(shí)消毒.
1. 相關(guān)的管理文件.
2. 現(xiàn)場(chǎng)是否有使用化妝品,佩帶飾物,裸手直接接觸藥品的現(xiàn)象.
3. 100級(jí)潔凈室(區(qū))內(nèi)操作人員是否裸手操作,裸手操作是否可能與產(chǎn)品,容器口或容器蓋內(nèi)表面接觸,有污染產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn).
4. 無(wú)上述風(fēng)險(xiǎn)而不得不裸手操作時(shí),手部是否經(jīng)常消毒,現(xiàn)場(chǎng)是否有消毒設(shè)備,有無(wú)書(shū)面規(guī)程,查執(zhí)行情況.
5501 潔凈室(區(qū))是否定期消毒;消毒劑是否對(duì)設(shè)備,物料和成品產(chǎn)生污染,消毒劑品種是否定期更換,以防止產(chǎn)生耐藥菌株.
1. 相關(guān)的管理文件及操作規(guī)程.
2. 消毒期限,措施方法.
3. 清潔劑,消毒劑的選擇及配制.
4. 查環(huán)境監(jiān)控計(jì)劃及相關(guān)記錄.
5601 藥品生產(chǎn)人員是否有健康檔案,直接接觸藥品的生產(chǎn)人員是否每年至少體檢一次.傳染病,皮膚病,皮膚病患者和體表有傷口者是否從事直接接觸藥品的生產(chǎn).
1. 查相關(guān)的管理文件,是否包括健康體檢工作的主管部門(或?qū)Ｈ素?fù)責(zé)),體檢對(duì)象,體檢項(xiàng)目,體檢不合格人員的處理,體檢造冊(cè)登記,體檢檔案的建立等內(nèi)容.
2. 是否有人員健康體檢檔案
2. 抽查人員健康體檢檔案.
5602 生物制品生產(chǎn)及維修,檢驗(yàn)和動(dòng)物飼養(yǎng)的操作人員,管理人員,是否接種相應(yīng)疫苗并定期進(jìn)行體檢.
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》.
5603 患有傳染病,皮膚病,皮膚有傷口者和對(duì)生物制品質(zhì)量有潛在的不利影響的人員,是否進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)進(jìn)行操作或進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn).
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》.
六,驗(yàn) 證
【檢查核心】
驗(yàn)證是證明任何程序,生產(chǎn)過(guò)程,設(shè)備,物料,活動(dòng)或系統(tǒng)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動(dòng).預(yù)期結(jié)果即是原則上的合格標(biāo)準(zhǔn).
驗(yàn)證是只要企業(yè)定標(biāo)及達(dá)標(biāo)運(yùn)行的基礎(chǔ).驗(yàn)證文件是有效實(shí)施GMP的重要證據(jù).已驗(yàn)證過(guò)的狀態(tài)必須監(jiān)控.
【檢查條款及方法】
*5701 企業(yè)是否有驗(yàn)證總計(jì)劃,進(jìn)行藥品生產(chǎn)驗(yàn)證,是否根據(jù)驗(yàn)證對(duì)象建立驗(yàn)證小組,提出驗(yàn)證項(xiàng)目,制定驗(yàn)證方案,并組織實(shí)施.
1. 驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu)中,企業(yè)主管生產(chǎn)和質(zhì)量的負(fù)責(zé)人及質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人必須對(duì)驗(yàn)證負(fù)責(zé),但驗(yàn)證小組的形式可以是專職的,也可以是兼職的.供貨商及咨詢公司參與的驗(yàn)證文件需本公司質(zhì)量管理部門簽名認(rèn)可.
2. 制訂驗(yàn)證總計(jì)劃:企業(yè)應(yīng)制訂驗(yàn)證總計(jì)劃(Validation Master Plan),闡述企業(yè)應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證的各個(gè)系統(tǒng),驗(yàn)證所遵循的規(guī)范,各系統(tǒng)驗(yàn)證應(yīng)達(dá)到的目標(biāo),即驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)施計(jì)劃.驗(yàn)證總計(jì)劃應(yīng)包括生產(chǎn)工藝,清潔程序,分析方法,中間控制測(cè)試程序以及計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的驗(yàn)證.此外,還應(yīng)規(guī)定起草,審核,批準(zhǔn)和實(shí)施驗(yàn)證各階段工作人員的職責(zé)和要求.對(duì)質(zhì)量有重要影響的系統(tǒng)和程序不得遺漏;檢查驗(yàn)證總計(jì)劃中是否有偏差討論和最終評(píng)估的要求.
3. 是否按驗(yàn)證總計(jì)劃制訂了各系統(tǒng)及工藝驗(yàn)證計(jì)劃并實(shí)施驗(yàn)證.
4. 驗(yàn)證后應(yīng)建立日常監(jiān)控計(jì)劃,檢查是否制訂監(jiān)控計(jì)劃.
5. 回顧性驗(yàn)證不要求有事先制訂的驗(yàn)證方案,但要求有說(shuō)明產(chǎn)品質(zhì)量及系統(tǒng)穩(wěn)定的數(shù)據(jù)資料,查企業(yè)產(chǎn)品及系統(tǒng)(如水系統(tǒng),HVAC等)的日常監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)的年度總結(jié)報(bào)告,查偏差調(diào)查處理報(bào)告.
*5702 藥品生產(chǎn)驗(yàn)證內(nèi)容是否包括空氣凈化系統(tǒng),工藝用水系統(tǒng),生產(chǎn)工藝及其變更,設(shè)備清洗,主要原輔材料變更.
1. 廠房及空調(diào)凈化系統(tǒng)(HVAC).
1.1 按HVAC驗(yàn)證計(jì)劃?rùn)z查安裝確認(rèn)(IQ),運(yùn)行確認(rèn)(OQ)記錄,查壓差表校準(zhǔn)記錄.
1.2 查廠房驗(yàn)證方案,驗(yàn)證報(bào)告;查生產(chǎn)區(qū)溫,濕度要求;潔凈區(qū)主要廠房換氣次數(shù)的設(shè)計(jì)與實(shí)測(cè)結(jié)果;查驗(yàn)證后是否建立潔凈廠房環(huán)境監(jiān)控計(jì)劃;平面布置圖是否顯示壓差表位置,氣流方向.
1.3 抽查高效過(guò)濾器檢漏試驗(yàn)原始記錄,抽查過(guò)濾器更換記錄,檢查日常生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控測(cè)試結(jié)果,看結(jié)果超標(biāo)時(shí)的處理措施.
1.4 查空氣凈化系統(tǒng)的送,回風(fēng)系統(tǒng)管道圖,并抽查驗(yàn)證或測(cè)試的結(jié)果.
1.5 產(chǎn)塵工序的捕塵設(shè)施,檢查是否有捕塵處理設(shè)施,以避免交叉污染的發(fā)生;操作室是否保持相對(duì)負(fù)壓;其空氣凈化系統(tǒng)是否利用了回風(fēng),在回風(fēng)處理中,過(guò)濾系統(tǒng)是否有效,有無(wú)驗(yàn)證數(shù)據(jù)和材料;不利用回風(fēng)的直排式,是否有粉塵收集裝置并有防止空氣倒流的措施.
1.6 回風(fēng)不宜直接與新風(fēng)管相接,以防止室外空氣直接進(jìn)入潔凈區(qū),從而造成污染(系統(tǒng)臨時(shí)故障時(shí),室外空氣易通過(guò)回風(fēng)管進(jìn)入室內(nèi),造成污染).
2. 工藝用水系統(tǒng).
