20歲戴上肥厚型心肌病的帽子，晚年才摘去，結(jié)果更悲愴 | 麻省總醫(yī)院病例
一名78歲男性在20多歲出現(xiàn)少汗、勞累性頭暈后被診斷為肥厚型心肌病，之后漸次出現(xiàn)高血壓、勞力性呼吸困難、心律失常、腎功能不全。這些癥狀似乎是患者病情發(fā)展的正常軌跡。 患者的孫子擔心會遺傳某種影響體育活動的家族性心臟病，因而請醫(yī)生進行更深入的分析并最終揭開導致患者一系列癥狀的致病元兇。倘使患者能夠早期確診，或許他的人生軌跡會不盡相同。 我們在此簡介這則麻省總醫(yī)院病例。閱讀全文翻譯，請訪問《NEJM醫(yī)學前沿》官網(wǎng)、APP或點擊微信小程序圖片。 NEJM醫(yī)學前沿 病例10-2022：一名心室壁明顯增厚的78歲男性 小程序
一名78歲的男性因雙側(cè)心室壁增厚、進行性二尖瓣反流和室性心律失常在本院接受評估。 這名患者在高中和大學時曾是一名杰出的全能運動員。然而，在他20多歲的時候，他發(fā)現(xiàn)自己競爭力喪失，他注意到自己不像隊友那樣出那么多汗。在一次與運動相關(guān)的勞累性頭暈發(fā)作后，醫(yī)師對他進行了評估，診斷為肥厚型心肌病。 本次評估25年前，經(jīng)胸超聲心動圖（TTE）顯示左心室壁對稱性增厚至19 mm（參考值，≤11），左心室射血分數(shù)為74%，二尖瓣增厚，輕微二尖瓣反流，無左心室流出道壓力梯度。心電圖顯示竇性心律，不完全性右束支傳導阻滯，胸前導聯(lián)J點抬高，QRS波電壓符合左心室肥大的心電圖標準（圖1A）?；颊哐獕簽?60/90 mmHg，開始接受琥珀酸美托洛爾治療，隨后又因高血壓接受氨氯地平治療。
在接下來的10年里，患者有間歇性胸部不適、勞力性呼吸困難和腿部水腫。胸部不適和勞力性呼吸困難多發(fā)生在行走或進食后。開始加用依那普利治療，并根據(jù)需要服用氨苯喋啶-氫氯噻嗪治療腿部水腫。 在本次評估9年前，患者出現(xiàn)完全性房室傳導阻滯和有癥狀的心動過緩（圖1B），伴有惡心、頭暈和胸部不適。放置臨時經(jīng)靜脈起搏導線；當時的冠狀動脈造影結(jié)果與之前的檢查結(jié)果相比無變化。肌酐水平為1.2 mg/dL（106 μmol/L；參考范圍，0.6～1.5 mg/dL[53～133 μmol/L]）；血電解質(zhì)、促甲狀腺素及血清蛋白電泳結(jié)果正常。放置雙腔植入型心律轉(zhuǎn)復除顫器（ICD）。4個月后，患者發(fā)生心房顫動。在經(jīng)食管超聲心動圖引導下進行心臟復律，患者恢復竇性心律。但3日后心房顫動復發(fā)?；颊唛_始接受胺碘酮和華法林治療。 在進行本次評估4年前，在一次度假旅行中，患者因攝入高鈉食物后出現(xiàn)肺水腫而在另一個州的醫(yī)院住院。患者接受靜脈給予呋塞米治療，出院時開了口服呋塞米處方。患者因頭暈停止氨氯地平治療。 在隨后4年的隨訪中，患者報告在爬一段樓梯或在斜坡上行走時出現(xiàn)疲勞和勞力性呼吸困難。此外，他每晚有一次夜尿，睡覺需要枕兩個枕頭，并有間歇性哮鳴，包括將他從睡眠中喚醒的哮鳴發(fā)作?；颊呃^續(xù)口服呋塞米治療。ICD檢查發(fā)現(xiàn)復發(fā)性非持續(xù)性室性心動過速。 在本次評估之前約3.5年，患者跌倒過一次，這與他的心臟狀況無關(guān)。當時，在沒有靜脈注射造影劑的情況下，對頭部進行計算機斷層掃描，沒有發(fā)現(xiàn)任何出血或卒中的證據(jù)，但顯示腦室周圍和白質(zhì)深部低密度區(qū)域。