汞及其化合物具有較強的神經毒性，既往關于汞及其化合物神經毒性方面的研究較多針對中樞神經系統(tǒng)，而汞致周圍神經損害的研究相對較少。汞致周圍神經損害通常是亞急性或慢性損害，其病理機制并不完全清楚。早期的研究多集中在日本水俁病及西班牙大規(guī)模汞中毒的流行期。散在的報道多見于相關職業(yè)病、含汞制劑的不良應用及投毒事件。隨著職業(yè)暴露的預防及含汞藥物的禁止，汞中毒相關事件越來越少。但由于我國民間中藥偏方及不良美白化妝品的使用，近年來非職業(yè)性汞中毒事件在我國仍不少見。汞中毒致周圍神經損害臨床表現(xiàn)隱匿，現(xiàn)總結汞及其化合物致周圍神經損傷的臨床和電生理特點，以協(xié)助臨床診療。
汞是一種毒性很強的元素，與鎘和鉛一樣為有毒重金屬。汞的主要形態(tài)包括金屬汞、無機和有機汞化合物，不同形態(tài)的汞表現(xiàn)出不同的毒理學特性。環(huán)境污染以及汞的不良使用均對人類健康產生巨大危害，我們通過空氣吸入、皮膚接觸、飲用水以及食物均可能暴露于某種濃度下某種形態(tài)的汞。
金屬汞可在室溫下?lián)]發(fā)，汞蒸氣暴露可能發(fā)生在實驗室、工作場所或家中。職業(yè)暴露主要包括氯堿制造、牙科用汞合金、電子開關、熒光燈制造及金礦開采等。家中破碎的水銀體溫計、血壓計均可成為暴露來源，目前在許多國家含汞溫度計已被禁止，以減少汞的釋放來源。無機汞化合物可以是單價汞或二價汞，主要用于醫(yī)療和美容產品中，如防腐劑、出牙粉、皮膚藥膏等。此外，暴露來源還見于意外或投毒事件。有機汞化合物包括苯基汞、烷基汞等。苯基汞化合物主要用于醫(yī)藥和防腐劑中。烷基汞化合物主要包括甲基及乙基汞化合物，可通過呼吸道或皮膚被人體吸收，主要暴露來源見于環(huán)境污染導致的生物累積。
金屬汞很難經消化道吸收，吸收率僅為0.01％左右。但金屬汞易揮發(fā)，汞蒸氣經肺部吸入是人體的主要暴露途徑，吸收率可達80％。通過血液循環(huán)，汞可分布到全身。金屬汞具有脂溶性，可通過多數(shù)細胞膜，包括血腦屏障和胎盤。在血液中，金屬汞被過氧化氫酶氧化成二價汞離子，因此過氧化氫酶的水平及活性影響腦對汞的攝取。此外，金屬汞在腦組織中的攝取還依賴腦內谷胱甘肽的水平。金屬汞對神經系統(tǒng)的影響以中樞神經系統(tǒng)為主，中毒癥狀包括震顫、妄想、記憶力減退等。
無機汞化合物通常是非揮發(fā)性固體，因此吸入中毒是罕見的。經胃腸道的吸收率約為7％-15％。無機汞鹽還可被皮膚吸收，動物研究表明，皮膚上的氯化汞可在5h內吸收8％，但總體的吸收率還與皮膚狀況相關。無機汞吸收后主要蓄積在腎臟，其次在肝臟。無機汞鹽沒有脂溶性，因此不易穿過血腦屏障或胎盤屏障。急性中毒后最早受累的是腸道和腎臟，24h之內的損害主要是腸道的腐蝕及因腎小管上皮細胞壞死導致的腎功能衰竭。慢性接觸可引起神經系統(tǒng)損害，無機汞暴露后在神經系統(tǒng)的分布是不均勻的。相對于神經膠質細胞，更多的汞沉積在神經元內，主要在溶酶體內。運動神經元汞含量往往比感覺神經元更高。汞在小腦內有分布，但在浦肯野細胞很少分布。
對有機汞化合物的研究主要關注點為甲基汞。甲基汞很容易被吸收，蒸氣暴露后吸收率約80％，經腸道可100％吸收，也可通過皮膚吸收，吸收率不詳。甲基汞吸收后與血液和組織蛋白的巰基（-SH）結合，如半胱氨酸和谷胱甘肽。 腦與甲基汞有較強的親和力，體內總量約10％的甲基汞分布在腦部，腦內濃度高于血液3-6倍。甲基汞可通過胎盤運輸?shù)教后w內沉積。胎兒腦可以與母親腦具有相同的濃度，而胎兒血汞濃度比母體要高。
汞的神經毒性作用主要與它的強氧化作用相關。金屬汞、無機汞在體內最終被氧化為水溶性的二價汞離子而發(fā)揮毒性作用，而甲基汞水溶性強，其毒性更強。汞離子對體內含有硫、氧、氮等電子供體的基團具有很強的攻擊力，其神經毒性作用包括以下幾方面。（1）與巰基有極高的親和力，兩者形成不可逆復合物，破壞細胞膜結構，影響細胞膜的轉運，干擾酶的活性，破壞線粒體功能，損害細胞的抗氧化功能。（2）破壞神經元結構：微管是保持神經元細胞骨架的重要結構，并在軸突和樹突狀運輸、神經元生長和分化、細胞遷移過程中起著重要作用。每個微管蛋白單體具有至少13個游離巰基。甲基汞或汞離子結合微管巰基，微管解聚，從而導致神經元變性。（3）直接影響神經元內外的離子交換。（4）汞的親電子性還決定它對DNA也有明顯攻擊性，并可誘導神經元凋亡。（5）干擾神經遞質，導致神經毒性。