2.1 飲用水,純化水,注射用水系統(tǒng);
2.2 飲用水應(yīng)符合國(guó)家飲用水標(biāo)準(zhǔn),企業(yè)自制飲用水系統(tǒng)要查系統(tǒng)驗(yàn)證報(bào)告,并檢查水質(zhì)定期測(cè)試的結(jié)果;
2.3 純化水及注射用水系統(tǒng)要檢查安裝確認(rèn)(IQ),運(yùn)行確認(rèn)(OQ),性能確認(rèn)(PQ)記錄,特別要檢查驗(yàn)證期間純化水使用回路的微生物監(jiān)控結(jié)果,貯罐呼吸過(guò)濾器的完好性;
2.4 驗(yàn)證完成后是否有系統(tǒng)操作規(guī)程及監(jiān)控計(jì)劃,應(yīng)有制水工藝流程圖,包括各功能段設(shè)置,使用管路(回路),取樣點(diǎn)位置及編號(hào),各段水質(zhì)控制標(biāo)準(zhǔn),警戒限度及糾偏限度,監(jiān)控頻率;
2.5 純化水系統(tǒng)要查防污染措施,如何對(duì)貯罐及管路進(jìn)行清潔及消毒,采用的方法,頻率和實(shí)際效果;
2.6 檢查年度總結(jié)報(bào)告(如運(yùn)行超過(guò)一年),看系統(tǒng)運(yùn)行是否穩(wěn)定可靠,看偏差原因及糾正措施,要查系統(tǒng)出現(xiàn)偏差時(shí),是否對(duì)受影響的批做過(guò)增補(bǔ)試驗(yàn),并從結(jié)果評(píng)價(jià)偏差對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響;
2.7 《中國(guó)藥典》2000版對(duì)純化水無(wú)微生物要求,但我國(guó)GMP規(guī)范(1998年修訂)要求工藝用水不得低于飲用水標(biāo)準(zhǔn),我國(guó)飲用水微生物標(biāo)準(zhǔn)為細(xì)菌總數(shù)<100個(gè)菌/ml;總大腸菌群<3個(gè)/L.因此,應(yīng)采取措施對(duì)純化水系統(tǒng)微生物污染加以控制.歐洲藥典甚至要求純化水的細(xì)菌內(nèi)毒素控制在0.25EU/ml以內(nèi).因此,原料藥生產(chǎn)廠對(duì)純化水系統(tǒng)的微生物控制切不可掉以輕心.
3. 生產(chǎn)工藝驗(yàn)證.
3.1 工藝驗(yàn)證的基礎(chǔ)是工藝設(shè)備及輔助系統(tǒng)已經(jīng)完成,符合設(shè)定要求.
3.2 在工藝驗(yàn)證中應(yīng)對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)并以正式記錄形式收集在驗(yàn)證文件中.與質(zhì)量無(wú)關(guān)的參數(shù),如為將能量消耗或所用設(shè)備減到最少而控制的變量,無(wú)需包括在工藝驗(yàn)證中.
3.3 查三批產(chǎn)品(有代表性)驗(yàn)證的完整記錄,看工藝運(yùn)行是否穩(wěn)定,特別要看這三批產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)的偏差及處理意見(jiàn).
3.4 檢查三批驗(yàn)證產(chǎn)品的批檔案,看是否符合GMP可追溯性的要求,是否存在某物料無(wú)標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)的偏差.
3.5 無(wú)菌產(chǎn)品驗(yàn)證應(yīng)檢查驗(yàn)證試驗(yàn)產(chǎn)品滅菌的所有文件,該批產(chǎn)品用水的檢驗(yàn)結(jié)果.
3.6 如系無(wú)菌原料藥,還應(yīng)注意檢查以下驗(yàn)證的內(nèi)容和結(jié)果:
◇器具,設(shè)備(灌裝器具,接受容器)滅菌程序驗(yàn)證的驗(yàn)證報(bào)告.
◇容器干熱滅菌驗(yàn)證數(shù)據(jù).
◇生產(chǎn)人員無(wú)菌工作服的清潔,滅菌記錄.
◇無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)控?cái)?shù)據(jù).
3.7 原料供貨商可作為原料的項(xiàng)目來(lái)看待,主藥供貨商變更時(shí),應(yīng)按變更管理規(guī)程進(jìn)行驗(yàn)證或必要的試驗(yàn).必要時(shí),查進(jìn)貨驗(yàn)收記錄.
3.8 抽查工藝規(guī)程,看工藝改變時(shí),有無(wú)變更的驗(yàn)證依據(jù)和記錄.
4. 清潔驗(yàn)證
4.1 如果多個(gè)產(chǎn)品使用某些共用設(shè)備,且用同一程序進(jìn)行清潔,則需選擇有代表性的中間體或原料藥做清潔驗(yàn)證.應(yīng)根據(jù)溶解性,清洗難度,以及由活性,毒性和穩(wěn)定性計(jì)算出的殘留量作為清潔驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn).
4.2 少量有機(jī)物殘留及水分仍能促進(jìn)微生物生長(zhǎng),可能經(jīng)一段時(shí)間后才產(chǎn)生有害的降解產(chǎn)物,因此,應(yīng)在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔監(jiān)測(cè)清潔驗(yàn)證的效果,以確定清潔后清潔狀態(tài)可以保持的最長(zhǎng)時(shí)間.
4.3 設(shè)備的清潔程度可用化學(xué)或儀器分析方法測(cè)試.目測(cè)能檢測(cè)到用取樣和/或分析方法測(cè)不到的集中在小面積上的嚴(yán)重污染,清潔驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括"目測(cè)合格".
4.4 清潔驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)的制訂原則.
◇FDA不打算為清潔驗(yàn)證設(shè)立一個(gè)通用方法或限度標(biāo)準(zhǔn).那是不切實(shí)際的.因?yàn)樗幤飞a(chǎn)企業(yè)使用的設(shè)備和生產(chǎn)的產(chǎn)品千差萬(wàn)別,確立殘留物限度不僅必須對(duì)所有有關(guān)物質(zhì)有足夠的了解,而且所定的限度必須是現(xiàn)實(shí)的,能達(dá)到和能被驗(yàn)證的.
◇企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)和生產(chǎn)設(shè)備實(shí)際情況,制定科學(xué)合理的,能實(shí)現(xiàn)并通過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒z驗(yàn)的限度標(biāo)準(zhǔn).合格標(biāo)準(zhǔn)由企業(yè)自己確定.
◇化學(xué)原料藥清潔驗(yàn)證,參見(jiàn)《原料藥GMP檢查指南》和《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南》(2003年).
4.5 新生產(chǎn)線的清潔驗(yàn)證一般可在試生產(chǎn)(產(chǎn)品驗(yàn)證)階段進(jìn)行,應(yīng)檢查:
◇選擇的清潔參照物及理由;
◇取樣點(diǎn)位置;
◇清潔達(dá)到的標(biāo)準(zhǔn);
◇取樣的方法;
◇是否只取最終淋洗水樣(直接簡(jiǎn)單淋洗水樣的代表性比較差,通常需要將用最終清潔的水循環(huán)一段時(shí)間,或采用攪拌方法使水樣有較好的代表性),進(jìn)行檢驗(yàn),證明達(dá)到清潔標(biāo)準(zhǔn).
4.6 有無(wú)清潔驗(yàn)證規(guī)程,規(guī)程中是否規(guī)定清潔方法(使用什么水或清潔劑,溫度,壓力,時(shí)間,經(jīng)清潔后設(shè)備可貯存的最長(zhǎng)時(shí)間),同品種不同批之間的清潔,品種變更時(shí)的清潔是否有明確規(guī)定和記錄.
4.7 清潔驗(yàn)證采用的檢驗(yàn)方法如不是藥典規(guī)定的法定方法,應(yīng)進(jìn)行方法驗(yàn)證.
*5703 關(guān)鍵設(shè)備及無(wú)菌藥品的驗(yàn)證內(nèi)容是否包括滅菌設(shè)備,藥液濾過(guò)及灌封(分裝)系統(tǒng).
檢查直接影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵設(shè)備(包括重要檢驗(yàn)儀器)的驗(yàn)證情況,應(yīng)注意試驗(yàn)的依據(jù)和原理的正確性.