肺功能檢查結(jié)果正常。 患者是應他兩個十幾歲的孫子的要求來接受本次評估的，他們想了解有無可能影響他們參加體育活動的家族性心臟病的危險因素。系統(tǒng)回顧顯示，值得注意的表現(xiàn)包括間歇性心悸、慢性眼干、聽力下降、雙耳耳鳴（右耳比左耳嚴重）、不寧腿和便秘。他的病史包括心肌病、冠心病、房室傳導阻滯和心房顫動、血脂異常、高血壓、進行性腎功能不全、白內(nèi)障、前列腺肥大伴原位癌?；颊呤褂玫乃幬锇ㄟ蝗?、華法林、胺碘酮、阿司匹林、阿托伐他汀、美托洛爾、依那普利和坦索洛辛，以及氟替卡松吸入劑。 患者是一位退休的高管，和配偶住在馬薩諸塞州。家族史包括：父親患腦癌，母親患阻塞性肺疾病和肺癌，他的姐妹死于肺癌。他的姐妹和外甥女也有肥厚型心肌病病史。他的家族有地中海血統(tǒng)；關(guān)于其他親屬的信息有限。他的兒子和孫子都很健康，據(jù)報告，他兒子的心電圖和超聲心動圖結(jié)果正常。患者不喝酒，也從不抽煙。 體格檢查：心率為79次/分，血壓106/60 mmHg。體重為89 kg，體質(zhì)指數(shù)為26.6。左心搏動明顯。聽診可聞及S2心音分裂，可在整個心前區(qū)聞及3/6級收縮期雜音，在Valsalva動作期間未改變，在心尖處聞及2/6級全收縮期雜音并放射至腋窩；無S3心音?；颊哂休p微下肢水腫和輕度慢性靜脈淤滯。其余檢查正常。 值得注意的實驗室檢查結(jié)果包括肌酐水平為1.5 mg/dL（133 μmol/L），血尿素氮水平為39 mg/dL（13.9 mmol/L），氨基末端B型利尿鈉肽前體水平為2,523 pg/mL（參考范圍，0～1,800），尿分析提示蛋白為1+。血鐵、糖化血紅蛋白、促甲狀腺素和游離甲狀腺素水平正常，抗核抗體檢測呈陰性。心電圖顯示心房顫動和心室起搏。TTE檢查完善后進行了其他診斷檢查。 這名78歲的男性因慢性心室壁增厚、二尖瓣反流和復發(fā)性室性心動過速而就診。在確定心肌病的基礎(chǔ)病因時，重要的是根據(jù)病史和體格檢查結(jié)果，并從超聲心動圖獲得診斷線索。左心室壁重度對稱性增厚，舒張末期測量的厚度為21 mm（圖2A和2B）。左心室壁厚度因性別和體表面積不同而不同，但通?！?1 mm。整體收縮功能有臨界性損害。 左心室壁增厚最常見的原因是高血壓心臟病，高血壓患者左心室可出現(xiàn)向心性肥厚、偏心肥厚或向心性重構(gòu)。根據(jù)左心室質(zhì)量指數(shù)和相對的心室壁厚度來區(qū)分心室重構(gòu)類型；同時存在的肥胖、瓣膜病或缺血性心臟病，以及遺傳因素可以影響重構(gòu)類型。與高血壓相關(guān)的左心室壁增厚是可逆的。該患者曾接受高血壓治療，在本次評估時血壓正常。此外，高血壓心臟病的另一個特征（主動脈竇管連接處消失）未出現(xiàn)（圖2A）。 左心室壁增厚可能是運動訓練的結(jié)果。運動員的左心室內(nèi)徑、室壁厚度和容積可能增加，但運動員的心臟收縮和舒張功能正常，還伴隨竇性心動過緩。左心室壁厚度≥13 mm在運動員中并不常見。隨著訓練的結(jié)束，心臟壁厚度通常會減少?；颊哂虚L期的左心室壁增厚史，在停止運動很久后增厚仍在發(fā)展；這提示某種基礎(chǔ)疾病導致了他的左心室壁增厚。 左心室肥厚可由主動脈瓣狹窄、主動脈瓣下狹窄、主動脈瓣上狹窄或主動脈縮窄引起，但這些異?？梢栽诔曅膭訄D上發(fā)現(xiàn)?；颊咧鲃用}瓣增厚，但多普勒超聲心動圖未顯示有臨床意義的主動脈瓣阻塞（圖2C）。 