迄今為止，這方面仍無高級(jí)別的、可信的臨床研究證據(jù)支持。但面對(duì)越來越多TKI治療失敗后仍需治療或仍有強(qiáng) 烈治療意愿的患者，雖無指南推薦，醫(yī)者并不可心安理得、袖手旁觀。幾年的探索和實(shí)踐已有不少文獻(xiàn)，雖然證據(jù)級(jí)別不高，但經(jīng)驗(yàn)可貴，值得借鑒。另外基于基礎(chǔ) 研究的深入，EGFR-TKI藥物耐藥的分子機(jī)制逐漸清晰，越來越多的針對(duì)腫瘤耐藥機(jī)制或作用于其他相關(guān)信號(hào)通路的靶向藥物逐漸進(jìn)入臨床。所以，目前情況下TKI治療失敗后的選擇可分兩個(gè)層面考慮：⑴ 根據(jù)TKI的治療階段選擇后續(xù)治療。⑵ 根據(jù)TKI治療失敗的分子機(jī)制選擇后續(xù)治療。
1 根據(jù)TKI的治療階段選擇后續(xù)治療
1.1 一線EGFR-TKI失敗后治療
對(duì) 于EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者，NCCN指南推薦EGFR-TKI可作為其一線治療選擇方案之一。在這類患者一線TKI治療失敗或出現(xiàn)獲得性耐 藥后，如何選擇其二線治療目前尚無高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)供參考。專家組認(rèn)為一線厄羅替尼治療進(jìn)展后可選擇含鉑的兩藥聯(lián)合方案（2B類推薦）。Wu等回顧性 分析了臺(tái)灣第三醫(yī)療中心195例吉非替尼一線治療失敗后的中晚期NSCLC患者其后續(xù)治療及預(yù)后，結(jié)果顯示：二線接受鉑類為基礎(chǔ)或含紫杉醇方案的患者療效較好；61例EGFR基因突變陽性患者接受吉西他濱聯(lián)合鉑類化療后生存優(yōu)于接受厄洛替尼[ 1]。所以當(dāng)患者一線靶向治療失敗后如體能狀態(tài)（PS）評(píng)分為0-2分，則含鉑方案較其他治療（包括更換另一種TKI）患者獲益更大。鑒于上述指南推薦和文獻(xiàn)結(jié)果，一線TKI失敗后以鉑類聯(lián)合吉西他濱或紫杉類優(yōu)先考慮。
1.2 二線EGFR-TKI失敗后的治療
晚期NSCLC患者在一線化療失 敗后，NCCN指南明確推薦其二、三線治療可選擇EGFR-TKI，而這類患者在二、三線治療失敗后的后續(xù)治療，NCCN指南僅推薦要根據(jù)患者的一般情況 選擇不同的治療策略。如果患者PS評(píng)分為0-2分，可給予試驗(yàn)性治療或最佳支持治療；如果患者PS評(píng)分為3-4分，則僅給予最佳支持治療。對(duì)于這部分 EGFR-TKI失敗或耐藥比例最高的患者群，其后續(xù)治療也是目前最為活躍探索和研究的目標(biāo)人群。
二線EGFR-TKI治療失敗后如何選擇后續(xù)治療，目前尚無級(jí)別較高的臨床研究證據(jù)，大多為經(jīng)驗(yàn)性治療。上海胸科醫(yī)院對(duì)32例二/三線TKI治療失敗的晚期NSCLC患者后續(xù)化療（三代化療藥物單藥、培美曲噻或含鉑兩藥聯(lián)合方案）分析結(jié)果顯示：部分緩解15.6%，疾病控制53.1%，既往TKI治療時(shí)間＞6個(gè)月或PS評(píng)分0-1的患者其化療效果及PFS較其他患者更好。韓國三星醫(yī)學(xué)中心110例晚期NSCLC患者三/四線接受培美曲噻單藥方案化療的療效及安全性分析結(jié)果顯示：16.3%的患者療效評(píng)價(jià)為PR，疾病控制 53.6%，PFS 3.2個(gè)月，男性是唯一PFS相關(guān)的負(fù)性預(yù)測(cè)因素。OS 11.6個(gè)月，體力狀態(tài)評(píng)分差及吸煙是OS相關(guān)的負(fù)性預(yù)測(cè)因素[2]。上述兩項(xiàng)回顧性分析結(jié)果提示：二線TKI失敗后PS評(píng)分為0-2分的晚期NSCLC患者，依據(jù)其一線化療方案的療效和毒副反應(yīng)，可考慮三線給予多西他賽、培美曲噻或含鉑雙藥化療，尤其對(duì)于EGFR-TKI治療時(shí)間＞6個(gè)月的患者更適。