1. 供貨商提供的安裝確認(rèn)(IQ)和運(yùn)行確認(rèn)(OQ)方案,可供參考,但需企業(yè)驗(yàn)證主管部門認(rèn)可,按驗(yàn)證管理規(guī)程經(jīng)質(zhì)量保證部門(QA)批準(zhǔn)后實(shí)施.
2. 設(shè)備驗(yàn)證的概念是設(shè)備的安裝確認(rèn)(IQ),運(yùn)行確認(rèn)(OQ),因此檢查的范圍應(yīng)是安裝確認(rèn)(IQ)和運(yùn)行確認(rèn)(OQ).
3. 檢查設(shè)備所帶計(jì)量?jī)x表是否按規(guī)定校準(zhǔn).
4. 檢查安裝確認(rèn)(IQ)和運(yùn)行確認(rèn)(OQ)資料,看設(shè)備能力指標(biāo)是否達(dá)到供貨商技術(shù)資料或設(shè)計(jì)單位的標(biāo)準(zhǔn).
5. 使用適當(dāng)替代品或正常原料,進(jìn)行工藝驗(yàn)證,檢查方法可參考5702條.
5801 生產(chǎn)一定周期后是否進(jìn)行再驗(yàn)證.
按以下各點(diǎn),檢查企業(yè)再驗(yàn)證實(shí)施情況:
1. 法規(guī)規(guī)定的再驗(yàn)證.
1.1 企業(yè)對(duì)再驗(yàn)證應(yīng)有明確規(guī)定,如:高效過(guò)濾器的檢漏試驗(yàn),通常一年一次;無(wú)菌分裝或無(wú)菌灌裝線的培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn),通常一年一次,標(biāo)準(zhǔn)參見(jiàn)《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南》(2003)有關(guān)章節(jié).
1.2 與驗(yàn)證相關(guān)的儀表和儀器,應(yīng)按國(guó)家有關(guān)規(guī)定定期校準(zhǔn).
2. 對(duì)驗(yàn)證其他形式的說(shuō)明
2.1 可以按產(chǎn)品(可計(jì)量指標(biāo)),生產(chǎn)環(huán)境,水系統(tǒng),投訴,不合格批號(hào)原因等進(jìn)行調(diào)查,查什么系統(tǒng)已發(fā)生變化,應(yīng)進(jìn)行大檢修或做適當(dāng)調(diào)整,然后針對(duì)具體情況制訂驗(yàn)證計(jì)劃進(jìn)行再驗(yàn)證,這即是變更性再驗(yàn)證.
2.2 可采用年度總結(jié)的形式,進(jìn)行趨勢(shì)分析,如正常生產(chǎn)中收集的數(shù)據(jù)穩(wěn)定,說(shuō)明已驗(yàn)證狀態(tài)沒(méi)有發(fā)生漂移,生產(chǎn)運(yùn)行始終處在良好的受控狀態(tài),此條件下,沒(méi)有必要進(jìn)行系統(tǒng)的再驗(yàn)證.其實(shí)際意義與回顧性驗(yàn)證相似.
2.3 因不經(jīng)常生產(chǎn),所生產(chǎn)批次有限,或使用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的工藝,但設(shè)備已有某種變更,無(wú)法從連續(xù)生產(chǎn)中得到數(shù)據(jù)時(shí),可開(kāi)展同步驗(yàn)證.同步驗(yàn)證所得的原料藥,應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性考察,符合要求后方可放行銷售.此外,應(yīng)對(duì)留樣的穩(wěn)定性繼續(xù)進(jìn)行考察,確保產(chǎn)品質(zhì)量.
5901 驗(yàn)證工作完成后是否寫出驗(yàn)證報(bào)告,由驗(yàn)證工作負(fù)責(zé)人審核,批準(zhǔn).
1. 某一系統(tǒng)所有驗(yàn)證活動(dòng)完成后,是否同時(shí)完成相應(yīng)的驗(yàn)證報(bào)告.
2. 驗(yàn)證各個(gè)階段的工作全部完成后,是否有一份驗(yàn)證小結(jié).特別要注意偏差,處理和評(píng)估意見(jiàn).
3. 按驗(yàn)證總計(jì)劃完成驗(yàn)證后,是否有一個(gè)項(xiàng)目的總結(jié)報(bào)告.
6001 驗(yàn)證過(guò)程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容是否以文件形式歸檔保存,驗(yàn)證文件是否包括驗(yàn)證方案,驗(yàn)證報(bào)告,評(píng)價(jià)和建議,批準(zhǔn)人等.
1. 檢查驗(yàn)證文件及內(nèi)容的組成是否完善.完整的驗(yàn)證文件應(yīng)包括以下內(nèi)容:
1.1 驗(yàn)證方案:
◇驗(yàn)證的目的和實(shí)施的前提條件;
◇驗(yàn)證采用的方法和程序;
◇取樣方法和檢測(cè)方法,合格標(biāo)準(zhǔn);
◇生產(chǎn)過(guò)程所使用的檢測(cè)設(shè)備的校準(zhǔn);
◇驗(yàn)證原始檢測(cè)數(shù)據(jù)記錄,結(jié)果;
◇批準(zhǔn)項(xiàng)目,必要時(shí)可注明再驗(yàn)證的周期;
◇驗(yàn)證報(bào)告.
1.2 驗(yàn)證結(jié)果的總結(jié)報(bào)告,驗(yàn)證結(jié)論等.
2. 驗(yàn)證文件是否具有可追溯性:查驗(yàn)證文件是否有編號(hào)系統(tǒng),保證驗(yàn)證的各種資料可互相查證.
3. 驗(yàn)證文件應(yīng)有驗(yàn)證資料一覽表.
4. 驗(yàn)證文件是否由質(zhì)量保證部門(QA)按文件要求歸檔.
七,文 件
【檢查核心】
實(shí)施GMP必須有良好的文件系統(tǒng).文件系統(tǒng)能夠避免信息由口頭交流所可能引起的差錯(cuò),并保證批生產(chǎn)和質(zhì)量控制全過(guò)程的記錄具有可追溯性.企業(yè)必須有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),生產(chǎn)方法,指令,標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程以及各種記錄.
【檢查條款及方法】
6101 企業(yè)是否有生產(chǎn)管理,質(zhì)量管理的各項(xiàng)制度和記錄.
6102 企業(yè)是否有廠房,設(shè)施和設(shè)備的使用,維護(hù),保養(yǎng),檢修等制度和記錄.
6103 企業(yè)是否有不合格藥品管理,物料退庫(kù)和報(bào)廢,緊急情況處理等制度和記錄.
6104 企業(yè)是否有環(huán)境,廠房,設(shè)備,人員等衛(wèi)生管理制度和記錄.
6105 企業(yè)是否有對(duì)人員進(jìn)行本規(guī)范和專業(yè)技術(shù)等培訓(xùn)的制度和記錄.
1. 相應(yīng)的管理制度.
2. 制度的執(zhí)行情況及記錄.
6201 企業(yè)是否制定產(chǎn)品生產(chǎn)管理文件,包括:工藝規(guī)程,崗位操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程,批生產(chǎn)記錄等,其內(nèi)容是否符合規(guī)定.
