13歲女孩因一個(gè)逐漸增大的頸部腫物到本院兒科內(nèi)分泌門診就診。8天前，該病人注意到頸部腫脹并有吞咽痛。2天后，她的初級保健師注意到該病人甲狀腺增大。血清促甲狀腺素水平為5.59 μU/ml（參考范圍0.28~3.89μU/ml），游離甲狀腺素水平為0.88 ng/dl（參考范圍0.58~1.64ng/dl），以及總?cè)饧紫僭彼崴綖?59 ng/dl（參考范圍87~178 ng/dl）?？辜谞钕龠^氧化物酶抗體水平為244 IU/ml（參考范圍<35 iu/ml），以及抗甲狀腺球蛋白抗體水平＞3000=""><40>
人被轉(zhuǎn)到本院的兒科內(nèi)分泌單元，5天后在此見到了她。該病人報(bào)告其頸部發(fā)緊并偶爾惡心，但沒有呼吸或吞咽困難。她也沒有發(fā)熱或發(fā)冷的感覺，沒有體重、食欲、口渴程度、能級、毛發(fā)或皮膚的改變，沒有心悸，沒有腹瀉、便秘、腹痛、嘔吐、尿頻，也沒有皮膚病變或肌肉骨骼癥狀。該病人是在（其母親）足月妊娠后出生的，沒有并發(fā)癥。月經(jīng)初潮發(fā)生在9歲，并且她的月經(jīng)周期最近已變得規(guī)律，持續(xù)大約5天。她最近一次月經(jīng)開始于16天前。她報(bào)告大約每月有1次偏頭痛并且每周有1或2次其他（類型）的頭痛，這些頭痛沒有使她從睡眠中醒來或發(fā)生在清晨。她按需服用治療頭痛的非處方鎮(zhèn)痛藥，并且沒有已知的過敏。她與其父母以及兩個(gè)比她小的同胞住在一起，在學(xué)校表現(xiàn)不錯(cuò)。她的母親、外祖母、姨媽和表兄妹都患有甲狀腺功能減退癥，她母親最近出現(xiàn)的一個(gè)甲狀腺結(jié)節(jié)正在接受評估。體檢時(shí)，該病人看起來不錯(cuò)。身高 162 cm（這一年齡的第77百分位數(shù)），體重為59.4 kg（第88百分位數(shù)），以及體質(zhì)指數(shù)（體重的公斤數(shù)除以身高米數(shù)的平方）為22.6（第86 百分位數(shù)）。血壓為126/66 mmHg，以及脈率為79次/分。沒有突眼，并且外眼運(yùn)動(dòng)正常。甲狀腺質(zhì)硬并且左側(cè)可能有一個(gè)邊界不清的腫物。右葉測量值為4.5 cm以及左葉最大測量值為6.5 cm；左葉比右（葉）向側(cè)面旋轉(zhuǎn)的程度大。沒有增大的頸部淋巴結(jié)。該病人完全處于青春期，并且其余的體檢和神經(jīng)系統(tǒng)檢查結(jié)果正常。醫(yī)師開始（給該病人）使用左甲狀腺素（50 μg/d），并安排了甲狀腺超聲檢查。
（圖A）和左葉的矢狀面影像（圖B）顯示雙葉均增大。在右葉的后面見到僅一小部分正常的甲狀腺組織（圖A，箭頭）。兩葉彌漫性異常并有不均勻回聲質(zhì)地，有多個(gè)散在的小的高回聲灶（圖A 和B，箭）。矢狀面影像（圖C）顯示，在左頸動(dòng)脈和（左）頸內(nèi)靜脈側(cè)面有一個(gè)淋巴結(jié)（1.2 cm×0.5 cm×2.0 cm）（箭）。其微小鈣化的不均勻回聲質(zhì)地與甲狀腺左葉的回聲質(zhì)地完全一致。
病人最初評估后的第15天，她的母親打電話報(bào)告（該病人的）甲狀腺大小正在不斷增大。次日，甲狀腺超聲檢查顯示甲狀腺彌漫性增大，左葉（5.9 cm×3.6 cm×2.7 cm）大于右葉（5.1 cm×2.1 cm×1.9 cm）。實(shí)質(zhì)（回聲）不均勻。右峽部一個(gè)以囊性為主的病變有高回聲成分，并顯示極微量的多普勒血流。甲狀腺彌漫地呈現(xiàn)出多發(fā)的點(diǎn)狀高回聲灶。甲狀腺兩側(cè)、兩側(cè)頸總動(dòng)脈的側(cè)面以及左側(cè)鎖骨頭后都有很多淋巴結(jié)。在左頸總動(dòng)脈的側(cè)面，有一個(gè)增大的淋巴結(jié)（1.2 cm×1.9 cm×0.5 cm），回聲質(zhì)地與甲狀腺的回聲質(zhì)地相似。
