定義與用藥方案，都在這了！
雖然早前在歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）/歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)（EAS）血脂異常管理指南[1]及2018年美國心血管病學(xué)會(huì)（ACC）與美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）的膽固醇臨床實(shí)踐管理指南[2]中，均已定義“極高?！盇SCVD患者，但中國直到2019年才在《中國膽固醇教育計(jì)劃調(diào)脂治療降低心血管事件專家建議（2019）》[3]中，提出了“超高危人群”的新概念。
終于，在近期發(fā)布的《超高危動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）患者血脂管理中國專家共識(shí)》（下稱《最新共識(shí)》）中，正式給出了超高危人群的中國定義及用藥方案，重點(diǎn)內(nèi)容小編幫大家整理好啦。
1 超高危ASCVD人群的定義ASCVD人群的定義
先來看看臨床ASCVD包括的動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性疾病，主要有以下幾種：
再來看看ASCVD的二級(jí)預(yù)防。
1
ASCVD二級(jí)預(yù)防的風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)估
既往指南大多評(píng)估患者的10年總體發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，分為低、中、高和極高危，ASCVD患者直接列為極高危人群。
然而，即使在ASCVD患者之間，再次發(fā)生ASCVD事件的風(fēng)險(xiǎn)也截然不同：其10年嚴(yán)重血管事件的再發(fā)率在17%，其中18%的人再發(fā)率<10%，22% 的人再發(fā)率>30%。［4］不僅如此，ASCVD 患者在1年內(nèi)還面臨極高的再發(fā)事件風(fēng)險(xiǎn)[5]。
圖1：6904例臨床表現(xiàn)為血管疾病的患者10年復(fù)發(fā)血管事件的風(fēng)險(xiǎn)分布。
近年發(fā)表的多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，對(duì)極高危ASCVD 患者，LDL?C 水平在達(dá)到1.8 mmol/L的降脂目標(biāo)后，仍有較大的殘余風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步降低LDL?C水平可能存在更多獲益。
介于此，專家組建議對(duì)ASCVD患者的二級(jí)預(yù)防的風(fēng)險(xiǎn)做進(jìn)一步的分層。超高危ASCVD患者的定義由此而生。
超高危ASCVD患者的定義
基于亞洲及中國人群的臨床血脂管理經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)參考《2018年AHA/ACC膽固醇管理指南》，建議中國超高危ASCVD患者的風(fēng)險(xiǎn)分層——采用嚴(yán)重事件+高風(fēng)險(xiǎn)因素模式。
定義為：發(fā)生過≥2次嚴(yán)重的ASCVD事件或發(fā)生過1次嚴(yán)重的ASCVD事件合并≥2個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者為超高危ASCVD患者（表1）。
表1：嚴(yán)重ASCVD事件和高風(fēng)險(xiǎn)因素的定義
超高危ASCVD患者的治療
1 Part 1：血脂異常的治療原則
干預(yù)靶點(diǎn)與靶標(biāo)：
現(xiàn)有研究證實(shí)——LDL-C水平是ASCVD事件的重要影響因素。因此LDL-C是降脂治療的首要干預(yù)靶點(diǎn)。
而對(duì)于干預(yù)靶標(biāo)，多項(xiàng)研究[6-9]一致證實(shí)：對(duì)ASCVD極高風(fēng)險(xiǎn)人群，進(jìn)一步降低其LDL-C水平帶來的獲益。
（點(diǎn)擊查看大圖）
《最新共識(shí)》建議：
對(duì)符合中國超高危ASCVD定義的患者，LDL-C水平的干預(yù)靶標(biāo)為——降低至1.4 mmol/L以下且較基線降幅超過50%。
對(duì)于2年內(nèi)發(fā)生≥2次MACE的患者，可考慮LDL-C降至1.0 mmol/L以下且較基線降幅超過50%以上。
此外，非HDL-C 作為次要靶標(biāo)，建議超高危ASCVD患者的非HDL-C<2.2 mmol/L（表2）。
表2：超高危ASCVD患者血脂的干預(yù)靶標(biāo)
治療原則：
（點(diǎn)擊查看大圖）
Part 2：降脂藥物治療
▎1.他汀類藥物治療：
他汀類藥物治療是超高危ASCVD患者二級(jí)預(yù)防的基石。
他汀類藥物可顯著降低血清總膽固醇（TC）、LDL-C及Apo B水平，對(duì)甘油三酯（TG）也有降低作用。他汀類藥物口服吸收迅速。
他汀類藥物治療根據(jù)強(qiáng)度可分為中等強(qiáng)度他汀治療與高強(qiáng)度他汀治療。其中高強(qiáng)度他汀治療降低LDL-C 水平>50%，中等強(qiáng)度他汀治療降低LDL-C水平25%-50%（表3）。