上述診斷均不能解釋右心室壁同時增厚的原因。因此，在該患者的鑒別診斷中必須考慮與雙心室壁增厚相關(guān)的情況。 患者的姐妹和外甥女均有肥厚型心肌病，提示家族遺傳疾病。傳統(tǒng)的肥厚型心肌病是一種常染色體顯性遺傳病，是由肌小節(jié)蛋白突變引起的。據(jù)估計，該病的患病率為每500人就有1人，但由于有些病例未被診斷，患病率可能高于估計值。肥厚型心肌病最常見的表現(xiàn)是僅有左心室肥大。然而，臨床表現(xiàn)異質(zhì)性較大，可能發(fā)生右心室肥大，因此診斷困難。70%的肥厚型心肌病患者存在左心室流出道梗阻或者隨著時間推移會發(fā)生左心室流出道梗阻。乳頭肌肥大或移位、乳頭肌異常插入、二尖瓣瓣葉伸長伴收縮期前向運動和向后的二尖瓣反流是常見的超聲心動圖特征。雖然該患者有乳頭肌肥大，但他有二尖瓣增厚和中心性二尖瓣反流（圖2D）。 心肌水腫可導致心室壁增厚。它可以發(fā)生在由于腎衰竭或心力衰竭而處于全身水腫狀態(tài)的患者或急性心肌炎患者。然而，與水腫或心肌炎相關(guān)的心室壁增厚程度比本例觀察到的要輕。他的臨床表現(xiàn)不符合水腫狀態(tài)或急性疾病。 這位患者是否患有與雙心室壁增厚相關(guān)的全身多器官疾??？他有少汗、聽力減退、慢性眼干、便秘、腎功能不全等病史，這些都可能是全身疾病的特征。 雙心室壁增厚可能與心臟淀粉樣變相關(guān)，心臟淀粉樣變是全身疾病的一部分——輕鏈（AL）淀粉樣變性或甲狀腺素轉(zhuǎn)運蛋白淀粉樣變性。心臟淀粉樣變性的特征包括水腫、腹水和限制性心肌病引起的呼吸困難；心輸出量低引起的疲勞；以及心動過緩和心臟傳導阻滯。心力衰竭通常進展迅速，特別是在心臟AL淀粉樣變性患者中。 心臟淀粉樣變性的一個顯著特征是超聲心動圖上觀察到的心室壁厚與心電圖上觀察到的QRS電壓之間存在差異；典型的QRS波電壓降低，盡管可能出現(xiàn)假梗死模式。本例患者疾病進展緩慢，使得心臟淀粉樣變性可能性極小。未接受治療的心臟淀粉樣變性患者的中位生存期＜4年，AL淀粉樣變性患者的生存期甚至更短。值得注意的是，其他全身性疾病（如血色素沉著病和結(jié)節(jié)?。┡c擴張型心肌病相關(guān)，而與肥厚型心肌病無關(guān)。 有各種與心肌肥大相關(guān)的遺傳性全身疾病，但也會導致其他非心臟畸形，并在生命早期表現(xiàn)出來。這些疾病包括努南綜合征和其他由RAS-MAPK信號通路基因突變引起的疾?。ǚQ為RAS?。＞€粒體肌病可與左心室肥大相關(guān)，但患者通常在年輕時出現(xiàn)近端肌無力、眼肌疾病和心臟傳導阻滯。應激可誘發(fā)線粒體危象。弗里德賴希共濟失調(diào)是一種常染色體隱性遺傳疾病，由FXN （線粒體蛋白共濟失調(diào)蛋白編碼基因）缺陷引起，可導致左心室肥大，但患者通常因神經(jīng)系統(tǒng)損傷而出現(xiàn)共濟失調(diào)。糖原貯積癥Ⅲ型，由糖原脫支酶缺乏引起，可引起左心室肥大，但患者在兒童期常表現(xiàn)為低血糖、身材矮小和肝大。 與心室壁增厚相關(guān)的溶酶體儲存疾病包括達能?。―anons disease）、龐貝?。≒ompes disease）、黏多糖病和法布里病。達能病（或達能心肌?。┦且环N由LAMP2 （溶酶體相關(guān)膜蛋白2編碼基因）遺傳缺陷引起的X連鎖顯性遺傳病，可導致中度至重度心室壁增厚、骨骼肌病和智力失能。 