9天后，再次體檢顯示，甲狀腺已增大到最大的測量值，右葉為6 cm以及左葉為7 cm，并且觸診堅(jiān)硬?？捎|及小的頸部淋巴結(jié)。該病人有吞咽痛，但報(bào)告沒有體重改變、聲音嘶啞或呼吸困難。
鑒別診斷 馬杜斯米塔·米斯拉醫(yī)師：我知道該病例的診斷。這名十幾歲的女孩表現(xiàn)為快速的甲狀腺增大（甲狀腺腫）、輕度的甲狀腺功能減退以及自身免疫性甲狀腺炎的血清學(xué)證據(jù)。
甲狀腺腫的原因：
兒童甲狀腺腫的原因被列于表1。當(dāng)甲狀舌管囊腫受到感染時(shí)，病人通常表現(xiàn)為頸中線囊性腫脹。有輕型激素生成障礙的病人，有可能時(shí)常在兒童期后期表現(xiàn)為甲狀腺功能減退和甲狀腺腫。然而，甲狀腺的快速增大（如該病例中所見）并不是任何一種情況的特征。而且，任何一種情況都與自身免疫性甲狀腺炎的血清學(xué)證據(jù)無關(guān)。該病人有一個(gè)快速增大的堅(jiān)硬（而非囊性）的甲狀腺腫物，而且抗體試驗(yàn)為強(qiáng)陽性，使上述診斷不太可能。該病人沒有攝入致甲狀腺腫的食物史，也沒有攝入提示碘缺乏的不尋?；驎r(shí)尚的飲食史。膠樣甲狀腺腫通常發(fā)生在青春期女孩，但不伴有快速的甲狀腺增大或自身抗體。
甲狀腺炎
在炎癥性病癥中，沒有壓痛、發(fā)熱或疲乏，使這例病人不太可能是急性化膿性或亞急性肉芽腫性甲狀腺炎。慢性自身免疫性甲狀腺炎是青少年甲狀腺腫的一個(gè)常見原因，而且該病的臨床或血清學(xué)證據(jù)可見于所有兒童和青少年的1%~2%。這種病最常見于白人女孩，并與抗甲狀腺過氧化物酶和抗甲狀腺球蛋白抗體（水平）升高相關(guān)。它有可能與甲狀腺功能正?；蛘叽鷥斝曰蝻@性甲狀腺功能減退相關(guān)。在慢性自身免疫性甲狀腺炎中，甲狀腺腫是堅(jiān)硬和彌漫性的，盡管它有可能時(shí)常不規(guī)則或甚至呈結(jié)節(jié)性。該病人有一個(gè)堅(jiān)硬的甲狀腺腫，抗體試驗(yàn)陽性，而且促甲狀腺素水平輕度升高，這些特征提示是這種疾病。然而，吞咽困難和甲狀腺的快速增大是一個(gè)令人擔(dān)憂的問題，因?yàn)檫@些特征中的任何一個(gè)都不是慢性自身免疫性甲狀腺炎的典型表現(xiàn)。（甲狀腺）結(jié)節(jié)的可能性也是一個(gè)令人擔(dān)憂的問題。
甲狀腺結(jié)節(jié)
慢性自身免疫性甲狀腺炎有可能因?yàn)榇偌谞钕偎卣T導(dǎo)的腺泡組織增生或局灶性淋巴細(xì)胞浸潤，而具有一種結(jié)節(jié)性外觀，但也有可能出現(xiàn)真正的結(jié)節(jié)。在鑒別表觀結(jié)節(jié)與真正結(jié)節(jié)方面，超聲檢查評估是有價(jià)值的。此外，用左甲狀腺素進(jìn)行替代治療后結(jié)節(jié)大小縮小令人安心（不支持癌癥）2。然而，在開始使用左甲狀腺素后該病人的甲狀腺大小增大。甲狀腺快速增大可發(fā)生在囊性結(jié)節(jié)內(nèi)出血、結(jié)節(jié)的出血性退化或伴發(fā)（甲狀腺）癌時(shí)。成人中大約5%的甲狀腺結(jié)節(jié)為惡性，而兒科病人中大約20%的甲狀腺結(jié)節(jié)為癌（報(bào)告范圍是2%~40%）3,4。該病人有癌癥的其他危險(xiǎn)因素，包括慢性自身免疫性甲狀腺炎2、促甲狀腺素水平升高（與癌癥危險(xiǎn)增加10 倍相關(guān)）5、（腫物）快速生長、頸部淋巴結(jié)異常以及上呼吸消化道的壓迫癥狀。在兒童中，男性和放療史也使癌癥的發(fā)生危險(xiǎn)增加。根據(jù)甲狀腺迅速增大和吞咽困難，以及病人在用左甲狀腺素治療時(shí)甲狀腺繼續(xù)生長的病史，我們非常擔(dān)心存在癌癥。