1. 查是否按所生產(chǎn)藥品的品種制定相應(yīng)的工藝規(guī)程.工藝規(guī)程的內(nèi)容是否齊全,能否作為該品種生產(chǎn)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn).工藝規(guī)程的內(nèi)容與該品種的生產(chǎn)質(zhì)量實(shí)際要求是否相符合.工藝規(guī)程(Master Formula)的內(nèi)容通常包括:
1.1 品名以及代號(hào);
1.2 成品有效期(可附穩(wěn)定性考察總結(jié),證明有效期制訂有據(jù)可查);
1.3 產(chǎn)品劑型,規(guī)格和批量;
1.4 所用原輔料清單(闡明每一原料的名稱,代號(hào)和用量,對(duì)加工過(guò)程中可能消失的物料應(yīng)作說(shuō)明);
1.5 最終物料平衡限度,必要時(shí),歡迎說(shuō)明中間產(chǎn)品的物料平衡限度;
1.6 主要設(shè)備一覽表及說(shuō)明;
1.7 關(guān)鍵設(shè)備的準(zhǔn)備(如設(shè)備的清洗,組裝,校驗(yàn),滅菌等)方法和相應(yīng)的方法編號(hào);
1.8 詳細(xì)的加工步驟(如物料的核對(duì),預(yù)處理,加入物料的順序,混合時(shí)間,溫度等);
1.9 中間控制方法及其合格限度;
1.10 半成品的貯存要求,包括容器,標(biāo)簽及特殊貯存條件;
1.11 必要的安全,避光等特別注意事項(xiàng).
2. 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和崗位操作法,內(nèi)容是否具體,可操作并符合生產(chǎn)實(shí)際.內(nèi)容通常包括:
2.1 生產(chǎn)操作方法和要點(diǎn);
2.2 重點(diǎn)操作的復(fù)核,復(fù)查;
2.3 中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及控制;
2.4 安全和勞動(dòng)保護(hù);
2.5 設(shè)備維修,清洗;
2.6 偏差調(diào)查處理和報(bào)告;
2.7 工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生等.
3. 抽查批生產(chǎn)記錄,是否具有可追溯性,填寫的內(nèi)容與所制定的工藝規(guī)程以及相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程是否相符合,內(nèi)容通常包括:
3.1 產(chǎn)品名稱,生產(chǎn)批號(hào),批次量,生產(chǎn)日期;
3.2 操作者,復(fù)核者的簽名;
3.3 有關(guān)設(shè)備,生產(chǎn)操作,介質(zhì),清場(chǎng)等記錄;
3.4 相關(guān)生產(chǎn)階段的產(chǎn)品數(shù)量;
3.5 物料平衡的計(jì)算;
3.6 生產(chǎn)過(guò)程的控制記錄;
3.7 特殊問(wèn)題記錄如偏差記錄,調(diào)查,評(píng)估等內(nèi)容.
6301 企業(yè)是否制定產(chǎn)品質(zhì)量管理文件,包括:藥品的申請(qǐng)和審批文件;物料,中間產(chǎn)品和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其檢驗(yàn)操作規(guī)程;產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察;批檢驗(yàn)記錄等.其內(nèi)容是否符合規(guī)定.
按要求檢查相關(guān)的管理文件.
6401 是否建立文件的起草,修訂,審查,批準(zhǔn),撤銷,印制及保管的管理制度.
1. 文件管理制度.
2. 起草,修訂,審核,批準(zhǔn),頒發(fā),分發(fā),復(fù)印,過(guò)期文件收回,歸檔等規(guī)定.
3. 文件分類,編號(hào)管理文件.
6402 分發(fā),使用的文件是否為批準(zhǔn)的現(xiàn)行文本.已撤銷和過(guò)時(shí)的文件除留檔備查外,是否在工作現(xiàn)場(chǎng)出現(xiàn).
1. 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)是否有崗位操作相關(guān)的先行版本的文件.
2. 查過(guò)期文件的收回情況及記錄.
3. 現(xiàn)場(chǎng)有無(wú)未經(jīng)批準(zhǔn)的或過(guò)時(shí)作廢的文件.
4. 撤銷文件的留檔.
6501 文件的制定是否符合規(guī)定.
1. 文件的標(biāo)題是否能清楚地說(shuō)明文件的性質(zhì).
2. 各類文件是否有便于識(shí)別其文本,類別的系統(tǒng)編碼和日期.
3. 文件使用的語(yǔ)言是否確切,易懂.
4. 數(shù)據(jù)表格是否有足夠的空間便于填寫.
5. 文件制定,審查和批準(zhǔn)的責(zé)任是否明確,并有責(zé)任人簽名.
八,生 產(chǎn) 管 理
【檢查核心】
生產(chǎn)必須嚴(yán)格遵循第七章所述的各種文件,以確保生產(chǎn)藥品的質(zhì)量.
【檢查條款及方法】
*6601 生產(chǎn)工藝規(guī)程,崗位操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的修訂是否按規(guī)定程序辦理.
1. 是否按照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn).
2. 規(guī)程內(nèi)容是否齊全,能否作為藥品生產(chǎn)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn);內(nèi)容與該品種的生產(chǎn)質(zhì)量的實(shí)際要求是否相符合.
3. 工藝規(guī)程的修訂,是否按制訂時(shí)的程序辦理修訂審批手續(xù);
4. 操作規(guī)程的制訂,內(nèi)容是否具體,可操作并符合生產(chǎn)實(shí)際;
5. 檢查中常見(jiàn)的缺陷是:文件編制不符合工藝規(guī)程的基本要求,文件重復(fù)過(guò)多,形不成系統(tǒng),文件內(nèi)容缺乏可操作性,如缺乏溫度,流量,壓力,濃度,攪拌速度,時(shí)間,淋洗次數(shù)等控制參數(shù);
6. 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的修訂,是否按規(guī)定程序辦理審批手續(xù).
6701 產(chǎn)品是否進(jìn)行物料平衡檢查.物料平衡計(jì)算結(jié)果超出規(guī)定范圍時(shí),是否進(jìn)行調(diào)查,在得出合理解釋,確認(rèn)無(wú)潛在質(zhì)量事故后,再按正常產(chǎn)品處理.
1. 物料平衡限度是否列入工藝規(guī)程/批生產(chǎn)記錄.
2. 檢查物料平衡是否按生產(chǎn)工序進(jìn)行并符合規(guī)定的限度標(biāo)準(zhǔn).
3. 出現(xiàn)偏差時(shí)的記錄,偏差情況的處理,分析和結(jié)論.
4. 應(yīng)重點(diǎn)檢查印刷包裝材料的物料平衡情況.
5. 對(duì)物料平衡的確認(rèn),有無(wú)質(zhì)量管理部門或車間主管人員的審核.
6702 中藥制劑生產(chǎn)中所需貴細(xì),毒性藥材和中藥飲片是否按規(guī)定監(jiān)控投料,并有記錄.
參見(jiàn)《中藥制劑GMP檢查指南》.
6801 批生產(chǎn)記錄是否及時(shí)填寫,字跡清晰,內(nèi)容真實(shí),數(shù)據(jù)完整,并由操作人及復(fù)核人簽名.
1. 空白的批生產(chǎn)記錄發(fā)放之前,應(yīng)當(dāng)檢查版本是否正確,并建立發(fā)放記錄.
2. 批生產(chǎn)記錄是否具有可追溯性.
3. 批生產(chǎn)記錄中有無(wú)偏差記錄,調(diào)查,評(píng)估的內(nèi)容.
4. 審查填寫的內(nèi)容與所制訂的工藝規(guī)程以及相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程是否相符合.
5. 審查填寫的內(nèi)容是否真實(shí),可靠,數(shù)據(jù)是否完整.
6. 記錄填寫是否及時(shí),字跡清晰.
7. 記錄有無(wú)操作人,復(fù)核人簽名.
8. 返工應(yīng)有相應(yīng)的返工記錄.
*6802 批生產(chǎn)記錄是否保持清潔,無(wú)撕毀和任意涂改現(xiàn)象.批生產(chǎn)記錄填寫錯(cuò)誤時(shí),是否按規(guī)定更改.批生產(chǎn)記錄是否按批號(hào)歸檔,保存至藥品有效期后一年.
1. 記錄更改方式是否正確.
2. 記錄的保存和管理是否符合規(guī)定.
6803 原料藥的生產(chǎn)記錄是否具有可追蹤性,其批生產(chǎn)記錄至少?gòu)拇制返木乒ば蜷_(kāi)始.