1.3 三線TKI失敗后治療
與二線TKI治療失敗的晚期NSCLC患者相比，三線TKI治療失敗的患者已經(jīng)過多重治療，歷經(jīng)數(shù)次病情進(jìn)展，PS評(píng)分下降；不僅病情復(fù)雜，患者個(gè)體之間的治療意愿相差也較大；并且患者接受的既往治療多樣，導(dǎo)致后續(xù)可供其
選擇的藥物和技術(shù)面臨山窮水盡的尷尬困境。可見，上述諸多影響因素和不利條件給此類患者后續(xù)治療的標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化帶來了更多的挑戰(zhàn)和不確定性。反之，這種復(fù)雜的情況也給了我們更多思考、嘗試和實(shí)踐機(jī)會(huì)。
1.3.1 繼續(xù)原TKI治療
近 年來有EGFR-TKI治療失敗后繼續(xù)原TKI治療結(jié)果的報(bào)道，但僅限于選擇部分人群，尚缺乏大規(guī)模的臨床研究結(jié)果來驗(yàn)證其有效性。Yano等報(bào)道了3例 不吸煙的肺腺癌患者吉非替尼失敗至少7個(gè)月后再次給予吉非替尼治療的結(jié)果。這3例患者首次TKI治療時(shí)間均超過12個(gè)月，其中2例患者再次用藥后腫瘤得到控制且維持時(shí)間＞7個(gè)月，另1例患者4個(gè)月后因出現(xiàn)惡性胸腔積液再次失敗。由此作者提出，首次靶向治療有效且停藥超過一定期限后再次應(yīng)用靶向藥物，仍有部分患者可能從中獲益[ 3 ]。Oh等報(bào)道了一項(xiàng)中晚期NSCLC患者吉非替尼失敗后再次給予吉非替尼治療的單組、開放性II期臨床研究結(jié)果，入組的18例患者首次用藥中位持續(xù)時(shí)間為264天，疾病進(jìn)展后至少接受1個(gè)化療方案，化療后吉非替尼再次治療的中位持續(xù)時(shí)間為86天，其中部分緩解27%，疾病穩(wěn)定53%，疾病控制達(dá)80%，12例疾病控制的患者中10例為從不吸煙的女性，且3例伴EGFR基因突變[ 4 ]。Oh認(rèn)為，患者再次對(duì)吉非替尼治療產(chǎn)生反應(yīng)可能與腫瘤異質(zhì)性相關(guān)，初次對(duì)靶向藥物治療發(fā)生反應(yīng)后，可能有小部分EGFR-TKI依賴性腫瘤細(xì)胞殘留，但隨時(shí)間推移，腫瘤可能重新被這些細(xì)胞占據(jù)而再次出現(xiàn)TKI獲益。
1.3.2 原TKI聯(lián)合單抗或化療
體 外研究顯示：TKI與單抗類藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)有明顯的協(xié)同效應(yīng)，其作用可能是進(jìn)一步下調(diào)了活化的EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路關(guān)鍵酶的表達(dá)。Riely報(bào)道了厄洛替 尼失敗后繼續(xù)給予厄洛替尼并聯(lián)合西妥昔單抗治療晚期肺腺癌的研究結(jié)果，患者初始接受厄洛替尼治療的中位持續(xù)時(shí)間為19個(gè)月，治療失敗后繼續(xù)給予厄洛替尼 100mg聯(lián)合西妥昔單抗（500mg/m2，每2周給藥）治療，中位治療周期為2個(gè)周期，無客觀緩解，PFS 3.0個(gè)月，作者認(rèn)為TKI失敗后給予TKI聯(lián)合西妥昔單抗治療晚期肺腺癌效果不理想[ 5]。