表3 他汀類藥物治療強(qiáng)度與相應(yīng)藥物劑量［9］
目前高強(qiáng)度他汀治療在中國人群的應(yīng)用尚存在爭(zhēng)議。高強(qiáng)度他汀治療相較中等強(qiáng)度他汀在中國人群中的獲益無明顯增加，且中國患者接受高強(qiáng)度他汀治療引起的他汀相關(guān)肝功能異常和肌病的發(fā)生率遠(yuǎn)高于歐洲人群［10］。
因此我國指南建議首選中等強(qiáng)度他汀治療［9，11］，建議應(yīng)根據(jù)患者具體情況，制定個(gè)體化的他汀類藥物治療方案。
▎2.非他汀類藥物治療：
非他汀類降脂藥物主要有以下幾種：
（點(diǎn)擊查看大圖）
依折麥布
依折麥布能有效抑制腸道內(nèi)膽固醇的吸收。此外，他汀類藥物與依折麥布具有協(xié)同作用，兩者聯(lián)合治療可進(jìn)一步降低血清LDL-C水平，同時(shí)不增加他汀類藥物的不良反應(yīng)。
依折麥布的推薦劑量為10 mg，可降低LDL-C水平15%-22%［1］。安全性和耐受性良好，不良反應(yīng)輕微且多為一過性，主要表現(xiàn)為頭痛和消化道癥狀。
他汀與依折麥布聯(lián)合治療可使血清LDL-C在他汀治療的基礎(chǔ)上再下降18%左右，且不增加他汀類的不良反應(yīng)。
PCSK9抑制劑
什么是PCSK9？
PCSK9主要在肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成，在高爾基體內(nèi)乙?；蠓置谥裂褐?。PCSK9可降解低密度脂蛋白受體（LDLR），影響LDL內(nèi)化，使LDL不能被清除，從而導(dǎo)致LDL-C水平的升高。
PCSK9抑制劑如依洛尤單抗、阿利西尤單抗及bococizumab可結(jié)合PCSK9，抑制其與LDLR的結(jié)合，進(jìn)而阻止LDLR的降解。目前依洛尤單抗、阿利西尤單抗已在中國獲批上市。
目前已上市的PCSK9抑制劑使用方式為皮下注射，如PCSK9抑制劑依洛尤單抗皮下給藥劑量為140 mg每2周1次或420 mg每月1次。
PCSK9抑制劑治療降低LDL-C水平為50%-70%。使用一次性預(yù)充式自動(dòng)注射器，在腹部、大腿或上臂非柔軟、淤青、紅腫或變硬的部位進(jìn)行注射。
常見的不良反應(yīng)為鼻咽炎、背痛、流感、上呼吸道感染、注射部位不良反應(yīng)等，目前尚無在妊娠婦女中應(yīng)用的數(shù)據(jù)。
▎3.不同強(qiáng)度他汀類藥物治療及與非他汀類藥物聯(lián)合治療的預(yù)計(jì)LDL-C的降低幅度：
在臨床治療中，關(guān)于不同強(qiáng)度他汀類藥物治療及與非他汀類藥物聯(lián)合治療方案的選擇，需依據(jù)患者的LDL-C水平及擬選擇降脂方案的預(yù)計(jì)降低幅度，來選擇個(gè)體化的降脂治療方案（表4）。
表4 不同治療方案對(duì)未接受降脂藥物治療患者預(yù)計(jì)LDL-C的降低幅度
3 極低LDL-C水平的安全性LDL-C水平的安全性
極低LDL-C水平通常是指LDL-C<1.0 mmol/L（40 mg/dL）的患者。
目前的研究尚未發(fā)現(xiàn)極低LDL-C水平與低或正常LDL-C水平的不良事件發(fā)生率之間存在差異。
EBBINGHAUS研究在觀察的2.2年隨訪內(nèi)未發(fā)現(xiàn)LDL-C水平與神經(jīng)認(rèn)知功能之間存在相關(guān)性［13］。且有研究提示，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可自行合成膽固醇［14］。FOURIER研究對(duì)極低LDL?C水平的安全性進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示LDL-C水平<0.5 mmol/L（19 mg/dL）的患者，不良事件發(fā)生率與其他LDL?C水平之間無顯著性差異，即使當(dāng)LDL-C水平<0.26 mmol/L（10 mg/dL）時(shí)仍未觀察到額外的安全性事件［15］。
《2019年ESC/EAS血脂異常管理指南》［1］中指出，目前尚無極低LDL-C水平（例如<1.0 mmol/L）相關(guān)不良反應(yīng)的證據(jù)。
但是對(duì)于LDL-C<0.6 mmol/L（25 mg/dL）的患者，《最新共識(shí)》建議可個(gè)體化適當(dāng)調(diào)整降脂治療方案。
對(duì)于75歲以上的老年患者，目前PCSK9抑制劑的相關(guān)研究中未觀察到這類人群有不良事件發(fā)生率顯著增加。同時(shí)，高齡老年人?；加卸喾N慢性疾病需服用多種藥物，要注意藥物間的相互作用和不良反應(yīng)；高齡患者大多有不同程度的肝腎功能減退，降脂藥物劑量的選擇需要個(gè)體化。
參考文獻(xiàn)：
[1]Fran?ois Mach, Colin Baigent, Alberico L Catapano.et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS) .European Heart Journal, Volume 41, Issue 1, 1 January 2020, Pages 111–188
[2]Scott M. Grundy, Neil J. Stone, Alison L. et al.2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol.J Am Coll Cardiol. 2019 Jun, 73 (24) e285-e350.