動物研究表明，汞對靈長類動物的神經系統(tǒng)損害主要是在中樞神經系統(tǒng)，而對嚙齒類動物來講，較低的汞濃度便可導致腎臟和周圍神經系統(tǒng)損害。1971年，Miyakawa等對大鼠甲基雙氰胺汞染毒（在兩個不同劑量水平，5mg/kg，7.5mg/kg，連續(xù)8d）的研究表明，神經系統(tǒng)的變化主要局限于感覺細胞脊神經節(jié)以及小腦的顆粒細胞。1977年，Eto和Takeuchi對6例水俁病患者的腓腸神經活檢顯示，6例患者均存在病理改變，包括髓鞘變性、糖原沉積、軸突致密體的出現(xiàn)以及內質網囊泡化和斷裂，正常的軸突和形狀不規(guī)則的髓鞘提示了神經的不完全再生，電子顯微鏡顯示了無髓纖維和髓鞘的再生。Cao等利用大鼠慢性甲基汞中毒模型，觀察了坐骨神經、背根神經節(jié)及前后神經根的病理變化，結果表明慢性汞中毒導致的神經損傷為原發(fā)性軸索變性，髓鞘的變化可能為繼發(fā)性，周圍神經變性可能與軸索的直接損傷有關。
臨床研究表明，慢性汞中毒周圍神經損害的臨床表現(xiàn)以感覺損害為主，可表現(xiàn)為肢體麻木、疼痛，運動神經受損癥狀往往較輕，多表現(xiàn)為乏力。其中，疼痛為大多數(shù)患者的典型臨床癥狀。神經電生理檢查可見感覺神經及運動神經均存在傳導速度降低及不同程度的潛伏期延長，這提示了與病理改變一致的周圍神經髓鞘及軸索的損害。但也有部分研究發(fā)現(xiàn)，慢性汞中毒患者四肢遠端大多存在感覺異常，而腱反射卻往往正常，甚至周圍神經電生理并未發(fā)現(xiàn)異常。 因此，有學者質疑汞中毒患者的臨床癥狀是否為周圍神經損害所引起，推測患者感覺癥狀可能是中樞神經系統(tǒng)受損而導致。此外，Tokuomi等的體感誘發(fā)電位研究表明，導致患者持久性感覺障礙的病變在軀體感覺皮層，而不是周圍神經、脊髓或丘腦。筆者認為，汞及其化合物具有中樞神經及周圍神經毒性，感覺受損臨床癥狀可能是兩者共同參與的結果，患者的臨床表現(xiàn)不一，可能與接觸不同種類的含汞物質及暴露時間、劑量相關。2012年，F(xiàn)ranzblau等隨訪了2656例牙醫(yī)的尿汞含量和正中神經、尺神經感覺神經傳導，未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學意義的異常，也證實長期低劑量的金屬汞暴露對周圍神經的損害較小。
汞中毒的診斷主要依據毒物接觸史、臨床表現(xiàn)及相關輔助檢查。其中血、尿汞值的測定較為重要。但應注意血汞、尿汞值可在一定程度上反映體內汞的吸收量，但與汞中毒的臨床癥狀和嚴重程度無平行關系。
汞致周圍神經損害的治療原則主要包括：盡早發(fā)現(xiàn)、清除暴露因素、藥物驅汞、神經營養(yǎng)、康復治療等。由于汞與巰基具有較高的親和力，臨床上應用包含1個或2個巰基的螯合劑來治療汞中毒，螯合劑須是水溶性的，這樣利于汞從尿液的排泄。世界衛(wèi)生組織建議的一線藥物是DMPS（2, 3-二巰基-1-丙烷磺酸），其他螯合物包括DMSA（2, 3-二巰基琥珀酸）、D-青霉胺、BAL（二巰基丙醇）和NAC（N-乙酰半胱氨酸）。另外，值得指出的是含硒（Se）膳食對汞中毒的保護作用，硒是已知的人體必需微量元素。汞與硒的結合力比其與巰基的親和力高106倍，其保護機制包括：抗氧化作用；參與合成谷胱甘肽，提高谷胱甘肽過氧化物酶的活性，提高去甲基化等。經過綜合治療，患者臨床癥狀大多可好轉或消失，但關于汞中毒周圍神經損害的長期影響尚缺乏大樣本隨訪臨床研究。
綜上所述，盡管大規(guī)模的汞中毒是罕見的，但由于汞及其化合物的分布范圍較廣，環(huán)境污染及不良汞制劑的使用仍嚴重危害著人類健康，全面認識與了解汞對于周圍神經系統(tǒng)的損害有助于汞中毒的早期診斷與治療。
中華內科雜志 2017年1月第56卷第1期
作者：孫彬彬 黃旭升（解放軍總醫(yī)院神經內科）