Shukuya等報(bào)道了16例NSCLC患者吉非替尼治療失敗后給予吉非替尼聯(lián)合紫杉醇單藥的治療結(jié)果，其有效率和疾病控制率分別為13% 及75%, PFS及OS分別為4.3個(gè)月和8.1個(gè)月，且毒性反應(yīng)輕微，患者可耐受[ 6 ]。但這項(xiàng)研究很難說明是化療的效果還是TKI和化療的協(xié)同作用。故TKI失敗后繼續(xù)TKI并聯(lián)合單抗和化療的效果究竟如何還待深入研究。
1.3.3 因腦轉(zhuǎn)移失敗后給予TKI加量
文獻(xiàn)報(bào)道，吉非替尼治療敏感的NSCLC患者中，33%會(huì)以腦或腦膜為首發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位，考慮可能與吉非替尼在腦脊液中的濃度不足有關(guān)。Jackman等報(bào)道了1例患者，吉非替尼治療6個(gè)月后出現(xiàn)多發(fā)腦轉(zhuǎn)移，其余病灶穩(wěn)定。在行全腦放療的同時(shí)繼續(xù)口服吉非替尼，3個(gè)月后出現(xiàn)新發(fā)腦膜轉(zhuǎn)移。吉非替尼漸加量至1000mg/d，并同時(shí)給予口服替莫唑胺及阿糖胞苷鞘內(nèi)注射，患者臨床癥狀明顯緩解。上述治療維持4個(gè)月后，雖吉非替尼加量至1250mg/d，患者病情仍進(jìn)行性加重，出現(xiàn)肺部及肝臟病灶的明顯進(jìn)展。作者認(rèn)為，加大吉非替尼治療劑量可相應(yīng)提高腦脊液中藥物濃度，從而達(dá)到控制顱內(nèi)病灶的目的。但肺部及肝臟病灶藥物濃度增加可能誘導(dǎo)T790M突變的發(fā)生，從而導(dǎo)致顱外病灶對(duì)吉非替尼耐藥[ 7]。所以我們對(duì)這類患者首先考慮針對(duì)腦轉(zhuǎn)移的局部治療，或應(yīng)用透過血腦屏障的化療藥物；如無效或再次進(jìn)展后再考慮增加TKI劑量，并對(duì)藥物的副作用嚴(yán)密觀察和及時(shí)處理。
1.3.4 一種TKI失敗后，更換另一種TKI
一 種TKI失敗后更換另一種TKI的文獻(xiàn)最多，但幾乎均為回顧性分析，且絕大部分是吉非替尼失敗后換用厄洛替尼的研究。Kaira等將吉非替尼治療失敗后改 用厄洛替尼治療的相關(guān)研究進(jìn)行了匯總分析，共納入了11項(xiàng)研究，總計(jì)106例患者。分析結(jié)果顯示吉非替尼疾病控制71.7%，后續(xù)厄洛替尼為29.2%； 吉非替尼治療PFS 6.3-17.0個(gè)月，厄洛替尼則為1.7-5.9個(gè)月；吉非替尼治療后疾病穩(wěn)定及PFS＞6個(gè)月的患者再接受厄洛替尼治療其療效優(yōu)于其他患者；EGFR 基因突變陽性及野生型的患者后續(xù)接受厄洛替尼時(shí)疾病控制率及有效率無顯著性差異（37.5% vs 21.7%，p=0.1503；6.3% vs 8.7%，p=1.000）[ 8 ]。綜合近年文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果可大致得出，吉非替尼失敗后，部分患者接受厄洛替尼治療仍可獲益，總有效率（ORR）約為10%，疾病穩(wěn)定（SD）約20%，疾病進(jìn)展（PD）約70%。有利因素包括腺癌、從未吸煙、既往吉非替尼療效為SD或部分緩解且病情穩(wěn)定超過6個(gè)月，或吉非替尼失敗后停藥時(shí)間超過3個(gè)月。雖然如此，如有更多選擇機(jī)會(huì)，則吉非替尼失敗后用厄洛替尼并不作為一種積極推薦。