龐貝病是一種常染色體隱性遺傳病，由酸性α-葡萄糖苷酶缺乏引起，該缺陷導致溶酶體內(nèi)糖原積聚和心肌質(zhì)量增加。在此病的兒童和成人患者中，骨骼肌無力和呼吸肌受累是突出的特征。黏多糖病是由溶酶體內(nèi)糖胺聚糖降解缺陷引起的。除心肌病、二尖瓣和主動脈瓣增厚外，二尖瓣環(huán)鈣化、皮膚和面部特征粗化是很突出的表現(xiàn)，本例患者未見這些表現(xiàn)。 法布里病是溶酶體α-半乳糖苷酶A缺乏（這會引起鞘糖脂積聚）導致的一種X染色體遺傳疾病（圖3）。患者姐妹和外甥女有肥厚型心肌病病史，但患者的兒子沒有，這可能與X染色體遺傳疾病一致。法布里病是一種罕見的疾病，通常在癥狀出現(xiàn)和診斷之間有延遲，在男性中平均延遲14年。該病一種常見的臨床表現(xiàn)（也是本病例一個潛在的重要線索）是少汗。另一種常見的表現(xiàn)是高血壓，這通常由合并的腎衰竭引起。在心肌細胞、內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞中球形三酰神經(jīng)酰胺積聚導致心肌缺血、瓣膜異常和心室壁增厚。患者可能發(fā)生舒張功能障礙（圖2E和2F）和心力衰竭。 法布里病患者常發(fā)生心律失常和傳導系統(tǒng)疾病。在本例患者中，心室壁長期、漸進式增厚，伴有心律失常和傳導系統(tǒng)疾病，瓣膜增厚，家族受累（明顯在患病的男性家庭成員中最為嚴重），同時患有腎臟病和少汗癥，這些都使法布里病成為最有可能的診斷。
圖3. 此例患者法布里病的縱向臨床表現(xiàn) 考慮到心室壁增厚的程度、室性心動過速、心房顫動和報告的家族史，醫(yī)生最初認為肥厚型心肌病是最有可能的診斷。本例患者具有一些常規(guī)肌小節(jié)肥厚型心肌病不典型的特征，包括心室壁向心性增厚和雙心室增厚，以及某種程度的心臟傳導阻滯。 引起左心室壁增厚的遺傳因素可以是單基因的或多基因的。當高度懷疑肥厚型心肌病時，適合對左心室壁增厚進行遺傳檢測。懷疑指數(shù)可以通過獲取至少包括三代人的詳細家族史來估計。在此例中，患者的姐妹和外甥女被診斷為肥厚型心肌病。雖然詳細信息有限，但這一病史增加了單基因疾病的懷疑指數(shù)，可能是常染色體顯性遺傳疾病，然而，沒有男性家庭成員之間的傳播報告增加了X連鎖疾病的可能性，如法布里病。該患者被轉(zhuǎn)診到遺傳顧問進行評估、咨詢、基因檢測、結(jié)果披露和檢測后咨詢。 基因檢測發(fā)現(xiàn)，編碼α-半乳糖苷酶A的GLA在外顯子6處發(fā)生錯義突變：c.901C→G（p.Arg301Gly）。這一結(jié)果符合法布里病的診斷。通過對血漿中α-半乳糖苷酶A的檢測，進一步證實了該診斷，結(jié)果顯示無殘留活性。 法布里病是由糖水解酶α-半乳糖苷酶A活性缺乏引起的。主要異常涉及各種類型細胞中球狀三酰神經(jīng)酰胺的積聚，在最嚴重的病例中，這種異常開始于子宮內(nèi)。這種球狀三酰神經(jīng)酰胺的積聚會隨著時間的推移而進展，并導致終末器官的損傷。最常受累的器官包括心臟（左心室壁增厚、心律失常和纖維化）、腎臟（腎小球硬化和蛋白尿），以及中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)（白質(zhì)改變、卒中和神經(jīng)?。?。如果不及時治療，球狀三酰神經(jīng)酰胺的積聚可導致過早死亡。在法布里病的典型病例中，癥狀發(fā)生在兒童期，成年后出現(xiàn)并發(fā)癥（圖3）。 心臟影像學檢查是診斷及治療法布里病心臟表現(xiàn)的重要工具。 超聲心動圖至關(guān)重要，因為檢查結(jié)果可能提示對以前未診斷過法布里病的患者進行α-半乳糖苷酶A活性評估和基因檢測。 診斷后，超聲心動圖是監(jiān)測疾病進展和治療應答的合理影像學檢查選擇。 該法布里病患者的二維超聲心動圖特征（表1）主要包括臨床顯著的對稱性左心室壁增厚（圖2A和2B），右心室壁也增厚，心室舒張功能嚴重受損（圖2E和2F）。