參見(jiàn)《原料藥GMP檢查指南》.
*6901 藥品是否按規(guī)定劃分生產(chǎn)批次,并編制生產(chǎn)批號(hào).
1. 是否有批號(hào)編制系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP),確保每批中間產(chǎn)品,待包裝產(chǎn)品或成品都有特定的批號(hào).
2. 批號(hào)編制系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)是否能確保同一批號(hào)不會(huì)重復(fù)出現(xiàn).
3. 批號(hào)給定后是否立即記錄(如記錄在工作日志中),批號(hào)記錄的內(nèi)容應(yīng)包括給定批號(hào)的日期,產(chǎn)品名稱和批量.
7001 生產(chǎn)前是否確認(rèn)無(wú)上次生產(chǎn)遺留物.
1. 相關(guān)的管理文件.
2. 檢查實(shí)施確認(rèn)的記錄,并現(xiàn)場(chǎng)抽查.
7002 是否有防止塵埃產(chǎn)生和擴(kuò)散的有效措施.
是否采取了適當(dāng)?shù)募夹g(shù)手段或管理措施來(lái)防止交叉污染,例如:
1. 在隔離區(qū)內(nèi)生產(chǎn)藥品(如青霉素,活性疫苗,活菌制劑以及某些生物制品或采用階段式生產(chǎn)方式),生產(chǎn)一階段后隨即進(jìn)行清潔.
2. 有適當(dāng)?shù)木彌_間,壓差及空氣凈化手段.
3. 設(shè)直排風(fēng)或減少循環(huán)風(fēng)量.
4. 在易發(fā)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi),操作人員穿戴防護(hù)服.
5. 采用有效的清潔和降低污染的方法/程序.
6. 使用"全封閉生產(chǎn)系統(tǒng)".
7. 對(duì)殘留物進(jìn)行監(jiān)測(cè).
8. 標(biāo)明生產(chǎn)區(qū)域,設(shè)備的清潔狀態(tài).
*7003 不同品種,規(guī)格的生產(chǎn)操作是否在同一操作間同時(shí)進(jìn)行.
*7004 有數(shù)條包裝線同時(shí)包裝時(shí),是否采取隔離或其他有效防止污染和混淆的設(shè)施.
1. 檢查相關(guān)的管理文件.
2. 同一室內(nèi)是否同時(shí)或連續(xù)生產(chǎn)不同的產(chǎn)品.
3. 是否采取有效的設(shè)施或措施.
*7005 無(wú)菌藥品生產(chǎn)直接接觸藥品的包裝材料是否回收使用.
1. 檢查相關(guān)的管理文件.
2. 按國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定不得重復(fù)使用的玻璃瓶是否回收使用.
3. 檢查其包裝材料的購(gòu)入,領(lǐng)取,發(fā)放,使用記錄.
7006 是否有防止物料及產(chǎn)品所產(chǎn)生的氣體,蒸汽,噴霧物或生物體等引起交叉污染的措施.
1. 檢查相關(guān)的管理文件.
2. 檢查采取的措施或設(shè)施.
7007 是否有書(shū)面規(guī)程,明確規(guī)定無(wú)菌藥品生產(chǎn)直接接觸藥品的包裝材料,設(shè)備和其他物品的清洗,干燥,滅菌到使用的最長(zhǎng)貯存時(shí)間.
1. 檢查相關(guān)的管理文件.
2. 是否有清洗,干燥,滅菌到使用的最長(zhǎng)貯存時(shí)間規(guī)定,并有狀態(tài)標(biāo)記.
7008 無(wú)菌藥品的藥液從配制到滅菌或除菌過(guò)濾的時(shí)間間隔是否有明確規(guī)定.
1. 檢查相關(guān)的管理文件.
2. 查保證間隔時(shí)間內(nèi)完成滅菌或除菌過(guò)濾的設(shè)備生產(chǎn)能力,計(jì)算其能否保證在限定的時(shí)間內(nèi)完成.
7009 每一生產(chǎn)操作間或生產(chǎn)用設(shè)備,容器是否有所生產(chǎn)的產(chǎn)品或物料名稱,批號(hào),數(shù)量等狀態(tài)標(biāo)志.
1. 檢查相關(guān)的管理文件.
2. 查物料,中間體容器,主要生產(chǎn)設(shè)備是否有適當(dāng)標(biāo)志標(biāo)明被加工產(chǎn)品或物料的名稱及其含量或效價(jià),批號(hào).
7010 非無(wú)菌藥品的藥品上直接印字所用油墨是否符合食用標(biāo)準(zhǔn)要求.
1. 檢查相關(guān)管理文件.
2. 檢查供貨商審計(jì)資料.
7011 非無(wú)菌藥品的液體制劑的配制,過(guò)濾,灌封,滅菌等過(guò)程是否在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成.
1. 檢查相關(guān)的管理文件.
2. 查生產(chǎn)記錄,看規(guī)程的實(shí)際執(zhí)行情況.
7012 非無(wú)菌藥品的軟膏劑,眼膏劑,栓劑生產(chǎn)中的中間產(chǎn)品是否規(guī)定貯存期和貯存條件.
1. 相關(guān)管理文件.
2. 檢查儲(chǔ)存期,儲(chǔ)存條件.
3. 檢查保證其儲(chǔ)存期的設(shè)備,設(shè)施條件.
7013 原料藥生產(chǎn)使用敞口設(shè)備或打開(kāi)設(shè)備操作時(shí),是否有避免污染措施.物料,中間產(chǎn)品和原料藥在廠房?jī)?nèi)或廠房間的流轉(zhuǎn)是否有避免混淆和污染的措施.
參見(jiàn)《原料藥GMP檢查指南》.
7014 原料藥生產(chǎn)是否建立發(fā)酵用菌種保管,使用,儲(chǔ)存,復(fù)壯,篩選等管理制度,并有記錄.
參見(jiàn)《原料藥GMP檢查指南》.
7015 中藥制劑生產(chǎn)過(guò)程中,中藥材是否直接接觸地面.
參見(jiàn)《中藥制劑GMP檢查指南》.
7016 含有毒性藥材的生產(chǎn)操作,是否有防止交叉污染的特殊措施.
參見(jiàn)《中藥制劑GMP檢查指南》.
7017 揀選后藥材的洗滌是否使用流動(dòng)水,用過(guò)的水是否用于洗滌其他藥材.
參見(jiàn)《中藥制劑GMP檢查指南》.
7018 不同藥性的藥材是否在一起洗滌,洗滌后的藥材及切制和炮制品是否露天干燥.
參見(jiàn)《中藥制劑GMP檢查指南》.
7019 中藥材,中間產(chǎn)品,成品的滅菌方法是否以不改變質(zhì)量為原則.
參見(jiàn)《中藥制劑GMP檢查指南》.
7020 直接入藥的藥材粉末,配料前是否做微生物檢查.
參見(jiàn)《中藥制劑GMP檢查指南》.
7021 中藥材使用前是否按規(guī)定進(jìn)行揀選,整理,剪選,炮制,洗滌等加工,需要浸潤(rùn)的中藥材是否做到藥透水盡.
參見(jiàn)《中藥制劑GMP檢查指南》.
*7101 是否根據(jù)產(chǎn)品工藝規(guī)程選用工藝用水,工藝用水是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),是否根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果,規(guī)定檢驗(yàn)周期,是否定期監(jiān)控并有完整記錄.
1. 查所選用的工藝用水的合理性.
2. 工藝用水應(yīng)制訂微生物或細(xì)菌內(nèi)毒素限度標(biāo)準(zhǔn).
3. 水質(zhì)控制的檢驗(yàn)周期及檢驗(yàn)項(xiàng)目.
4. 檢驗(yàn)記錄.
5. 取樣點(diǎn)及使用點(diǎn)的設(shè)置及監(jiān)控記錄.