1.3.5 多靶點(diǎn)TKI治療
由于EGFR-TKI只阻斷一種信號(hào)通路，其他通路可成為癌細(xì)胞的補(bǔ)救或逃逸機(jī)制。而多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑從不同環(huán)節(jié)抑制腫瘤細(xì)胞生長及腫瘤微環(huán)境的形成，其優(yōu)勢(shì)在于單藥就有多種抗腫瘤活性，可直接靶向結(jié)合于腫瘤和血管。雖然目前尚無一個(gè)多靶點(diǎn)分子靶向藥物批準(zhǔn)用于NSCLC，但許多II、III期臨床正在進(jìn)行。
索拉非尼(BAY4329006，Sorafenib)是一種口服多靶點(diǎn)抗腫瘤藥 物，可同時(shí)抑制多種存在于細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2）、血管內(nèi)皮生長因子受體 -3（VEGFR-3）、血小板衍生生長因子受體－β（PDGFR－β）、KIT和FLT-3。其一方面通過抑制RAF/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路，直 接抑制腫瘤生長，另一方面又可通過抑制VEGFR和PDGFR而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細(xì) 胞的生長。E2501是索拉菲尼單藥三線治療NSCLC患者的隨機(jī)終止、雙盲、安慰劑對(duì)照的II期臨床研究，入組的83例患者中有51例接受索拉菲尼治 療，32例接受安慰劑治療，兩組中>50%患者接受過TKI治療。結(jié)果顯示，索拉菲尼比安慰劑可顯著改善患者PFS（3.6月 vs 2.0月，P=0.009），且有延長患者OS的趨勢(shì)（11.9月 vs 9.0月，P=0.18）[ 9 ]。鑒于此項(xiàng)II期臨床研究結(jié)果，目前正在進(jìn)行全球多中心（MISSION研究）索拉菲尼對(duì)照安慰劑三/四線治療晚期、復(fù)發(fā)性NSCLC的III期臨床研究，主要研究終點(diǎn)為OS，結(jié)果令人期待。
{nextpage}凡德他尼（vandetanib）是合成的苯胺喹唑啉化合物，為口服的小分子多靶點(diǎn)酪酸激酶抑制劑，其可同時(shí)作用于EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，亦可選擇性的抑制其他酪氨酸激酶以及絲氨酸/蘇氨酸激酶。ZEPHYR是一項(xiàng)凡德他尼對(duì)照安慰劑治療TKI失敗的晚期NSCLC的全球隨機(jī)、雙盲、多中心的III期臨床研究，截至數(shù)據(jù)分析時(shí)間，90%患者腫瘤進(jìn)展，76%患者死亡，兩組患者總生存期無顯著性差異，但凡德他尼組PFS較安慰劑組患者為長[ 10 ]。
蘋果酸舒尼替尼是一種口服的、選擇性多靶向的酪氨酸激酶抑制劑，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體—1,2,3和血小板源性生長因子受體—α,β的活性，同時(shí)也抑制幾種其他相關(guān)的酪氨酸激酶的活性，具有抗血管生成和抗腫瘤活 性的雙重作用。舒尼替尼在臨床前期的研究中顯示，它有效地抑制人類NSCLC異種移植模型的生長。在I、II期臨床試驗(yàn)中也顯示舒尼替尼對(duì)NSCLC有 效。迄今為止，有多個(gè)II期臨床對(duì)舒尼替尼單藥治療NSCLC的療效及安全性進(jìn)行了評(píng)估。