應變成像在縮小心肌病的鑒別診斷范圍中具有重要作用。當懷疑法布里病時，可以進行應變成像來評估是否有兩種提示該疾病的模式。第一種模式是累及心室基底下外側(cè)壁的分段縱向應變損傷。這可以伴隨著整體縱向應變的減小。雖然法布里病患者的病變可以累及任何節(jié)段，但更傾向于外側(cè)下壁節(jié)段。 心臟磁共振成像檢查是評估法布里病患者心臟受累的重要工具，也是心室壁增厚鑒別診斷困難患者的重要評估工具。 在法布里病早期，患者典型的表現(xiàn)為對稱的左心室壁增厚，左心室射血分數(shù)保持不變。 在該病發(fā)展的后期，患者可能出現(xiàn)基底外側(cè)下壁變薄并伴有相應的運動障礙，或者出現(xiàn)彌漫性的室壁運動異常并伴有射血分數(shù)降低。 未注射造影劑的T1影像和給予釓造影劑后的延遲成像能夠進一步確定組織特征和幫助診斷。心肌中晚期釓造影劑增強通常出現(xiàn)在基底和中外側(cè)下段，在多達20%的無左心室壁增厚的法布里病女性患者中可能出現(xiàn)。在發(fā)生左心室壁增厚之前，非增強T1時間可能較短，從而能夠識別法布里病患者的早期心臟受累。在左心室壁增厚鑒別診斷困難的患者中，非增強T1時間可能較短可以提示法布里病診斷，因為在約90%的法布里病合并左心室壁增厚的患者中都存在這一現(xiàn)象。 法布里病的進展過程因患者而異。個體化的治療方法開始于對各器官室的全面評估和監(jiān)測。本例患者有聽力喪失、耳鳴、白內(nèi)障、影像學白質(zhì)改變、肌酐升高伴輕度蛋白尿，均符合法布里病。治療包括對他的心臟和腎臟疾病進行基于癥狀的干預，每年進行終末器官評估，以及由具有法布里病治療經(jīng)驗的多學科團隊提供的支持性治療。針對法布里病的治療包括酶替代療法或伴侶療法。考慮到該患者的左心室壁增厚屬于晚期，這種治療不太可能逆轉(zhuǎn)心臟損傷和阻止疾病進展。雖然這種治療可能保護了其他有受本病累及風險的器官，但患者拒絕了治療。 患者正在服用胺碘酮，胺碘酮是溶酶體中磷脂酶A2的競爭性抑制劑，可加重法布里病的癥狀。胺碘酮治療用于控制心律失常的益處超過了其對法布里病進展的潛在負面疊加效應。 經(jīng)過3年的隨訪，超聲心動圖結(jié)果沒有變化?；颊咴蛐牧λソ咦≡阂淮巍；颊叱掷m(xù)發(fā)生非持續(xù)性室性心動過速事件，并因而調(diào)整了美托洛爾和胺碘酮治療方案。他可以去旅行，和家人一起慶祝人生中的一個重要里程碑。 參考文獻
1. Pellikka PA, Dudzinski DM, Lubitz SA, Tsang TSM, Tower-Rader A, Karaa A. Case 10-2022: A 78-year-old man with marked ventricular wall thickening. N Engl J Med 2022;386:1266-76.
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