甲狀腺癌
乳頭狀甲狀腺癌是兒童中甲狀腺癌的最常見類型，其后是濾泡狀甲狀腺癌和髓樣甲狀腺癌。退行發(fā)育性癌（未分化癌）、原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤以及轉(zhuǎn)移癌通常見于年齡較大的成人，而很少見于兒童。在乳頭狀癌中，分化良好的變體以及濾泡狀變異體最常見，并與極好的預(yù)后相關(guān)（20年生存率＞90%），但它們通常表現(xiàn)為結(jié)節(jié)的緩慢增大，而不是甲狀腺的快速、彌漫性增大。然而，與普通類型的乳頭狀癌相比，彌漫性硬化型變異體與更大和更具侵襲性的腫瘤以及更高的局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率相關(guān)。與典型的乳頭狀癌相比，在退行發(fā)育性癌和大B細(xì)胞淋巴瘤中，也更常見到一個(gè)快速增大的腫物。已有人報(bào)告，在多達(dá)75%有乳頭狀甲狀腺癌彌漫性硬化型變異體的病人中6，以及在50%~90%有原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤的病人中，抗甲狀腺抗體試驗(yàn)陽性7,8?？紤]到這例病人的年齡、存在抗甲狀腺抗體以及（腫物）快速增大史，最可能的診斷是乳頭狀（甲狀腺）癌的彌漫性硬化型變異體，而由于她的年齡，原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤和退行發(fā)育性癌不太可能。
我要求進(jìn)行一次甲狀腺超聲檢查，并計(jì)劃一次后續(xù)的細(xì)針抽吸活檢。我們可以對影像進(jìn)行回顧嗎？
蘭德希爾（Randheer）·沙伊萊姆（Shailam）醫(yī)師：甲狀腺的超聲檢查顯示，兩側(cè)腺葉彌漫性增大，伴異常不均勻的回聲質(zhì)地以及大量的高回聲灶，這些特征符合微鈣化（圖1A和1B）。在甲狀腺左葉的側(cè)面存在一個(gè)外觀異常且回聲質(zhì)地與甲狀腺相似的淋巴結(jié)（圖1C）。在峽部存在一個(gè)小的復(fù)合性囊性結(jié)節(jié)，并且有不能確定為癌的特征。
大多數(shù)甲狀腺癌病例表現(xiàn)為一個(gè)可疑的結(jié)節(jié)，在該病例不存在這種結(jié)節(jié)。彌漫性甲狀腺增大提示為一種良性病變，但在彌漫性不均勻的甲狀腺中存在微鈣化并有一個(gè)外觀與甲狀腺相似的區(qū)域淋巴結(jié)（表明為相同病變所累及），引起我們對甲狀腺癌的擔(dān)心。乳頭狀甲狀腺癌有可能表現(xiàn)為微鈣化而沒有伴隨的腫物9。出于這一原因，我們建議進(jìn)行一次活檢。
醫(yī)師的診斷
乳頭狀甲狀腺癌的彌漫性硬化型變異體，伴慢性自身免疫性甲狀腺炎。
病理討論
皮特·M·薩多夫（Sadow）醫(yī)師：甲狀腺和相鄰淋巴結(jié)細(xì)針抽吸活檢標(biāo)本的檢查顯示，右側(cè)甲狀腺峽部內(nèi)有乳頭狀甲狀腺癌，以及左側(cè)頸部淋巴結(jié)內(nèi)有乳頭狀甲狀腺癌的轉(zhuǎn)移灶（圖2A）。
圖2 甲狀腺活檢和切除的標(biāo)本
