又北二百里，曰發(fā)鳩之山，其上多柘木。有鳥焉，其狀如烏；文首、白喙、赤足，名曰“”精衛(wèi)“”。是炎帝之少女，名曰女娃。女娃游于東海，溺而不返， 故為精衛(wèi)。常銜西山之木石，以堙于東海。 ——《山海經(jīng)·北山經(jīng)》
?。ㄒ唬?
許多年前，我在云貴高原一個(gè)綠竹滿山、清溪環(huán)繞的貧困山村做農(nóng)民。山民管我們這些下鄉(xiāng)插隊(duì)的知識(shí)青年叫“知二哥”。山民中的一位老人，曾在私塾讀過線裝書，因而做了鄉(xiāng)里的文書。他看不起我們這些從城里來的或回鄉(xiāng)的中學(xué)生娃娃，因?yàn)槲覀円槐揪€裝書也沒讀過。在一個(gè)深冬無聊的晚上，老文書搖頭晃腦地為我背誦了精衛(wèi)填海的神話。真沒想到，在我日后負(fù)笈美國(guó)，從加州大學(xué)到哈佛大學(xué)，再到芝加哥大學(xué)的十年旅途中，竟與這個(gè)神話結(jié)下了不解之緣。
?。ǘ?
在芝加哥大學(xué)我的實(shí)驗(yàn)室里，聚集著一批來自美國(guó)和其它幾個(gè)國(guó)家的優(yōu)秀的博士后研究員、博士研究生和本科生，在共同研究一個(gè)叫做“精衛(wèi)”或類似的基因。這個(gè)基因與我們所知的四百多萬個(gè)分子序列已知的基因不同之處，是它極其年輕的生命和奇異的結(jié)構(gòu)。生命的進(jìn)化，常以百萬年為基本的年齡單位（一歲）。此前發(fā)現(xiàn)的基因，年齡都在一千歲到三千歲之間，而“精衛(wèi)”的年齡大約只有兩歲。因此，我們第一次有機(jī)會(huì)考察一個(gè)基因的起源狀況。這就像研究人的早期胚胎以推斷個(gè)體發(fā)育產(chǎn)生過程一樣。一位美國(guó)同事打了個(gè)比方，說“精衛(wèi)”基因是宇宙之超新星爆炸的產(chǎn)物。
今天，人類已經(jīng)知道許多有關(guān)自身存在的環(huán)境各個(gè)層次單位的起源過程。在宇宙水平上，英國(guó)劍橋大學(xué)的斯蒂芬·哈肯（Stephen Hawking）所著的《時(shí)間簡(jiǎn)史》，描述了扣人心弦的宇宙起源圖景。對(duì)地球的起源及演化，從19世紀(jì)英國(guó)地質(zhì)學(xué)家查爾斯·耐依爾(Charles Lyell)到今天的地球物理學(xué)家已對(duì)其40億年的演變過程進(jìn)行了詳細(xì)的描述。在生命的層次上，自19世紀(jì)中葉查爾斯·達(dá)爾文(CharlesDarwin)到現(xiàn)在，人類已經(jīng)知道物種起源的許許多多奧秘。在特殊情況下，已能在實(shí)驗(yàn)室重現(xiàn)一個(gè)自然界已存在的物種起源的遺傳演變的全過程。
然而，直到1990年，人類卻一直沒有機(jī)會(huì)探究基因這一生命的最基本單位的起源之謎。在此之前，有幾位學(xué)者曾作過思辨式的探索，如30年代芝加哥大學(xué)的舍沃·懷特(Sewall Wright），70年代加州理工學(xué)院的大野·干（Susumu Ohno）以及我以前的老師、哈佛大學(xué)的沃爾特·吉爾伯特（Walter Gilbert）。但是他們都沒有機(jī)會(huì)目睹一個(gè)新基因的起源。因?yàn)?0世紀(jì)的生命科學(xué)還處在發(fā)現(xiàn)和調(diào)查基因的性質(zhì)、回答“”基因是什么“”的階段，對(duì)“基因從何而來”這樣的問題，還無暇顧及。
隨著分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，以分子生物手段研究進(jìn)化問題在80年代成為可能。然而，我有機(jī)會(huì)研究基因的起源，則完全出于偶然。
?。ㄈ?