7201 成品是否有批包裝記錄,記錄內(nèi)容是否完整.
1. 檢查包裝作業(yè)的如下內(nèi)容:
1.1 藥品名稱,批號(hào),待包裝品數(shù)量,預(yù)計(jì)產(chǎn)量;
1.2 包裝日期和時(shí)間;
1.3 各重要工序操作人員及包裝作業(yè)負(fù)責(zé)人簽名;
1.4 包裝機(jī)/包裝線編號(hào);
1.5 關(guān)鍵檢查(如批號(hào),日期,標(biāo)簽數(shù))操作人及復(fù)核人簽名;
1.6 批包裝記錄中附所用印刷材料的實(shí)樣;
1.7 包裝前后的清場(chǎng)記錄;
1.8 印刷包裝材料數(shù)額統(tǒng)計(jì);
1.9 報(bào)廢印刷包裝材料處理記錄;
1.10 廢品數(shù)量,抽樣量,實(shí)得產(chǎn)量數(shù)據(jù);
1.11 超出規(guī)定范圍時(shí)進(jìn)行調(diào)查處理的說(shuō)明.
2. 批包裝記錄是否納入批生產(chǎn)記錄.
7202 藥品零頭包裝合為一個(gè)合箱時(shí),批號(hào)是否超過(guò)兩個(gè).合箱外是否標(biāo)明組成合箱藥品的批號(hào),并建立合箱記錄.
1. 查相應(yīng)的管理文件.
2. 查合箱情況的記錄.
3. 查包裝上的批號(hào)及數(shù)量標(biāo)識(shí).
7203 原料藥生產(chǎn)中可以重復(fù)利用的包裝容器,是否根據(jù)書(shū)面程序清洗干凈,并去除原有的標(biāo)簽.
參見(jiàn)《原料藥GMP檢查指南》.
7301 藥品的每一生產(chǎn)階段完成后是否由生產(chǎn)操作人員清場(chǎng),填寫清場(chǎng)記錄內(nèi)容.清場(chǎng)記錄內(nèi)容是否完整,是否納入批生產(chǎn)記錄.
1. 查相關(guān)的管理文件.
2. 查清場(chǎng)的操作規(guī)程.
3. 清場(chǎng)記錄是否作為批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容,納入批生產(chǎn)記錄.
4. 生產(chǎn)操作現(xiàn)場(chǎng)比較復(fù)雜時(shí),可設(shè)清場(chǎng)合格證并由清場(chǎng)人員及復(fù)查人簽名.
九,質(zhì) 量 管 理
【檢查核心】
質(zhì)量管理部門獨(dú)立于生產(chǎn)管理部門,這是GMP的基本原則.質(zhì)量管理包括取樣,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),檢驗(yàn),組織,文件,物料或產(chǎn)品審核批準(zhǔn)放行等方面.物料或產(chǎn)品未經(jīng)質(zhì)量管理部門認(rèn)定合格前不得發(fā)放使用或投放市場(chǎng).
【檢查條款及方法】
7401 質(zhì)量管理部門是否受企業(yè)負(fù)責(zé)人直接領(lǐng)導(dǎo).
1. 組織機(jī)構(gòu)和職責(zé)的審查.
2. 除質(zhì)量管理部門外,任何部門或個(gè)人均無(wú)權(quán)對(duì)物料或產(chǎn)品作出發(fā)放使用或投放市場(chǎng)的決定.
3. 企業(yè)負(fù)責(zé)人有權(quán)委托其部屬分管質(zhì)量管理部門的日常工作,但一旦出現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量事故時(shí),企業(yè)負(fù)責(zé)人仍負(fù)有法律責(zé)任.
4. 藥品生產(chǎn)的質(zhì)量責(zé)任由參與原料藥生產(chǎn)和質(zhì)量管理的所有部門和人員共同承擔(dān),質(zhì)量管理部門及生產(chǎn)管理部門的主要職責(zé)參見(jiàn)0301條相關(guān)說(shuō)明.
7402 質(zhì)量管理和檢驗(yàn)人員的數(shù)量是否與藥品生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng).
7403 是否有與藥品生產(chǎn)規(guī)模,品種,檢驗(yàn)要求相適應(yīng)的場(chǎng)所,儀器,設(shè)備.
1. 質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)有受其支配的實(shí)驗(yàn)室.
2. 質(zhì)量管理部門及實(shí)驗(yàn)室配置的設(shè)施,人員是否足以保證對(duì)起始原料,包裝材料,中間產(chǎn)品,原料藥進(jìn)行取樣,檢查,檢驗(yàn)并進(jìn)行潔凈區(qū)環(huán)境的監(jiān)測(cè).
7404 生物制品原輔料(包括血液制品的原料血漿),原液,半成品,成品是否嚴(yán)格按照《中國(guó)生物制品規(guī)程》或國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢定.
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》.
7405 生產(chǎn)企業(yè)是否使用由國(guó)家藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)同一制備,標(biāo)化和分發(fā)的生物制品國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品.生產(chǎn)企業(yè)是否用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品制備其工作品標(biāo)準(zhǔn).
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》.
*7501 質(zhì)量管理部門是否履行制定和修訂物料,中間產(chǎn)品和產(chǎn)品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)操作規(guī)程的職責(zé).
1. 質(zhì)量管理部門職責(zé)中是否予以說(shuō)明.
2. 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和測(cè)試方法應(yīng)與國(guó)家批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)一致.
3. 企業(yè)可制訂物料(起始原料,溶劑,輔料,包裝材料),藥品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn).
4. 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),取樣計(jì)劃,測(cè)試程序,變更管理等文件,應(yīng)由有相關(guān)部門起草,并由質(zhì)量管理部門審核,批準(zhǔn).
7502 質(zhì)量管理部門是否履行制定取樣和留樣制度的職責(zé).
1. 每批產(chǎn)品的留樣是否保存至有效期后一年.
2. 產(chǎn)品的留樣是否以最終包裝或模擬包裝形式在標(biāo)簽注明的條件下保存.
3. 物料或藥品的留樣量是否能滿足兩次復(fù)檢的全項(xiàng)檢驗(yàn)量.
4. 是否有取樣和留樣樣品的管理規(guī)程.
5. 檢查留樣觀察記錄.
7503 質(zhì)量管理部門是否履行制定檢驗(yàn)用設(shè)備,儀器,試劑,試液,標(biāo)準(zhǔn)品(或?qū)φ掌?,滴定液,培養(yǎng)基,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物等管理辦法的職責(zé).
1. 質(zhì)量管理部門職責(zé)中是否予以明確.
2. 相關(guān)管理文件.
2.1 藥品生產(chǎn)應(yīng)有合適的標(biāo)準(zhǔn)品(或?qū)φ掌?.標(biāo)準(zhǔn)品(或?qū)φ掌?的來(lái)源,儲(chǔ)存,使用應(yīng)有完整記錄.
2.2 從法定機(jī)構(gòu)購(gòu)入的標(biāo)準(zhǔn)品可直接使用;無(wú)法從法定機(jī)構(gòu)獲得標(biāo)準(zhǔn)品時(shí),可自制工作對(duì)照品,工作對(duì)照品應(yīng)按規(guī)定制備,鑒別,測(cè)試,批準(zhǔn),儲(chǔ)存,并定期復(fù)驗(yàn),保存相應(yīng)的記錄.
2.3 二級(jí)參考標(biāo)準(zhǔn)品在第一次使用前,應(yīng)當(dāng)與基本參考標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行比較,以確定其適用性.每批二級(jí)參考標(biāo)準(zhǔn)品應(yīng)根據(jù)書(shū)面規(guī)定,定期確認(rèn)其適用性.
2.4 應(yīng)按書(shū)面程序配制試液,標(biāo)準(zhǔn)溶液并貼有標(biāo)簽,標(biāo)明使用期限.