淋巴結(jié)的術(shù)前細(xì)針抽吸活檢（圖A，巴氏染色）顯示增大、中空的細(xì)胞核，并偶爾有核內(nèi)假包涵體（箭頭），診斷為轉(zhuǎn)移性乳頭狀癌。甲狀腺左葉的低倍放大影像（圖B，蘇木精和伊紅染色）顯示彌漫性纖維化以及散在的生發(fā)中心（箭頭）和沙粒樣鈣化簇（箭頭）。高倍放大下（圖C，蘇木精和伊紅染色）顯示有沙粒體（箭頭），同時(shí)顯示有突出核仁的惡性嗜酸瘤細(xì)胞，呈一個(gè)局灶性多邊形，以及鱗狀上皮化生的細(xì)胞間橋（箭頭）。右葉（圖D，蘇木精和伊紅染色）顯示慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎，有大的生發(fā)中心（箭）和散在的癌灶，大多數(shù)位于淋巴管間隙（箭頭），由于存在沙粒體而容易注意到。已轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)的癌（圖E，蘇木精和伊紅染色）看上去呈C形，在整個(gè)切面，周圍一連串的轉(zhuǎn)移灶以沙粒體為特征（箭）。癌的甲狀腺外累及（圖F，蘇木精和伊紅染色）見于大血管（箭）和淋巴管間隙（箭頭），在甲狀腺周圍的脂肪組織中也存在沙粒體（頂部箭頭）。
治療討論
薩雷（Sareh）·帕朗吉（Parangi）醫(yī)師：在作出乳頭狀甲狀腺癌的診斷后，該病人被轉(zhuǎn)到我這里。內(nèi)分泌外科醫(yī)師的最初目標(biāo)是切除整個(gè)原發(fā)性腫瘤和受累淋巴結(jié)，（采用這種策略）并發(fā)癥最少，從而降低復(fù)發(fā)危險(xiǎn)。在手術(shù)后，這例病人的疾病可根據(jù)手術(shù)檢查所見和病理標(biāo)本進(jìn)行分期。手術(shù)切除的腫瘤以及任何正常的周圍甲狀腺組織，如果需要還允許我們進(jìn)行放射性碘治療，并允許長期監(jiān)測。
術(shù)前評估
我對這例病人疾病的處理從體檢和超聲檢查開始。外科醫(yī)師實(shí)施的超聲檢查被用來仔細(xì)評估腫瘤的范圍以及任何受累淋巴結(jié)池的情況，并已顯示在多達(dá)40%的病人中改變了手術(shù)治療10。在該病例，超聲檢查證實(shí)存在雙側(cè)甲狀腺增大，伴有遍布腺體的微鈣化。在頸部下方兩側(cè)有多個(gè)增大的中央淋巴結(jié)，并且沿雙側(cè)頸內(nèi)靜脈的兩側(cè)都有淋巴結(jié)，這使我們產(chǎn)生了疑慮。
磁共振成像（MRI）不常用于有乳頭狀甲狀腺癌的病人，盡管某些人主張?jiān)趦和惺褂盟?，因?yàn)槠溲屎罅馨徒Y(jié)的成像效果略好于超聲檢查。計(jì)算機(jī)體層攝影（CT，使用對比劑）通常不被用于術(shù)前的影像學(xué)檢查，因?yàn)榈庳?fù)荷可延遲術(shù)后放射碘的使用，如果這是必要的。醫(yī)師在這例病人中既沒有實(shí)施MRI檢查也沒有實(shí)施CT檢查。纖維喉鏡檢查未被用于評估聲帶功能，因?yàn)樵跊]有吞咽困難的癥狀以及體檢時(shí)無明顯的聲音改變情況下，這類評估顯示沒有什么價(jià)值11。在有乳頭狀（甲狀腺）癌的病人中，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性疾病負(fù)擔(dān)通常在術(shù)前未得到評估。
手術(shù)治療
圍繞小的或復(fù)發(fā)危險(xiǎn)低的乳頭狀甲狀腺癌的手術(shù)治療，存在相當(dāng)大的爭論。美國甲狀腺學(xué)會(huì)共識(shí)指南12建議，對有＞1~1.5 cm乳頭狀癌的病人進(jìn)行1次甲狀腺全切除術(shù)。雖然僅一項(xiàng)研究已顯示，對于＞1 cm的乳頭狀癌，甲狀腺全切除術(shù)與葉切除術(shù)相比具有生存益處13，但美國的趨勢是對乳頭狀甲狀腺癌病人進(jìn)行甲狀腺全切除術(shù)14。在該病人，由于她存在甲狀腺的彌漫性病變以及大塊結(jié)節(jié)性疾病，因此有甲狀腺全切除術(shù)的明確指征。