研究一個(gè)新基因的起源過程，應(yīng)該包括兩個(gè)相互銜接的步驟。首先，我們要知道一個(gè)新的基因結(jié)構(gòu)在自然界的某一生物個(gè)體產(chǎn)生的突變步驟。其次，我們需要知道這一單一個(gè)體的新基因擴(kuò)散到一個(gè)物種所有個(gè)體的固定過程。觀察新基因起源的兩個(gè)步驟是一項(xiàng)極富挑戰(zhàn)性的工作。因?yàn)椋罢咝枰U明分子突變的分子生物學(xué)機(jī)制，后者需要涉及復(fù)雜抽象的數(shù)學(xué)過程。而在過去的研究中，這是生物學(xué)中兩個(gè)互不交叉的領(lǐng)域。
更困難的是作為研究對(duì)象的新基因必須很年輕。因?yàn)槲覀儼l(fā)現(xiàn)，基因的起源過程與人的個(gè)體發(fā)育過程有著相似之處。一個(gè)人在幼時(shí)相貌變化特別快，而到成人時(shí)期相貌變化則趨向緩慢。因而，用成年時(shí)的相貌判別推測(cè)幼時(shí)的相貌，可靠程度就不會(huì)高。同樣，基因在產(chǎn)生之初，結(jié)構(gòu)變化既大且快。所以用老的基因如動(dòng)植物共有的某些基因，去研究基因起源的早期特征是很難有準(zhǔn)確結(jié)果的。因此，研究新基因起源的第一步，是找到自然界的物種中剛剛產(chǎn)生的年幼的基因，而且這樣的基因還必須在基因起源的兩個(gè)步驟中都保有鮮明的特征。
我的第一個(gè)新基因研究系統(tǒng)的建立是一個(gè)“無心插柳柳成蔭”的過程。但這一過程的結(jié)果不僅闡明了前面所提出的兩個(gè)重要問題，而且導(dǎo)致了對(duì)其他基因有意識(shí)的探索。這些新基因獨(dú)有的特征以及在進(jìn)化上的意義，吸引了許多基礎(chǔ)科學(xué)工作者。為了讓其他領(lǐng)域（如數(shù)學(xué)、物理、化學(xué)）的學(xué)者和一般讀者能分享基因起源的知識(shí)，我將用盡量通俗的語言來介紹我們目前獲得的研究成果。
(四)
1990年夏，我幸運(yùn)地進(jìn)入了加州大學(xué)（戴維斯）美國(guó)分子群體遺傳學(xué)最優(yōu)秀的學(xué)者之一查爾斯·蘭格利（Charles Langley）的實(shí)驗(yàn)室，開始了我的博士研究課題。
20世紀(jì)下半葉，生物學(xué)發(fā)生了兩場(chǎng)改變基本觀念的科學(xué)革命。一是由沃森和吉爾伯特等人領(lǐng)導(dǎo)的分子生物學(xué)的興起，回答“基因是什么”的問題。二是在分子進(jìn)化領(lǐng)域里對(duì)西方思想界和生物學(xué)界信奉達(dá)一百多年的達(dá)爾文主義的挑戰(zhàn)，即認(rèn)為達(dá)爾文理論的核心部分適應(yīng)性自然選擇不是分子水平進(jìn)化的主要?jiǎng)恿?，是中性突變基因的隨機(jī)固定造成了分子水平上物種間和物種內(nèi)的變異。這場(chǎng)進(jìn)化理論的變革，始于哈佛大學(xué)理查德·萊旺頓（Richard Lewontin)和他的同事杰克·胡畢（Jack Huby）于1966年在芝加哥大學(xué)開創(chuàng)的分子進(jìn)化的電泳研究。他們運(yùn)用自己創(chuàng)造的分子技術(shù)，觀察到以前的進(jìn)化科學(xué)家從來沒有想象過的現(xiàn)象：果蠅的任一個(gè)體的多于10%的基因編碼的蛋白質(zhì)分子是不一樣的。運(yùn)用遺傳載荷理論計(jì)算由于對(duì)差異的選擇，每一雌果蠅為保持物種的不至滅絕必須產(chǎn)生十億個(gè)以上的后代，而這在現(xiàn)實(shí)中是絕對(duì)不可能的。因此，萊旺頓和胡畢指出自然選擇理論不能解釋產(chǎn)生分子差異的原因。此后短短十年，世界上許多實(shí)驗(yàn)室運(yùn)用電泳技術(shù)調(diào)查了一千多個(gè)生物物種，證明萊旺頓－胡畢的實(shí)驗(yàn)結(jié)果是普遍成立的。