在一項(xiàng)既往接受過治療的晚期NSCLC患者中進(jìn)行的開放、單組、 多中心、II期研究中，給予舒尼替尼50mg按照4/2方案（服藥4周，停藥2周）治療，ORR為11.1%，中位緩解持續(xù)時(shí)間21.2周，PFS 12周，OS為23.4周。在另一項(xiàng)既往接受過治療的晚期NSCLC患者中進(jìn)行的開放、單組、多中心II期研究中，連續(xù)使用4周的舒尼替尼，獲得了2.1%的ORR，12.3周的中位PFS和38.1周的中位OS。我們中心也嘗試了舒尼替尼治療多重化療和EGFR-TKI失敗的晚期NSCLC，結(jié)果顯示，對(duì)于多種化療和EGFR-TKI失敗的晚期NSCLC，舒尼替尼也可作為一種治療選擇[ 11 ]。但是如何篩選和預(yù)測(cè)舒尼替尼治療獲益的患者、舒尼替尼的劑量、用法及放在幾線治療更合適，以及舒尼替尼治療中國晚期NSCLC的安全性，還需進(jìn)行更多、更深入的臨床觀察。
2 根據(jù)TKI治療失敗的分子機(jī)制選擇后續(xù)治療
2.1 TKI原發(fā)耐藥
多 項(xiàng)臨床研究顯示：女性、無吸煙史、病理類型為腺癌的亞裔人群對(duì)EGFR-TKI顯示出較好的療效，是這類靶向藥物的最佳獲益人群。而對(duì)于EGFR突變的高 選擇人群，IPASS、SLCG、NEJGSG002、WJTOG3405[ 12-15 ]等臨床研究顯示，患者一線接受TKI治療的有效率為70.6%～74.5%，PFS為 10.6個(gè)月～14.0個(gè)月。與一線化療相比，療效令人驚喜之余仍可見部分患者對(duì)EGFR-TKI治療不敏感，亦即對(duì)TKI藥物原發(fā)性耐藥，可能的耐藥機(jī)制如下。
2.1.1 K-ras基因突變相關(guān)
K-ras基因以野生型或突變型存在，是EGFR通路下游的效應(yīng)子，突變型K-ras基因編碼異常的蛋白，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和擴(kuò)散，且不受上游EGFR的信號(hào)影響。研究顯示約5%-30%的肺腺癌中有K-ras基因突變，EGFR和K-ras突變?cè)诜伟┗颊咧邢嗷ヅ懦猓?font color='#993366'>K-ras基因突變是靶向藥物原發(fā)性耐藥的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)，是EGFR-TKI治療的負(fù)性預(yù)測(cè)因子。相關(guān)研究及Meta分析結(jié)果顯示，NSCLC患者K-ras突變?yōu)?6.4%～21%，有吸煙史的患者遠(yuǎn)高于無吸煙史或少量吸煙患者（25% vs 6%），腺癌高于其他組織學(xué)類型（26% vs 16%），男性與女性無顯著性差異（22% vs 20%）。K-ras突變患者接受TKI治療的有效率約3%，而K-ras野生型患者其有效率近26%[ 16 ]。由此2009年版NCCN指南推薦：存在K-ras突變的患者建議選擇特羅凱以外的其他治療，推薦級(jí)別為2B類。
BATTLE是一項(xiàng)整合相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物來指導(dǎo)肺癌靶 向治療的II期臨床研究，2010年ASCO年會(huì)報(bào)道了此項(xiàng)研究的初步結(jié)果：接受索拉非尼治療組患者疾病控制率為58%，其中K-ras突變陽性的患者其 疾病控制率為61%，EGFR突變陽性的患者其疾病控制率要低于野生型患者（23% vs 64%，P=0.012），另EGFR基因拷貝數(shù)擴(kuò)增的患者其疾病控制率要低于無擴(kuò)增的患者（27% vs 62%，P=0.048），由 此研究者認(rèn)為，K-ras基因突變陽性和（或）EGFR基因野生型的患者可能從索拉菲尼治療中獲益，而EGFR基因突變陽性及EGFR基因拷貝數(shù)擴(kuò)增的患 者其接受索拉菲尼治療可能效果欠佳[ 17 ]。這個(gè)結(jié)果為K-ras突變及野生型、EGFR野生型患者提供了治療機(jī)會(huì)。但此項(xiàng)研究僅為小樣本的II期臨床研究，今后尚待大規(guī)模的臨床研究來驗(yàn)證。