乳頭狀甲狀腺癌有通過淋巴系統(tǒng)播散的特性，這與濾泡狀甲狀腺癌相反，后者通過血源播散。乳頭狀甲狀腺癌通常首先播散到中央淋巴結(jié)（最接近甲狀腺，也稱為Ⅵ 區(qū)），然后播散到頸內(nèi)靜脈周圍的同側(cè)淋巴結(jié)（Ⅱ區(qū)、Ⅲ區(qū)和Ⅳ區(qū)），并隨后播散到對側(cè)區(qū)室的淋巴結(jié)。無論是預(yù)防性的還是由于懷疑是乳頭狀甲狀腺癌，當(dāng)進(jìn)行廣泛的淋巴結(jié)清掃術(shù)時(shí)，多達(dá)40%的淋巴結(jié)被發(fā)現(xiàn)有隱匿性病變。盡管如此，淋巴結(jié)受累本身并不影響生存率，尤其是在年齡＜45歲的病人中15。美國甲狀腺學(xué)會(huì)共識(shí)聲明建議考慮切除中央淋巴結(jié)16,17。在這例病人需要解決頸部中央和側(cè)面區(qū)室的淋巴結(jié)，因?yàn)槌暀z查顯示兩個(gè)區(qū)室都有腫瘤累及。
與甲狀腺全切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃術(shù)相關(guān)的危險(xiǎn)
當(dāng)由一名熟練且經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)師實(shí)施手術(shù)時(shí)，甲狀腺全切除術(shù)通常是安全的。主要的并發(fā)癥是單側(cè)或雙側(cè)的喉返神經(jīng)損傷和甲狀旁腺功能減退。一側(cè)喉返神經(jīng)的永久性損傷可發(fā)生于1% ~2%接受由經(jīng)驗(yàn)豐富外科醫(yī)師實(shí)施的甲狀腺手術(shù)的病人中，但在其外科醫(yī)師沒有經(jīng)驗(yàn)的病人中，該發(fā)生率高達(dá)7%18。雙側(cè)神經(jīng)損傷極為罕見。歸因于神經(jīng)牽拉或擦傷的暫時(shí)性麻痹可發(fā)生于多達(dá)5%的病人中，但經(jīng)常在6個(gè)月內(nèi)消失。永久性甲狀旁腺功能減退（發(fā)生在甲狀腺手術(shù)后4個(gè)甲狀腺旁腺中沒有任何一個(gè)保有功能時(shí)）見于2%的病人。多達(dá)20%的病人發(fā)生暫時(shí)性甲狀旁腺功能減退。
淋巴結(jié)清掃術(shù)可增加對相鄰解剖結(jié)構(gòu)損傷的危險(xiǎn)。中央淋巴結(jié)清掃術(shù)可略微增加永久性甲狀旁腺功能減退和神經(jīng)損傷的危險(xiǎn)。頸部側(cè)面淋巴結(jié)的清掃術(shù)可構(gòu)成以下額外危險(xiǎn)：對胸導(dǎo)管的損傷（伴乳糜漏）以及霍納綜合征（頸動(dòng)脈后交感神經(jīng)鏈損傷所致）。橫貫該區(qū)的臂叢神經(jīng)或重要腦神經(jīng)的損傷也可發(fā)生，尤其是在有大塊結(jié)節(jié)性疾病的病人中19。
對這例病人的手術(shù)操作
在這例有頸部廣泛病變的病人中，在氣管導(dǎo)管中放置一種裝置以便術(shù)中監(jiān)測喉返神經(jīng)。在一項(xiàng)大型研究中，神經(jīng)監(jiān)測并未顯示與損傷率下降相關(guān)20，而其他的研究提示，它在復(fù)發(fā)性疾病手術(shù)中使用，在降低喉返神經(jīng)永久性損傷的發(fā)生率方面可能有益21。這項(xiàng)技術(shù)已獲得部分普及，我發(fā)現(xiàn)它很有幫助并常規(guī)使用它。外科醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)豐富和充分暴露神經(jīng)，仍然是使喉返神經(jīng)損傷最小化的關(guān)鍵。