面對(duì)萊旺頓－胡畢實(shí)驗(yàn)揭示的與原有正統(tǒng)理論不相容的自然現(xiàn)象，日本遺傳學(xué)家木村資生（Motoo Kimura）提出了一套革命性的理論。這一理論的基本觀點(diǎn)認(rèn)為，物種間和同一物種內(nèi)個(gè)體間在分子水平上的遺傳差異是遺傳漂移所引進(jìn)的突變的隨機(jī)固定的結(jié)果。通俗地說是每個(gè)生物個(gè)體生存的“運(yùn)氣”不同的結(jié)果，而不是達(dá)爾文理論主張的“弱肉強(qiáng)食”的選擇所致。同生物學(xué)的其他理論相比，木村的中性進(jìn)化理論的重要，不僅在于其基本觀念的變革，而且在于這一理論的獨(dú)有特征：高度的數(shù)量化。盡管中性進(jìn)化論賴以建立的遺傳載荷計(jì)算只適用于非常特殊的適合度模型，但這一理論所得出的一系列精確的數(shù)學(xué)預(yù)期，可以由觀察實(shí)驗(yàn)印證，從而對(duì)理論本身進(jìn)行精確的檢驗(yàn)。
我在蘭格利實(shí)驗(yàn)室的博士論文研究的最初計(jì)劃，是發(fā)展一個(gè)適合的分子實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，調(diào)查中性進(jìn)化論的理論預(yù)期在DNA序列水平的符合程度。1990年夏天，英國(guó)劍橋大學(xué)的遺傳學(xué)家邁克·阿系伯納（Michael Ashburner）告訴我們他的學(xué)生皮特·杰夫斯（Pete Jeffs）的一個(gè)驚人的發(fā)現(xiàn)：他們觀察到蘭格利在80年代早期測(cè)試到的果蠅的乙醇脫氫酶基因的第二位點(diǎn)具有所有假基因的特征。這一被認(rèn)為沒有功能的假基因失去了原有基因的所有內(nèi)含子和翻譯蛋白所必須的起始密碼。前一現(xiàn)象表明這一假基因是通過對(duì)被修飾的RNA反轉(zhuǎn)錄形成的DNA片段隨機(jī)插入基因組形成的。他們推測(cè)這種隨機(jī)插入不會(huì)有可能置新的假基因位點(diǎn)于一個(gè)已存在的足以賦予新功能的調(diào)控系統(tǒng)之下。后來我發(fā)現(xiàn)這正是由于他們追隨傳統(tǒng)思想方法而犯的一個(gè)致命的錯(cuò)誤。
阿系伯納－杰夫斯實(shí)驗(yàn)在當(dāng)時(shí)是一個(gè)不尋常的發(fā)現(xiàn)。因?yàn)?，人們雖然在哺乳動(dòng)物中已發(fā)現(xiàn)了許多經(jīng)反轉(zhuǎn)錄形成的假基因，但此前從未在無脊椎動(dòng)物（如果蠅）中觀察到類似的基因，盡管人們已經(jīng)知道無脊椎動(dòng)物細(xì)胞里有形成此類基因最重要的反轉(zhuǎn)錄酶。于是，阿系伯納—杰夫斯實(shí)驗(yàn)似乎解決了一個(gè)久已存在的邏輯悖論。然而，這一觀察為我的研究提供了第一個(gè)嚴(yán)格檢驗(yàn)中性進(jìn)化理論的基礎(chǔ)是否牢固的機(jī)會(huì)。假如這一基因位點(diǎn)沒有功能，因而不曾接受任何自然選擇，所以其分子變異的所有特征都應(yīng)當(dāng)符合中性進(jìn)化論的精確理論預(yù)期。當(dāng)時(shí)實(shí)驗(yàn)室的一位博士后研究員現(xiàn)劍橋大學(xué)的遺傳學(xué)家埃迪·福爾摩斯(Eddie Holms)評(píng)論我的實(shí)驗(yàn)將成為分子進(jìn)化領(lǐng)域的一項(xiàng)決定性的工作。但是后來的實(shí)驗(yàn)證明埃迪的話只說對(duì)了一半。
?。ㄎ澹?