2.1.2 EML4-ALK融合基因相關(guān)
棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4（EML4）編碼蛋白N-末端部分融合至間變淋巴瘤激酶（ALK）的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，重排為EML4-ALK，導(dǎo)致異常酪氨酸激酶表達(dá)。2007年Soda首次在NSCLC患者術(shù)后標(biāo)本中檢測(cè)到EML4-ALK重排融合[ 18 ]。此后，美國、日本、韓國及中國香港均有報(bào)道，但在未經(jīng)選擇的NSCLC人群中，EML4-ALK陽性檢出率較低，約1.5%～6.7%。如果患者具備非吸煙或輕度吸煙史、腺癌等特征，則陽性檢出率為13%，如果不吸煙或僅少量吸煙者/和不伴有EGFR基因突變者，EML4-ALK陽性率分別高達(dá)22%和33%。EML4-ALK陽性者的某些特征與EGFR突變者相似，陽性幾乎出現(xiàn)在不吸煙或輕度吸煙、腺癌患者中，但此部分患者不能從EGFR-TKI靶向治療中獲益，因而對(duì)這部分患者的治療策略需要轉(zhuǎn)變，比如嘗試針對(duì)ALK的靶向治療。
Crizotinib（PF02341006） 是針對(duì)ALK基因的小分子抑制劑，由于有明確的靶點(diǎn)和作用機(jī)制，其在I期臨床試驗(yàn)中就顯示出了良好的療效。Bang等在2010年ASCO年會(huì)上報(bào)告了 Crizotinib治療晚期NSCLC的臨床研究結(jié)果，82例攜帶ALK融合的NSCLC患者接受既往治療的中位次數(shù)為3次，其接受 Crizotinib治療的中位時(shí)間為5.7個(gè)月，ORR為57%，緩解持續(xù)時(shí)間為1-15個(gè)月，>90%的患者腫瘤縮小大于30%，8周疾病控制率87%，72%的患者6個(gè)月時(shí)無疾病進(jìn)展。研究者認(rèn)為，對(duì)于攜帶EML4-ALK融合基因的NSCLC患者，Crizotinib治療的緩解率高且安全性良好[ 19 ]。目前，Crizotinib相關(guān)的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，我們期待分子靶向治療的又一新成員早日面世。
2.2 獲得性耐藥
獲 得性耐藥是指：1、既往接受過EGFR-TKI單藥治療。2、具有與藥物敏感性相關(guān)的EGFR基因突變和（或）接受EGFR-TKI治療明顯臨床獲益（療 效評(píng)價(jià)為CR、PR，或療效評(píng)價(jià)為SD的患者連續(xù)服藥時(shí)間≥6個(gè)月）。3、在接受EGFR-TKI連續(xù)治療至少30天后出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。目前考慮EGFR-TKI獲得性耐藥主要相關(guān)因素為T790M二次突變及c-MET基因擴(kuò)增，二者所占比例分別為50%及20%左右；近期研究表明還可能與MET配體肝細(xì)胞生長因子（HGF）高表達(dá)有關(guān)。