我采用一種橫切口，因?yàn)樗墒刮疫M(jìn)入需要切開的所有區(qū)室，并且因?yàn)檫h(yuǎn)期的美容效果好。當(dāng)病人被麻醉和躺在手術(shù)臺(tái)上時(shí)，使用超聲檢查來標(biāo)記受累淋巴結(jié)的范圍，以便我能夠確定一個(gè)適合于清除所有潛在受累淋巴結(jié)的橫切口。分離帶狀肌，進(jìn)行甲狀腺全切除術(shù)。識(shí)別并保留雙側(cè)喉返神經(jīng)。甲狀旁腺組織的術(shù)中冷凍切片評估證實(shí)，我們已經(jīng)鎖定了雙側(cè)上部甲狀旁腺，我將其自體移植到胸鎖乳突肌中，因?yàn)槲艺J(rèn)為它們在原位不能存活。正常的非腫瘤性甲狀旁腺組織是可以在體內(nèi)被成功自體移植的少數(shù)幾個(gè)器官之一。成功自體移植的甲狀旁腺可在至少80%的時(shí)間里發(fā)揮功能22。
我進(jìn)行雙側(cè)頸部中央淋巴結(jié)清掃術(shù)（Ⅵ區(qū)）和雙側(cè)改良根治性頸部清掃術(shù)。夾閉胸導(dǎo)管，沒有放置引流管。許多外科醫(yī)師在淋巴結(jié)清掃術(shù)后放置引流管，但不使用引流管并未改變并發(fā)癥的發(fā)生率或影響傷口的美觀23。此外，在兒科患者群中，拔除引流管可能多少有些創(chuàng)傷性。手術(shù)進(jìn)行了大約11個(gè)小時(shí)。
病理討論
薩多夫醫(yī)師：位于頸內(nèi)靜脈高位的若干淋巴結(jié)的術(shù)中冷凍切片評估顯示為轉(zhuǎn)移性乳頭狀甲狀腺癌24,25。被切除的甲狀腺重55.5 g（參考范圍是10~25 g，取決于病人的身材）。左葉的最大測量值為6.5 cm，右葉為6.0 cm，峽部為2.5 cm。在切片時(shí)，整個(gè)左葉堅(jiān)硬并呈略帶粉色的棕褐色，而且沒有觀察到正常的甲狀腺實(shí)質(zhì)。右葉和峽部由大體上外觀正常的甲狀腺實(shí)質(zhì)組成。
顯微鏡下，整個(gè)左葉包含一個(gè)纖維化腫瘤（圖2B），后者含有均勻散布的淋巴樣濾泡，伴有反應(yīng)性生發(fā)中心，以及大的腫瘤上皮細(xì)胞簇，這些細(xì)胞有凹槽型細(xì)胞核，核膜不規(guī)則，核仁突出，并且有豐富的嗜酸性胞漿（嗜酸瘤細(xì)胞性），并含有大量的沙粒體（同心環(huán)型鈣化）（圖2C）。存在沙粒體與淋巴血管侵襲和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)26,27。肉眼觀察，右葉沒有值得注意之處，但在顯微鏡下，它受到腫瘤的彌漫性累及，尤其是在淋巴管間隙內(nèi)（圖2D），并含有突出的沙粒體。墨染手術(shù)切緣被腫瘤累及。在接受檢查的85個(gè)雙側(cè)頸前淋巴結(jié)中，30個(gè)含有轉(zhuǎn)移癌（圖2E）。腫瘤還存在于部分被認(rèn)為是峽部周圍淋巴結(jié)的胸腺中。有腫瘤的灶性甲狀腺外蔓延，以及甲狀腺外淋巴管間隙的廣泛受累（圖2F），但沒有腫瘤直接蔓延到鄰近的器官中（腫瘤分期為pT3）28。由于陽性淋巴結(jié)局限于頸前，因此轉(zhuǎn)移灶被分類為淋巴結(jié)N1a期。累及頸側(cè)區(qū)室淋巴結(jié)、咽后區(qū)和縱隔（在此未作評估）的腫瘤，被列為淋巴結(jié)N1b期。按照美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)對各種解剖部位癌癥進(jìn)行分期的腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（TNM）系統(tǒng)，在1例年齡＜45歲的女性病人中，這是一種臨床Ⅰ期病變（任何T，任何N和M0）27。