按照90年代初分子生物學(xué)的發(fā)展水平和我們的課題目標(biāo)，注定我在此后的一兩年間，將在暗無天日中度過：對(duì)自然界含有這一假基因的果蠅的許多群體中的抽樣個(gè)體，運(yùn)用剛發(fā)明的多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，將假基因的DNA放大到可以測(cè)量DNA序列的足夠數(shù)量，然后逐一進(jìn)行測(cè)序的化學(xué)反應(yīng)，讀出每一個(gè)體的DNA序列，鑒別所有個(gè)體間核苷酸差異。不斷重復(fù)同樣的實(shí)驗(yàn)，測(cè)定一個(gè)又一個(gè)的果蠅。每一次測(cè)定都是在汗流浹背中處理完危險(xiǎn)的同位素標(biāo)記。我不知道最后的結(jié)果。我只是以比常人大一千倍的耐心，做完所有的實(shí)驗(yàn)。我期望著完成
實(shí)驗(yàn)后進(jìn)行理論分析的快樂時(shí)光！一年后的一天，蘭格利教授關(guān)切地問我：“您的臉色蒼白，您的身體吃得消嗎？”我竟感到?jīng)]有說話的氣力了。我耽心看不到最后的結(jié)果，終于去了多年不去的醫(yī)院。醫(yī)生們告訴我，我所需要的一切只是休息，這無疑對(duì)我是個(gè)好消息。
兩年以后，當(dāng)我出于好奇違背當(dāng)初的課題設(shè)計(jì)，以一種新的方式分析那厚達(dá)盈寸的DNA序列膠片時(shí)，新的結(jié)果把我再次拋向理智和勇氣的深淵。我發(fā)現(xiàn)所有存在的核苷酸突變，似乎都選擇遺傳密碼的第三位置上。本來應(yīng)隨機(jī)分布的突變，現(xiàn)在卻遵從只有具備翻譯蛋白的功能基因才應(yīng)遵從的簡(jiǎn)并性！簡(jiǎn)并性意味著改變密碼但不改變密碼決定的氨基酸；意味著自然界的DNA變異似乎不改變蛋白質(zhì)的功能，從而免于選擇淘汰。如果這是一個(gè)假基因，我們應(yīng)當(dāng)期望所有變異將均勻分布在密碼子的3個(gè)位置上。其次，似乎所有的突變都避開了通常假基因的無義密碼及導(dǎo)致密碼錯(cuò)譯的移碼突變。最后我還看到群體變異遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于假基因應(yīng)有的變異程度。
“小伙子，您給我們?cè)械难芯空n題以及劍橋的阿系伯納的研究戳了一個(gè)大洞。您往后的路可能更艱難！”蘭格利這樣說。我知道我必須作一次選擇：或是繼續(xù)承認(rèn)這是一個(gè)假基因，而把所有的觀察視為反常現(xiàn)象，然后寫一篇不疼不癢的博士論文；或是鼓起勇氣挑戰(zhàn)阿系伯納這位聲名遠(yuǎn)揚(yáng)的劍橋的遺傳學(xué)先驅(qū)，告訴他犯了一個(gè)大錯(cuò)。他們所觀察到的不是一個(gè)假基因，而是一個(gè)新的功能基因。這預(yù)示著我們將要探索一個(gè)過去從未有可能探索的問題：基因是怎樣在自然界產(chǎn)生的？
選擇第一種做法似乎更安全。這意味著既不挑戰(zhàn)前人也不為難自己。而選擇第二種做法，我將接受嚴(yán)峻的考驗(yàn)，因?yàn)槲冶仨毧缭讲煌念I(lǐng)域，繼續(xù)掌握新基因功能的形成結(jié)果與條件。學(xué)術(shù)研究上的少數(shù)派常常被認(rèn)為是不安全的，我將在懷疑的眼光中勇敢地做下去。一位獲諾貝爾獎(jiǎng)的華裔科學(xué)家講得好：在學(xué)術(shù)上尋求妥協(xié)不是科學(xué)家應(yīng)有的傳統(tǒng)。于是，我義無返顧地選擇了后者，開始了與原有方向相反的漫長(zhǎng)旅行。
?。?