2.5 應(yīng)有培養(yǎng)基配制,菌種保存,檢定菌傳代,發(fā)放等方面的規(guī)定.
2.6 應(yīng)有試劑,試液,滴定液配制,復(fù)核,管理和復(fù)標(biāo)的書(shū)面規(guī)程.
*7504 質(zhì)量管理部門是否履行決定物料和中間產(chǎn)品使用的職責(zé).
1. 查質(zhì)量管理部門職責(zé).
2. 不合格物料,中間產(chǎn)品不能在生產(chǎn)中使用.
3. 查物料,中間產(chǎn)品,成品項(xiàng)目出現(xiàn)不合格時(shí)的處理規(guī)程及記錄,看質(zhì)量管理部門是否按要求履行職責(zé).
*7505 質(zhì)量管理部門是否對(duì)批相關(guān)的記錄進(jìn)行審核,內(nèi)容包括:配料,稱重過(guò)程中的復(fù)核情況;各生產(chǎn)工序檢查記錄;清場(chǎng)記錄;中間產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果;偏差處理;成品檢驗(yàn)結(jié)果等.符合要求并有審核人員簽字后方可放行.
1. 查質(zhì)量管理部門職責(zé).
2. 質(zhì)量現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)控點(diǎn)的設(shè)置,監(jiān)控項(xiàng)目,方法,標(biāo)準(zhǔn)和頻次,監(jiān)控情況的確認(rèn)及記錄.
3. 現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)控的操作規(guī)程.
4. 批生產(chǎn)記錄的審核及相關(guān)的管理文件.
5. 審核項(xiàng)目及內(nèi)容,審核結(jié)論,審核記錄,審核人簽字.
6. 成品放行的批準(zhǔn)簽發(fā),批準(zhǔn)簽發(fā)簽字.
7. 審核放行.
8. 檢查企業(yè)是否仍遵循只憑檢驗(yàn)報(bào)告出廠的做法,即事實(shí)上,質(zhì)量管理部門對(duì)生產(chǎn)過(guò)程及偏差審核,評(píng)估的職責(zé)形同虛設(shè).
9. 成品的質(zhì)量審核,最終評(píng)估的內(nèi)容應(yīng)包括:生產(chǎn)條件;在線控制試驗(yàn)的結(jié)果;生產(chǎn)(包括包裝)文件及記錄;偏差調(diào)查處理記錄;成品結(jié)果與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的相符性,以及對(duì)成品最終包裝的檢查.
*7506 質(zhì)量管理部門是否履行審核不合格品處理程序的職責(zé).
1. 查質(zhì)量管理部門職責(zé)中是否明確有不合格品處理的職責(zé).
2. 不符合設(shè)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或其他有關(guān)質(zhì)量要求的藥品是否作不合格品論處.
3. 如回顧性檢驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明可以將某種情況下的不合格藥品返工時(shí),返工后的藥品是否完全符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和其他有關(guān)質(zhì)量要求,需查歷史數(shù)據(jù).
4. 查不合格品處理程序有關(guān)返工處理的規(guī)定,如什么情況允許返工,返工產(chǎn)品需做什么補(bǔ)充試驗(yàn);返工是否有返工記錄.
5. 是否制訂相關(guān)規(guī)程,闡明返工的先決條件,程序和特殊要求.
6. 從市場(chǎng)退回的制劑經(jīng)檢驗(yàn)合格,不得給予新批號(hào)并更改原來(lái)的有效期.
7. 當(dāng)不得返工藥品或回收產(chǎn)品只能作不合格品銷毀時(shí),查是否符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)要求.
8. 藥品最初無(wú)菌檢查失敗的樣品不得以重新抽樣復(fù)檢的方法放行,應(yīng)對(duì)無(wú)菌檢查不合格原因進(jìn)行深入調(diào)查,經(jīng)評(píng)估后決定處理方法.
*7507 質(zhì)量管理部門是否履行對(duì)物料,中間產(chǎn)品和成品進(jìn)行取樣,檢驗(yàn),留樣,并出具檢驗(yàn)報(bào)告的職責(zé).
1. 查質(zhì)量管理部門職責(zé).
2. 相關(guān)的管理文件和操作規(guī)程.
3. 檢查質(zhì)量檢驗(yàn)原始記錄,看記錄是否規(guī)范,如含量測(cè)試應(yīng)為雙份;重要計(jì)算有第二人復(fù)核;數(shù)據(jù)異?；蚱顣r(shí),有調(diào)查報(bào)告等.
4. 檢驗(yàn)是否按規(guī)定的方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行.
5. 每批產(chǎn)品的留樣應(yīng)當(dāng)保存到有效期后的一年,或該批產(chǎn)品分發(fā)后的三年;以保留時(shí)間長(zhǎng)的日期為準(zhǔn).
6. 檢驗(yàn)報(bào)告是否納入批生產(chǎn)記錄.
7508 原料藥的物料因特殊原因需處理使用時(shí),是否有審批程序,并經(jīng)企業(yè)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后發(fā)放使用.
參見(jiàn)《原料藥GMP檢查指南》及本指南的7401條.
7509 質(zhì)量管理部門是否履行監(jiān)測(cè)潔凈室(區(qū))的塵粒數(shù)和微生物數(shù)的職責(zé).
1. 查質(zhì)量管理部門職責(zé).
2. 查相關(guān)管理文件和操作規(guī)程.
3. 是否規(guī)定監(jiān)測(cè)時(shí)間,監(jiān)測(cè)項(xiàng)目.
4. 監(jiān)控計(jì)劃的執(zhí)行情況.
5. 監(jiān)測(cè)結(jié)果及評(píng)價(jià).
6. 監(jiān)測(cè)記錄,檔案.
7. 測(cè)試結(jié)果不符合規(guī)定時(shí)的糾偏措施.
8. 無(wú)菌藥品如出現(xiàn)無(wú)菌環(huán)境不合格情況,對(duì)所生產(chǎn)批應(yīng)有詳細(xì)的調(diào)查處理記錄.
7510 質(zhì)量管理部門是否履行評(píng)價(jià)原料,中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量穩(wěn)定性,為確定物料貯存期,藥品有效期提供數(shù)據(jù)的職責(zé).
1. 質(zhì)量控制部門是否在穩(wěn)定性試驗(yàn)的基礎(chǔ)上,按規(guī)定的貯存條件確定原料,中間產(chǎn)品及成品的有效期.
2. 質(zhì)量管理部門是否有穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)劃并遵照?qǐng)?zhí)行,內(nèi)容包括:
2.1 對(duì)有關(guān)產(chǎn)品的完整描述.
2.2 闡明含量/效價(jià),純度,物理特征等檢驗(yàn)項(xiàng)目的檢測(cè)方法,以及證明這些檢驗(yàn)?zāi)軌蚍从乘幤贩€(wěn)定性的書(shū)面材料.
2.3 穩(wěn)定性試驗(yàn)的批次數(shù)量要求:應(yīng)有三批產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù),以確定有效期;每年每品種至少留一批進(jìn)行質(zhì)量穩(wěn)定性評(píng)估;正常生產(chǎn)的頭三個(gè)銷售批號(hào)通常應(yīng)列入穩(wěn)定性考察計(jì)劃.
2.4 每一種藥品的穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)劃.
2.5 特定貯存條件的要求,如貯存條件可能會(huì)碰到高溫,強(qiáng)光,高濕度或冷凍時(shí),可另取樣品在此類苛刻的條件下進(jìn)行考察,積累穩(wěn)定性數(shù)據(jù).
2.6 足夠留樣量的要求.
2.7 試驗(yàn)數(shù)據(jù)的總結(jié),包括對(duì)試驗(yàn)的評(píng)價(jià)和結(jié)論.