該病例的病理特征是乳頭狀甲狀腺癌的彌漫性硬化型變異體的特征。這種癌經(jīng)常存在于年輕的女性中，通?？衫奂罢麄€(gè)甲狀腺或一側(cè)甲狀腺葉，沒有顯性的腫物，并且可產(chǎn)生彌漫性纖維化以及散在的腫瘤灶。腫瘤經(jīng)常有一種累及淋巴管間隙的乳頭狀結(jié)構(gòu)，并含有大量的沙粒體；甲狀腺外蔓延和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移經(jīng)常在診斷時(shí)就存在 29。致密的淋巴細(xì)胞浸潤（如該病例中所見）常見，并且臨床和病理學(xué)鑒別診斷均有可能包括橋本甲狀腺炎29-31。腫瘤細(xì)胞有可能是嗜酸瘤細(xì)胞性的（如該病例），因此，在細(xì)針抽吸細(xì)胞學(xué)檢查時(shí)30，它們可能被誤認(rèn)為是有嗜酸瘤細(xì)胞性改變（是橋本甲狀腺炎的典型特征）的良性甲狀腺上皮細(xì)胞31。在該病人，已知她患有甲狀腺炎并有自身抗體，在檢查細(xì)針抽吸活檢標(biāo)本后，作出乳頭狀甲狀腺癌彌漫性硬化型變異體的診斷，是一件特別具有挑戰(zhàn)性的事。
對彌漫性硬化型乳頭狀甲狀腺癌病例進(jìn)行的分子遺傳學(xué)分析顯示，這些腫瘤有可能有RET/PTC 畸變，包括RET/PTC 易位。其他乳頭狀癌變異體中的大多數(shù)已知畸變可影響RAS-RAF-MAPK（促有絲分裂原活化蛋白激酶）途徑，并且最常見的突變是BRAF 32。檢出RET/PTC 畸變可能有助于彌漫性硬化型乳頭狀甲狀腺癌的診斷和靶向治療。
治療討論
道格拉斯·S·羅斯醫(yī)師：我見到了這例病人并考慮在手術(shù)切除其甲狀腺癌后進(jìn)行附加治療。雖然她有一個(gè)大的腫瘤，甲狀腺外侵襲，手術(shù)切緣局部陽性，以及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但在TNM分期系統(tǒng)中該癌為Ⅰ期（共4期），在該期年齡被認(rèn)為是主要的預(yù)后因素。在數(shù)項(xiàng)系列研究中33,34，有Ⅰ期甲狀腺癌病人的20年疾病特異性死亡率＜1%。MACIS（轉(zhuǎn)移、年齡、切除的完整性、侵襲和大?。┰u分系統(tǒng)也被廣泛用于評估預(yù)后：該病人7.7的評分與20年疾病特異性死亡率為 44%相關(guān)35。與典型的乳頭狀甲狀腺癌相比，乳頭狀甲狀腺癌的彌漫性硬化型變異體與以下情況相關(guān)：更大的腫瘤，更多的頸部淋巴結(jié)和肺轉(zhuǎn)移，更高的淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率，以及更高的死亡率36,37。在數(shù)項(xiàng)小型系列研究中，死亡率的范圍是0~7%，但隨訪（時(shí)間）僅為10年36-38。
放射性碘治療
該病人的病理學(xué)所見表明，需要進(jìn)行放射性碘掃描以及任何殘留甲狀腺組織的消融，以完成分期和利于長期監(jiān)測。由于有乳頭狀癌彌漫性硬化型變異體的年輕病人的肺轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)增加，因此我進(jìn)行了一次沒有使用對比劑的胸部CT檢查。避免使用放射性對比劑很重要，因?yàn)樗筛蓴_放射性碘治療。這例病人的胸部CT掃描未顯示有轉(zhuǎn)移性病變，但許多年輕病人有肺部的轉(zhuǎn)移灶，這些病灶僅在放射性碘掃描時(shí)才可檢出，反映了一種低于CT成像敏感性的轉(zhuǎn)移微結(jié)節(jié)模式。
高水平的血清促甲狀腺素有助于將碘攝取到甲狀腺組織中，而且因此是放射性碘治療前所希望的。高水平（血清促甲狀腺素）可通過撤掉甲狀腺素或通過使用重組人促甲狀腺素來實(shí)現(xiàn)。在使用重組人促甲狀腺素或撤掉甲狀腺素后，使用放射碘對破壞甲狀腺組織同樣有效39。然而，人們還不確定在促進(jìn)殘留癌的破壞方面，使用重組人促甲狀腺素后達(dá)到的短暫高血清促甲狀腺素水平，是否與撤掉甲狀腺素一樣有效。對于有Ⅰ期或Ⅱ期癌的病人，我通常使用重組人促甲狀腺素，但是由于該病人有轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)，因此我改為撤掉甲狀腺素。她的預(yù)處理放射性碘掃描未顯示有轉(zhuǎn)移性疾病。