蘭格利是一位嚴(yán)格的老師，也是一位在學(xué)生有困難時(shí)總是給予真正幫助的、富有責(zé)任心的美國(guó)教授。他為我請(qǐng)來了果蠅分子生物學(xué)專家、加州大學(xué)的肯尼斯·貝迪斯（Ken Burtis）教授。我試著按貝迪斯的建議，開始夜以繼日地做著探索表達(dá)功能的實(shí)驗(yàn)，但都沒有結(jié)果。半年以后，系里一位來自廣東的學(xué)生黃寧建議的兩個(gè)實(shí)驗(yàn)被我順利完成。我不僅證明，這一假基因不但有特殊的轉(zhuǎn)錄方式，而且有奇異的獅身人首式的嵌合結(jié)構(gòu)。阿系伯納和杰夫斯觀察到的只是基因極復(fù)雜結(jié)構(gòu)的一部分，而我和我的同事們證明了一個(gè)完整的分子起源過程。兩百萬年前，兩個(gè)果蠅物種的共同祖先物種的基因組里，一個(gè)反轉(zhuǎn)錄形成的乙醇脫氫酶DNA片段，插入一個(gè)普遍存在的“炎帝”基因的內(nèi)含子，借用其操縱系統(tǒng)和起始密碼，合成一個(gè)獨(dú)特的嵌合蛋白。我的實(shí)驗(yàn)室證明了非常復(fù)雜的多個(gè)基因參與的嵌合過程。“這是何等不可思議的過程！”芝加哥大學(xué)的同事們這樣評(píng)論。
其次，這一新突變體是怎樣在自然物種中被固定成為一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的新基因呢？我們的進(jìn)化分析表明，在這一新基因形成之初，大量的氨基酸序列替換，在位置上非隨機(jī)地改變基因的功能部位，其改變的速度高出普通基因50至100倍。這些資料第一次向人類展示了新基因的起源怎樣地塑造了
面臨新環(huán)境變遷的生物物種。由此，我們窺見了達(dá)爾文適應(yīng)進(jìn)化由分子控制群體的強(qiáng)大選擇力量，這種力量是通過對(duì)新基因創(chuàng)造的控制得以實(shí)現(xiàn)的。 加州的一份主要報(bào)紙?jiān)陬^版報(bào)道了我的發(fā)現(xiàn)，并稱之為“拯救了危機(jī)中的達(dá)爾文理論”。這雖夸大了這一發(fā)現(xiàn)在自然選擇作用方面的意義，但它的確給剛發(fā)生的分子進(jìn)化革命的中性進(jìn)化論投下了一個(gè)值得思考的陰影。
分子生物學(xué)家在他們的事實(shí)與問題的世界里，保有著一個(gè)因工作所需但又可以與溫情脈脈的人文科學(xué)相關(guān)的特權(quán)：給所發(fā)現(xiàn)的每一個(gè)基因命名。蘭格利這位對(duì)東方文化有著濃厚興趣的愛爾蘭后裔，對(duì)我的基因命名有兩項(xiàng)特殊要求：首先，我的命名必須能反映中國(guó)的人文歷史，他想借此測(cè)驗(yàn)一個(gè)文革后期中學(xué)畢業(yè)并下鄉(xiāng)插隊(duì)的中國(guó)青年還知道多少傳統(tǒng)的中國(guó)文化。其次，命名必須反映我的發(fā)現(xiàn)的科學(xué)性質(zhì)。否則，他開玩笑說，我將拿不到畢業(yè)證書。
于是，那位鄉(xiāng)下老人講述的古老傳說浮現(xiàn)在我的眼前。炎帝的女兒在東海溺斃，然后變成美麗的小鳥精衛(wèi)，每日銜西山木石以填東海。這不就是那個(gè)經(jīng)反轉(zhuǎn)錄形成的基因死去又復(fù)生成新的基因結(jié)構(gòu)，給物種以新的功能的寫照嗎？精衛(wèi)鳥以善良的愿望拯救他人與東海，精衛(wèi)基因則以新的功能幫助一個(gè)物種以適應(yīng)新的生存環(huán)境。
不久，美國(guó)《科學(xué)》雜志的副主編蘇克·柏克斯(Suki Parks)通知我，《科學(xué)》將發(fā)表我關(guān)于“精衛(wèi)”基因的論文。她希望我把命名精衛(wèi)基因的神話傳說譯成英文在文末發(fā)表。這樣，在《科學(xué)》那本已十分擁擠的版面內(nèi)，多出了一段幾千年前中國(guó)古老的神話傳說。
這一年我被選為加州大學(xué)（戴維斯）1993年度最優(yōu)秀的博士研究生，贏得了這所大學(xué)最高榮譽(yù)獎(jiǎng)——埃倫·瑪獎(jiǎng)（Allen Marr prize）。研究生院還舉行了隆重的授獎(jiǎng)儀式。但是，我想這或許只是精衛(wèi)這個(gè)古老而美麗的東方神話在這個(gè)歷史并不久遠(yuǎn)的國(guó)度帶給我的一份禮物吧！
（七）