[3]中國膽固醇教育計(jì)劃（CCEP）工作委員會(huì), 中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會(huì)動(dòng)脈粥樣硬化血栓疾病防治分會(huì), 中國老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì),等. 中國膽固醇教育計(jì)劃調(diào)脂治療降低心血管事件專家建議(2019)[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2020, 59(1):18-22.
[4]Kaasenbrood, L., Boekholdt, S. M., van der Graaf. et al.(2016). Distribution of Estimated 10-Year Risk of Recurrent Vascular Events and Residual Risk in a Secondary Prevention PopulationClinical Perspective. Circulation, 134(19), 1419–1429.
[5]Yilong Wang, MD, PhD, Jie Xu, MD, PhD, Xingquan Zhao, MD, PhD, David Wang, DO, FAHA, FAAN.Association of Hypertension With Stroke Recurrence Depends on Ischemic Stroke Subtype.Stroke, 44(5), 1232–1237.
[6] Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes[J]. N Engl J Med, 2015, 372(25): 2387?2397.
[7] Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease[J]. N Engl J Med, 2017, 376(18): 1713?1722.
[8] Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome[J]. N Engl J Med, 2018, 379(22): 2097?2107.
[9]中國成人血脂異常防治指南修訂聯(lián)合委員會(huì). 中國成人血脂異常防治指南(2016 年修訂版)[J]. 中華心血管病雜志,2016,44(10):833?853.
[10]HPS2?THRIVE Collaborative Group. HPS2-THRIVE randomized placebo controlled trial in 25 673 high risk patients of ER niacin/laropiprant: trial design, prespecified muscle and liver outcomes, and reasons for stopping study treatment[J]. Eur Heart J, 2013, 34(17): 1279?1291.
[11] 2014年中國膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治建議專家組, 中華心血管病雜志編輯委員會(huì), 血脂與動(dòng)脈粥樣硬化循證工作組, 等. 2014年中國膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治專家建議[J]. 中華心血管病雜志,2014,42(8):633?636.
[12] Chien SC, Chen PS, Huang YH, et al. 2019 Taiwan Society of Lipids and Atherosclerosis expert consensus statement on statin intolerance[J]. J Formos Med Assoc, 2019, 118(10):1385?1392.
[13] [13] Giugliano RP, Mach F, Zavitz K, et al. Cognitive function in a randomized trial of evolocumab[J]. N Engl J Med, 2017,377(7): 633?643.
[14] Bj?rkhem I, Meaney S. Brain cholesterol: long secret life behind a barrier[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2004,24 (5):806?815.
[15] Giugliano RP, Pedersen TR, Park JG, et al. Clinical efficacy and safety of achieving very low LDL?cholesterol
concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified secondary analysis of the FOURIER trial[J].Lancet, 2017, 390(10106): 1962?1971.
聯(lián)系客服