3. 生產(chǎn)工藝,生產(chǎn)設(shè)備和包裝材料發(fā)生重大變化時(shí),質(zhì)量管理部門是否在經(jīng)過(guò)試驗(yàn)確定產(chǎn)品的穩(wěn)定性后,再?zèng)Q定是否允許產(chǎn)品上市.
7511 質(zhì)量管理部門是否履行制定質(zhì)量管理和檢驗(yàn)人員職責(zé)的職責(zé).
至少包括藥品GMP要求的所有職責(zé)(檢查方法同7510,0301條).
7601 質(zhì)量管理部門是否會(huì)同有關(guān)部門對(duì)主要物料供貨商的質(zhì)量體系進(jìn)行審查及評(píng)估.
1. 檢查企業(yè)供貨商質(zhì)量審計(jì)規(guī)程的內(nèi)容,計(jì)劃及相關(guān)記錄(參見(jiàn)3801條).
2. 查質(zhì)量管理部門及采購(gòu)部門的質(zhì)量審計(jì)是否包括主要原料,包裝材料及標(biāo)簽.
7602 生物制品生產(chǎn)用物料是否對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行評(píng)估并與之簽訂較固定合同,以確保其物料的質(zhì)量和穩(wěn)定性.
參見(jiàn)《生物制品GMP檢查指南》.
十,產(chǎn)品銷售與收回
【檢查核心】
藥品銷售必須列入管理系統(tǒng),使銷售記錄具有可追溯性,必要時(shí)能追查并及時(shí)收回售出的藥品.藥品退貨,收回及處理均應(yīng)遵循經(jīng)批準(zhǔn)的規(guī)程.
【檢查條款及方法】
7701 是否每批藥品均有銷售記錄.根據(jù)銷售記錄能追查每批藥品的售出情況,必要時(shí)是否能及時(shí)全部追回.銷售記錄內(nèi)容是否包括品名,劑型,批號(hào),規(guī)格,數(shù)量,收貨單位和地址,發(fā)貨日期.
1. 相關(guān)的管理文件.
2. 查銷售記錄.
7801 銷售記錄是否保存至藥品有效期后一年.未規(guī)定藥效期的藥品,其銷售記錄是否保存三年.
查銷售記錄的保存期限.
7901 是否建立藥品退貨和收回的書(shū)面程序,并有記錄.藥品退貨和收回記錄內(nèi)容是否包括品名,批號(hào),規(guī)格,數(shù)量,退貨和收回單位及地址,退貨和收回原因及日期,處理意見(jiàn).
1. 應(yīng)建立一個(gè)系統(tǒng),以便及時(shí),可靠地召回懷疑有質(zhì)量問(wèn)題的產(chǎn)品.
2. 查是否有退貨處理規(guī)程,退回的藥品應(yīng)有醒目標(biāo)志,并有安全可靠的措施與其他產(chǎn)品隔離.
3. 按國(guó)家有關(guān)規(guī)定,判為假,劣藥的藥品不得退貨.
4. 查退貨記錄,并查退貨質(zhì)量判定依據(jù)(注意運(yùn)輸條件對(duì)原定有效期有何影響).
5. 抽查因質(zhì)量原因退貨的藥品批號(hào),查發(fā)生質(zhì)量問(wèn)題的原因及糾偏措施.
7902 因質(zhì)量原因退貨和收回的藥品制劑,是否在質(zhì)量管理部門監(jiān)督下銷毀,涉及其他批號(hào)時(shí),是否同時(shí)處理.
1. 查監(jiān)督銷毀記錄,看是否符合規(guī)定.
2. 涉及其他批號(hào)時(shí)的處理記錄.
十一,不良反應(yīng)與用戶投訴
【檢查核心】
應(yīng)有用戶投訴調(diào)查處理以及產(chǎn)品潛在質(zhì)量問(wèn)題查處的書(shū)面規(guī)程.應(yīng)有迅速,有效地從市場(chǎng)撤回有質(zhì)量問(wèn)題或懷疑有質(zhì)量問(wèn)題產(chǎn)品的系統(tǒng).應(yīng)指定專門機(jī)構(gòu)/人員,建立相關(guān)規(guī)程,負(fù)責(zé)藥品質(zhì)量的投訴和藥品不良反應(yīng)的監(jiān)察和報(bào)告.
【檢查條款及方法】
8001 是否建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告制度,是否指定專門機(jī)構(gòu)或人員負(fù)責(zé)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告工作.
查相關(guān)的管理文件及執(zhí)行情況.
8101 對(duì)用戶的藥品質(zhì)量投訴和藥品不良反應(yīng),是否有詳細(xì)記錄和調(diào)查處理.
1. 所有投訴,無(wú)論以口頭的或書(shū)面的,都應(yīng)根據(jù)書(shū)面規(guī)程進(jìn)行記錄和查處.
2. 查相關(guān)的管理文件.
3. 查藥品質(zhì)量投訴的處理程序.
4. 查相關(guān)記錄.
5. 查調(diào)查處理記錄.
6. 是否建立檔案.
8102 對(duì)藥品不良反應(yīng)是否及時(shí)向當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報(bào)告.
1. 查相關(guān)的管理文件.
2. 查報(bào)告記錄,檔案.
8201 藥品生產(chǎn)出現(xiàn)重大質(zhì)量問(wèn)題時(shí),是否及時(shí)向當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報(bào)告.
1. 查相關(guān)管理文件及處理程序.
2. 查重大質(zhì)量問(wèn)題的報(bào)告.
3. 相鄰批號(hào)的核查.
十二,自 檢
【檢查核心】
自檢是檢查,評(píng)估企業(yè)是否符合GMP的手段,也是提高GMP實(shí)施水平的重要方法.自檢應(yīng)定期進(jìn)行,自檢中發(fā)現(xiàn)的缺陷項(xiàng)應(yīng)制訂整改計(jì)劃進(jìn)行整改.
【檢查條款及方法】
8301 企業(yè)是否定期組織自檢.是否按預(yù)定的書(shū)面規(guī)程對(duì)GMP相關(guān)的系統(tǒng)進(jìn)行了重點(diǎn)檢查或全面檢查.
1. 檢查企業(yè)的自檢規(guī)程,是否涵蓋以下內(nèi)容:
1.1 人員;
1.2 廠房及設(shè)施;
1.3 廠房及設(shè)備的維護(hù);
1.4 起始原料,中間體,原料藥的貯存;
1.5 設(shè)備;
1.6 生產(chǎn)及中間控制;
1.7 質(zhì)量控制;
1.8 文件;
1.9 清潔衛(wèi)生;
1.10 驗(yàn)證及再驗(yàn)證計(jì)劃;
1.11 儀器及儀表的校準(zhǔn);
1.12 藥品的撤回;
1.13 投訴處理;
1.14 標(biāo)簽管理;
1.15 上次自檢及整改的結(jié)果.
2. 檢查企業(yè)自檢小組的組成及自檢計(jì)劃.
3. 檢查自檢報(bào)告的內(nèi)容是否包括自檢目的,結(jié)果,偏差,整改措施.
4. 自檢完成后應(yīng)形成整改計(jì)劃,經(jīng)批準(zhǔn)的整改計(jì)劃應(yīng)及時(shí)完成.
5. 應(yīng)對(duì)整改計(jì)劃的實(shí)施情況進(jìn)行跟蹤檢查.
6. 當(dāng)出現(xiàn)質(zhì)量事故或樣品抽檢不合格時(shí),可檢查企業(yè)專項(xiàng)質(zhì)量審計(jì)報(bào)告.
7. 藥廠自檢至少每年一次,質(zhì)量管理部門應(yīng)對(duì)自檢結(jié)果進(jìn)行評(píng)估,并決定是否需要整改或再驗(yàn)證.
8401 自檢是否有記錄.自檢報(bào)告內(nèi)容是否符合規(guī)定.
1. 自檢記錄及自檢報(bào)告.結(jié)果評(píng)估,整改意見(jiàn),建議.
2. 查自檢檔案.
通 則