“帶著精衛(wèi)基因去發(fā)展您的科學(xué)生涯吧！這不是我的發(fā)現(xiàn)，而是您的創(chuàng)造。” 畢業(yè)在即，我的老師蘭格利這樣對(duì)我說。他說他沒有預(yù)見到我的研究會(huì)朝一個(gè)新的學(xué)科發(fā)展；他沒能指導(dǎo)我對(duì)這類問題的分析。我知道老師的謙遜滿含著對(duì)學(xué)生深切的期望。
不久，我收到8封來自美國(guó)一流大學(xué)的博士后邀請(qǐng)。其中，來自哈佛大學(xué)細(xì)胞生物系主任、諾貝爾獎(jiǎng)得主沃爾特·吉爾伯特的信讓我度過了一個(gè)不眠之夜。信是這樣寫的：“我很高興邀請(qǐng)您來我的實(shí)驗(yàn)室做博士后研究員。您可以繼續(xù)做‘精衛(wèi)’新基因的研究和其他與新基因結(jié)構(gòu)有關(guān)的研究。”
吉爾伯特的經(jīng)歷在眾多的西方科學(xué)大師中有著獨(dú)特的傳奇色彩。這是一位被《紐約時(shí)報(bào)》稱為“天才”，被吉姆·沃森稱為他一生中看到的最聰慧的人物。他高中時(shí)的校長(zhǎng)曾預(yù)言，吉爾伯特將會(huì)是一個(gè)“給我一根杠桿，我將移動(dòng)地球”式的創(chuàng)造性人物。他1958年在劍橋大學(xué)拿到數(shù)學(xué)博士后，很快成為哈佛大學(xué)的理論物理教授。4年以后，正當(dāng)他的理論物理生涯蒸蒸日上之時(shí)，他突然辭掉理論物理教職，而投身于60年代初由吉姆·沃森等人發(fā)起的分子生物學(xué)的科學(xué)革命中。此后的十多年，他和沃森等人一同奠定了當(dāng)代分子生物學(xué)基礎(chǔ)，并于1983年獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。80年代初，他開始研究遺傳系統(tǒng)的進(jìn)化，并再一次離開了以前的領(lǐng)域----生物化學(xué)和傳統(tǒng)分子生物學(xué)，同時(shí)指導(dǎo)和創(chuàng)立了美國(guó)最大的生物工程產(chǎn)業(yè)，克隆了第一個(gè)人類乳腺癌基因。許多不同領(lǐng)域的研究人員都把他當(dāng)做本領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)，而不知道他同時(shí)還是其他領(lǐng)域的先驅(qū)。對(duì)我，吉爾伯特是一個(gè)類似《荷馬史詩(shī)》主人公奧德修那樣的人物。但是，我有勇氣成為這樣一位科學(xué)大師的博士后研究員嗎？他那出奇的怪想法和對(duì)身邊研究人員的嚴(yán)格，與他在學(xué)術(shù)上的榮譽(yù)一樣名滿歐美生物科學(xué)界。
“您想去他那里嗎？那么在他面前，您必須所有的時(shí)候都優(yōu)秀！否則您可能被一次錯(cuò)誤所淘汰！”系里一位教授警告我。
又是一次選擇！而且可能是一次對(duì)事業(yè)關(guān)鍵性的選擇。按我周圍美國(guó)同事的看法，就我的情況而言，去哈佛是冒險(xiǎn)。因?yàn)樗麄冋J(rèn)為，我在博士生期間已經(jīng)作出了第一流的工作。無論我去其他7個(gè)實(shí)驗(yàn)室中的哪一個(gè)，都會(huì)順利做完博士后研究并找到教授職位。
這時(shí)，我讀到著名華裔物理學(xué)家丁肇中的傳記。他的經(jīng)歷激勵(lì)著年輕人在學(xué)術(shù)生涯的發(fā)展中敢于冒險(xiǎn)。我想，過去的蹉跎歲月已經(jīng)浪費(fèi)了我不少時(shí)光，如果再不冒險(xiǎn)，往后將不會(huì)再有多少冒險(xiǎn)和由此可能帶來的發(fā)展機(jī)會(huì)了。“生于憂患，死于安樂。”走向平庸的舒適不是我們應(yīng)當(dāng)追求的。
“朝聞道，夕死可矣。”去聽聽智者的聲音，是多么有誘惑力的一件事啊！更何況，在那里可以繼續(xù)“精衛(wèi)”基因的進(jìn)化研究。于是，帶著一箱子研究“精衛(wèi)”的資料，我登上了去哈佛大學(xué)所在地波士頓的飛機(jī)。
（八）