2.2.1 T790M突變引起的繼發(fā)性耐藥
T790M 是指EGFR 20外顯子2369位核苷酸繼發(fā)點(diǎn)突變，胞嘧啶核苷（C）被胸腺嘧啶核苷（T）代替，在蛋白水平就是酪氨酸激酶功能域790位點(diǎn)的蘇氨酸被蛋氨酸取代。 T790M突變通過阻礙EGFR與TKI的結(jié)合或者增加EGFR與ATP的親和力而導(dǎo)致耐藥。目前對(duì)于接受吉非替尼或厄洛替尼治療過程中的NSCLC腫瘤細(xì)胞中出現(xiàn)T790M突變的具體機(jī)制尚未明確，研究顯示約3.6%未經(jīng)治療的NSCLC患者腫瘤組織標(biāo)本中T790M突變陽性，而對(duì)吉非替尼或厄洛替尼耐藥的NSCLC患者其陽性表達(dá)率為43%－50%。說明T790M突變機(jī)率低，但卻與TKI耐藥顯著相關(guān)。對(duì)于因T790M突變導(dǎo)致TKI耐藥的NSCLC，后續(xù)治療可給予不可逆性的多靶點(diǎn)抑制劑，此類藥物目前多在進(jìn)行II期或III期臨床研究。
BIBW2992 (Tovok)為雙重不可逆性的酪氨酸激酶抑制劑，以表皮生長因子受體(EGFR/HER1)和人類表皮受體2(HER2)受體酪氨酸激酶為治療靶點(diǎn)，其通過不可逆地與相應(yīng)受體結(jié)合而發(fā)揮抗腫瘤作用。前期臨床研究結(jié)果顯示EGFR基因突變陽性的患者對(duì)EGFR-TKI藥物耐藥后，BIBW2992對(duì)其仍有抗腫瘤活性的潛力。LUX-Lung-2研究數(shù)據(jù)顯示，EGFR 突變陽性的中晚期NSCLC患者在接受BIBW2992治療后，客觀緩解率及疾病控制率分別為62%及94%，中位PFS 12.0個(gè)月[ 20 ]。此項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)了BIBW2992對(duì)于EGFR突變陽性的NSCLC治療的有效性。目前一項(xiàng)國際多中心的III期臨床研究正在進(jìn)行中，其結(jié)果備受關(guān) 注。
PF299804為新的泛-人類表皮生長因子受體小分子抑制劑，其通過不可逆地與HER-1、HER-2、HER-4結(jié)合而發(fā)揮抗腫瘤作用。前期研究結(jié)果顯示：PF299804對(duì)于吉非替尼原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥的NSCLC均顯示出潛在的抗腫瘤活性。Campbell等報(bào)道了PF299804單藥三線治療既往化療及 厄洛替尼治療失敗的晚期NSCLC的多中心、開放的II期臨床研究結(jié)果，部分緩解5.3%，63%患者疾病穩(wěn)定時(shí)間＞6周；7例明確有T790M二次突變 的患者，其中5例患者接受PF299804治療療效評(píng)價(jià)為SD，2例評(píng)價(jià)為PD；EGFR基因突變陽性的患者其PFS為19.3周，野生型患者為11.1 周；腺癌患者OS為45.3周，非腺癌患者為25.6周[ 21]。
2.2.2 c-Met基因擴(kuò)增
MET 基因位于染色體7q31，編碼分子為190KD的跨膜糖蛋白，屬酪氨酸激酶生長因子受體家族成員，其蛋白產(chǎn)物為肝細(xì)胞生長因子受體(HGF)，與細(xì)胞的增 殖能力有關(guān)。研究顯示MET基因擴(kuò)增能激活ErbB3/PI3K/AKT信號(hào)途徑，引發(fā)對(duì)EGFR激酶抑制劑的耐藥性。2007年Engelman等在其 建立的吉非替尼耐藥的細(xì)胞系中檢測(cè)到MET基因的擴(kuò)增，并通過對(duì)MET信號(hào)通路的阻斷恢復(fù)對(duì)吉非替尼的敏感性。