甲狀腺球蛋白可被用來評估是否存在殘留的甲狀腺殘余組織以及是否存在甲狀腺癌。然而，甲狀腺球蛋白的自身抗體可阻止用免疫測定法對其進(jìn)行可靠的測定。因此，我們不能用甲狀腺球蛋白來評估該病人的殘留病變程度。
為了消除甲狀腺殘留組織，我們給病人使用了30~100 mCi放射碘。我們在有頸部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人中使用了較大的劑量，并在有腎功能不全的病人中或在兒科病人中使用了較小的劑量?？紤]到該病人有廣泛的局部病變，局灶性陽性手術(shù)切緣，她的“成人”身材以及表觀缺乏轉(zhuǎn)移性疾病，因此她被給予了100mCi 放射碘，以消除（甲狀腺）殘留組織。一次治療后掃描證實(shí)沒有攝碘（iodine-avid）轉(zhuǎn)移灶。雖然并非所有的
甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶都可使碘濃聚，但有人報(bào)告，乳頭狀癌的彌漫性硬化型變異體有攝碘肺轉(zhuǎn)移灶36,37。
在使用放射碘后，我們給該病人使用略微高于生理劑量的甲狀腺素，以便抑制血清促甲狀腺素水平，因?yàn)榇偌谞钕偎厥浅掷m(xù)性疾病的一種生長因子。抑制促甲狀腺素水平與下列病人轉(zhuǎn)歸較好相關(guān)：年輕病人（如這例病人），腫瘤最大測量值＞4 cm 或有甲狀腺外蔓延的病人，以及有Ⅱ期、Ⅲ期或Ⅳ期癌的病人40。在年齡較大的病人中，抑制性療法的不良反應(yīng)（即，房性心律失常增加和骨密度下降）有可能需要調(diào)整左甲狀腺素的劑量。有低危腫瘤的較年輕病人，通常被給予可導(dǎo)致血清促甲狀腺素水平處于正常下限的劑量。該病人的促甲狀腺素水平被抑制到0.06 μU/ml。
超聲檢查是檢出頸前甲狀腺癌復(fù)發(fā)的最敏感成像技術(shù)。它也是長期隨訪的主要成像技術(shù)。如果該病人的抗甲狀腺球蛋白抗體滴度下降到可忽略不計(jì)的水平，則在用重組人促甲狀腺素刺激后測定的甲狀腺球蛋白水平，還將提供有關(guān)她癌癥狀態(tài)的關(guān)鍵信息。
米斯拉醫(yī)師：在手術(shù)后差不多2年，該病人沒有癥狀，并正在接受150 μg左甲狀腺素的替代治療。手術(shù)后她需要大劑量的骨化三醇，但那種藥物已被停用。手術(shù)后15個(gè)月，抗甲狀腺球蛋白抗體水平為22 IU/ml（參考范圍＜40 IU/ml），而且甲狀腺球蛋白水平檢測不到（＜0.2 pg/ml，參考范圍為4~40 pg/ml）。該病人有正常的鈣水平和甲狀旁腺素水平，并且在接受超聲檢查或放射性碘掃描時(shí)沒有癌復(fù)發(fā)的證據(jù)。
解剖學(xué)診斷
乳頭狀甲狀腺癌，彌漫性硬化型變異體（≥12.0 cm），伴有慢性自身免疫性甲狀腺炎。
來源文獻(xiàn)
Madhusmita Misra, M.D., M.P.H., Sareh Parangi, M.D., Douglas S. Ross, M.D., Randheer Shailam, M.D., and Peter M. Sadow, M.D., Ph.D. A 13-Year-Old Girl with an Enlarging Neck Mass N Engl J Med 2010; 363: 2445-54.December 16, 2010
來源：梅斯醫(yī)學(xué)