“精衛(wèi)”基因的起源清楚地證明了由反轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的DNA片段與其他基因編碼區(qū)的重組過程。這一過程的編碼區(qū)（外顯子）的重組，在20年前真核生物基因內(nèi)的干涉順序（內(nèi)含子）剛發(fā)現(xiàn)后，即由吉爾伯特所預(yù)料，但是由反轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的DNA參與重組過程則是吉爾伯特當(dāng)時(shí)所未曾料到的。在他的早期理論中，發(fā)生在基因組序列水平上的非同源重組被認(rèn)為是主要機(jī)制。但是無論重組過程的分子細(xì)節(jié)怎樣，由不同基因的外顯子重組以構(gòu)成新基因結(jié)構(gòu)則是吉爾伯特重組理論的核心。這一理論遠(yuǎn)遠(yuǎn)不同于大野·干的基因重復(fù)理論。后者在概念上認(rèn)為基因的每個(gè)核苷酸都重要，而前者則認(rèn)為基因的外顯子為最起碼的重組功能單位，因而能解釋已存在蛋白亞單位的有限性。
那么，由“精衛(wèi)”所代表的基因結(jié)構(gòu)形成的分子機(jī)制是否在真核生物新基因產(chǎn)生過程中普遍存在？這種機(jī)制是否在生命存在的早期就已經(jīng)開始？
這是我在哈佛大學(xué)4年中研究的主要問題。我運(yùn)用吉爾伯特實(shí)驗(yàn)室的專業(yè)設(shè)備，同時(shí)應(yīng)用分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)和分子信息學(xué)的計(jì)算手段研究基因的起源。通過對(duì)幾百萬份DNA序列的生物信息分析，我證明了外顯子重組機(jī)制的普遍性。這是一個(gè)多學(xué)科交叉的領(lǐng)域，涉及分子生物學(xué)重組機(jī)制的實(shí)驗(yàn)、分子進(jìn)化論、統(tǒng)計(jì)概率論和計(jì)算科學(xué)。下面我將著重描述分子生物學(xué)原理及對(duì)大規(guī)模分子統(tǒng)計(jì)行為的影響。
由于新基因的DNA序列進(jìn)化速度很快（如“精衛(wèi)”所示，快50至100倍），因此，若起源的基因進(jìn)化年代比較久遠(yuǎn)，基因的重組關(guān)系常常變得不可鑒別。于是，我們工作的重點(diǎn)是尋找進(jìn)化上保守的基因分子特征。我們發(fā)現(xiàn)最保守有用的分子特征，是基因的干涉順序（內(nèi)含子）的相位的生物信息分析的結(jié)果，改變了許多傳統(tǒng)的關(guān)于基因結(jié)構(gòu)的觀點(diǎn)。
內(nèi)含子相位是由麻省理工學(xué)院的內(nèi)含子發(fā)現(xiàn)者菲立浦·夏普定義的，它指內(nèi)含子在基因內(nèi)相對(duì)于遺傳密碼的3個(gè)核苷酸的位置。如果一個(gè)內(nèi)含子是處在2個(gè)完整的密碼間，則這一內(nèi)含子定義為相位0；如果內(nèi)含子是位于密碼子內(nèi)的第一和2個(gè)核苷酸之后，則定義為相位1和相位2。因此，內(nèi)含子相位是一個(gè)只包括3個(gè)變量的極為簡(jiǎn)單的分子特征。內(nèi)含子相位可以在相隔幾億年甚至十億年保持恒定不變，因?yàn)閷?dǎo)致相位變化的任何DNA小片段的缺失與插入都可能導(dǎo)致基因功能完全改變的移碼突變，而被自然選擇淘汰。
另一方面，到今天為止的分子生物學(xué)研究表明內(nèi)含子通常是沒有功能的。因此，無論內(nèi)含子的相位是什么，都會(huì)因?yàn)椴挥绊懟蚬δ芏庥谧匀贿x擇被保留下來。這就構(gòu)成了內(nèi)含子相位的隨機(jī)統(tǒng)計(jì)分布預(yù)期的生物學(xué)依據(jù)。
要測(cè)驗(yàn)內(nèi)含子相位的隨機(jī)分布的預(yù)期結(jié)果，似乎是一件再簡(jiǎn)單不過的事。但實(shí)際的研究過程卻是一場(chǎng)前所未有的考驗(yàn)。這是由于真核細(xì)胞生物，特別是人類的基因組中，存在大量的相似的重復(fù)順序。不把所有的DNA相似序列剔除掉，任何分析都將帶來不可估量的偏差。因?yàn)橄嗨频腄NA序列所含的相似的內(nèi)含子相位，是由共同祖先基因起源的，不反映基因組的一般性質(zhì)。但是，重復(fù)序列的剔除工作非常困難。首先，要求數(shù)百億次序列高敏感的比較。一開始，吉爾伯特和我都低估了技術(shù)方面的難度。我們?cè)O(shè)計(jì)了一項(xiàng)當(dāng)時(shí)領(lǐng)域里最靈敏的方法，去尋找淘汰重復(fù)序列。經(jīng)過半年緊張的技術(shù)努力，終于完成了幾百頁的結(jié)果報(bào)告。我以忐忑不安的心情把報(bào)告送給了吉爾伯特，等待著他的第一次判決。第二天，他簡(jiǎn)短地告訴我：“忘掉這份報(bào)告，重來！”這話包括兩個(gè)信息：第一，我們的方法沒有達(dá)到他的高要求；第二，他沒有淘汰我。但怎樣大規(guī)模自動(dòng)化定義基因家系，當(dāng)時(shí)我們領(lǐng)域里沒有任何人知道。兩年后，麻省理工學(xué)院的另一位諾貝爾獎(jiǎng)得主菲立浦·夏普(Phillip Sharp)在《紐約時(shí)報(bào)》評(píng)論我們?cè)谧饕患罾щy的課題。