在其檢測(cè)的18例對(duì)吉非替尼或厄洛替尼耐藥 的NSCLC標(biāo)本中，有4例（22%）檢測(cè)到了MET基因的擴(kuò)增；有8例患者在服用靶向藥物治療前后均檢測(cè)了MET擴(kuò)增情況，其中2例療前無MET基因擴(kuò) 增的患者在接受靶向治療后出現(xiàn)擴(kuò)增；有1例對(duì)TKI繼發(fā)耐藥患者同時(shí)檢測(cè)到MET基因擴(kuò)增及T790M突變，另1例患者在不同轉(zhuǎn)移灶中分別檢測(cè)到 T790M突變及MET基因擴(kuò)增[22 ]。另有報(bào)道，20%NSCLC TKI耐藥與c-MET基因擴(kuò)增有關(guān)，其發(fā)生與T790M的存在無相關(guān)性，通過抑制MET基因的擴(kuò)增，可以使肺癌靶向治療的有效率從71%提高到93%。
{nextpage}目 前尚無針對(duì)MET的小分子抑制劑上市，但部分藥物已進(jìn)入II期臨床研究。ARQ197是一種新型的選擇性c-MET抑制劑。由于c-MET基因擴(kuò)增和 NSCLC預(yù)后不良以及對(duì)表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑如厄洛替尼耐藥相關(guān)，c-MET受體酪氨酸激酶成為了NSCLC治療中受關(guān)注的抗癌靶點(diǎn)。 2010年ASCO大會(huì)有一項(xiàng)專題報(bào)告，此研究為厄洛替尼聯(lián)合ARQ197（E A）對(duì)照厄洛替尼聯(lián)合安慰劑（E P）治療TKI失敗的中晚期NSCLC 的隨機(jī)、雙盲、全球多中心臨床研究，研究共入組167例患者，結(jié)果顯示E A組患者的中位無進(jìn)展生存期為16.1周，而E P組為9.7周，非鱗癌、 EGFR基因?yàn)橐吧图癒-ras基因突變陽性的患者其PFS顯著優(yōu)于其他患者，兩組患者的不良反應(yīng)無顯著性差異[ 23 ]。所以我們非常期待ARQ197及其他MET抑制劑的上市。
2.2.3 肝細(xì)胞生長因子（HGF高表達(dá)）
肝細(xì)胞生長因子（HGF）是MET蛋白的配體，其在多種間質(zhì)細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞中均有表達(dá)，研究顯示過表達(dá)的HGF可能通過GAB1信號(hào)途徑誘導(dǎo)EGFR突變陽性的腺癌細(xì)胞對(duì)TKI產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥。臨床發(fā)現(xiàn)HGF在吸煙的肺癌患者中高表達(dá)，尼古丁可誘導(dǎo)NSCLC細(xì)胞株中HGF的過度表達(dá)，這亦可能與吸煙者接受EGFR-TKI治療不敏感有關(guān)。有關(guān)HGF的相關(guān)研究較少，故其與TKI抗藥的相關(guān)性還需進(jìn)一步證實(shí)。
結(jié)語：面 對(duì)越來越多EGFR-TKI治療失敗或耐藥的晚期NSCLC患者，考慮到此類患者的后續(xù)治療已迫在眉睫，雖已有一些根據(jù)TKI治療階段選擇后續(xù)治療的初步 結(jié)果和可貴經(jīng)驗(yàn)，但我們?nèi)云诖龂?yán)謹(jǐn)、科學(xué)的臨床試驗(yàn)結(jié)果，更期待在完全明確EGFR-TKI治療失敗或耐藥分子機(jī)理后，在分子生物學(xué)指標(biāo)的指導(dǎo)下，對(duì)這類 不同原因致TKI失敗的患者實(shí)施更有效的個(gè)體化治療。
聯(lián)系客服