在這個(gè)過程中我知道了吉爾伯特培養(yǎng)青年研究人員的兩個(gè)特點(diǎn)。第一，在設(shè)計(jì)課題時(shí)只考慮所研究的問題是否有重要意義，而技術(shù)可能性則不在考慮之列。第二，對(duì)進(jìn)行研究的年輕人在技術(shù)上提出很高的要求，讓他們?cè)?#8220;山窮水盡”的困難中奮斗,并在這一過程中選擇或淘汰他們。面臨困境時(shí)弱者選擇了退卻，而強(qiáng)者獲得了成功。
此刻，面對(duì)著吉爾伯特這位嚴(yán)厲的、當(dāng)代西方科學(xué)界最輝煌的智者之一，我開始懂得來哈佛之前同事們勸告的具體含義。去斯坦福，去芝加哥，去杜克，或去哈佛另外一個(gè)實(shí)驗(yàn)室，我也許會(huì)容易得多。但是，我已經(jīng)選擇了冒險(xiǎn)。我只能想象縱身躍入結(jié)滿浮冰的小河的體驗(yàn)，也許是不多的人所能體驗(yàn)的喜悅。在云貴高原上，我們?cè)邮苓^大山的挑戰(zhàn)。當(dāng)然，在感情和意志的世界里，我最終還得在理智上找到目前技術(shù)挑戰(zhàn)的答案。半年過后，經(jīng)過無數(shù)次的驗(yàn)證，我再一次將報(bào)告送給吉爾伯特，他的臉上終于露出了少有的笑容。
在這些研究中，我證明以前領(lǐng)域里所有的有關(guān)猜想都是錯(cuò)誤的。我發(fā)現(xiàn)了內(nèi)含子相位在真核生物基因組核基因的普遍非隨機(jī)分布。更讓人驚訝的是基因內(nèi)含子相位的對(duì)稱分布，即同種內(nèi)含子的相依現(xiàn)象。這樣的對(duì)稱分布，揭示了作為“精衛(wèi)”基因創(chuàng)造機(jī)制的外顯子重組的普遍性。我們發(fā)現(xiàn)至少一半以上的真核生物基因，曾經(jīng)歷了類似“精衛(wèi)”基因的起源過程。這些工作描述了第一幅關(guān)于基因起源的詳細(xì)圖景,于是，“精衛(wèi)”基因起源所代表的機(jī)制從特殊到普遍意義都開始得到了證明。
（九）
新基因起源這一新的領(lǐng)域正得到越來越多的注目與支持。該領(lǐng)域的知識(shí)已為歐美國(guó)家出版的分子進(jìn)化方面的主要教科書、參考書所吸納。我們對(duì)“精衛(wèi)”的研究贏得了美國(guó)基礎(chǔ)科學(xué)領(lǐng)域?qū)η嗄杲淌诘淖罡擢?jiǎng)項(xiàng)之一——帕克基金獎(jiǎng)（Packard Fellowship in Science and Engineering）,并被選為美國(guó)科學(xué)前沿課題之一。這是對(duì)所有參與和支持新基因起源的科學(xué)工作者的鼓勵(lì)，是我們——包括我以前的老師和我實(shí)驗(yàn)室的全體成員共同努力的結(jié)果。我應(yīng)當(dāng)特別感謝由于篇幅所限不能詳悉提及的我的另外兩位老師，哈佛的萊旺頓教授、加州大學(xué)的格列斯匹(John Gillespie)教授以及劍橋大學(xué)的阿系伯納教授對(duì)我研究工作的非常開明的支持。
去年夏天，我又回到云貴高原那個(gè)流水潺潺、綠葉蔥蘢的山村。我默默地向那位已經(jīng)不能再見的老人講述了“精衛(wèi)”復(fù)生變成小鳥以后的故事。我告訴他，這故事比他當(dāng)年講的傳說長(zhǎng)多了。“精衛(wèi)”象征著一個(gè)新的科學(xué)探索領(lǐng)域的誕生，它揭示了一個(gè)美麗而令人不可思議的世界，這將是一部由我們和未來的生命科學(xué)工作者譜寫的新的篇章。
龍漫遠(yuǎn): 美國(guó)芝加哥大學(xué)生物科學(xué)院助理教授(Assistant Professor)，博士。
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