美國斯坦福大學(xué)神經(jīng)學(xué)家Tony Wyss-Coray從20世紀(jì)90年代開始研究大腦衰老。2014年，他和同事們有了一項(xiàng)驚人的發(fā)現(xiàn)：老年小鼠和年輕小鼠的血液系統(tǒng)連接在一起后，年輕的血液能改善老年小鼠的大腦功能[1]。此類研究讓研究人員意識到血液中存在著與年齡有關(guān)、可以預(yù)測衰老的分子變化，識別這些蛋白質(zhì)特征有助于理解機(jī)體衰老的機(jī)制。
圖1 年輕血液改善老年小鼠大腦功能實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（圖源：[1]）
2019年，受此類“聯(lián)體共生”實(shí)驗(yàn)啟發(fā)，Tony Wyss-Coray團(tuán)隊(duì)在Nature medicine發(fā)表題為“Undulating changes in human plasma proteome profiles across the lifespan”的研究，再次對人的“血漿蛋白”與“衰老”之間的關(guān)系進(jìn)行了深入探索[2]。通過對4263名年齡在18-95歲的受試者的2925種血漿蛋白軌跡進(jìn)行相似分組，篩選出了與年齡增長最為相關(guān)的蛋白，分析了它們的整體變化趨勢。
在整個(gè)生命歷程中，血漿蛋白組成隨年齡的增長發(fā)生非線性變化。有一些蛋白質(zhì)在青年到中年過渡階段斷崖式下跌，有一些在老年階段卻指數(shù)式增長（圖2）。但是，血漿蛋白的數(shù)量在34歲、60歲、78歲有3個(gè)明顯的波峰（圖3）。這些蛋白波峰與疾病出現(xiàn)和衰老基因表達(dá)相關(guān)，最終導(dǎo)致人體出現(xiàn)三波斷崖式衰老。
圖2 血漿蛋白隨生命歷程的軌跡變化（圖源：[2]）
圖3 與衰老相關(guān)的血漿蛋白變化數(shù)量波峰（圖源：[2]）
34歲的突然衰老在“顏值”上體現(xiàn)得最明顯：參與結(jié)構(gòu)途徑的蛋白質(zhì)大幅下調(diào)，如細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）相關(guān)的蛋白質(zhì)大量減少。ECM的代表便是我們熟知的膠原蛋白，ECM的大量減少意味著膠原蛋白的流失，臉部肌肉開始塌陷、皮膚開始松弛，失去了年輕時(shí)的飽滿、彈性和光澤。
60歲和78歲的崩塌式衰老在“健康”上體現(xiàn)得最明顯：60歲時(shí)，激素活性、結(jié)合功能和血液通路相關(guān)蛋白變化最為劇烈。78歲時(shí)，血液通路、骨形態(tài)發(fā)生蛋白信號傳導(dǎo)相關(guān)變化最為劇烈。60歲和78歲的蛋白波峰主要是與疾病相關(guān)的蛋白波動(dòng)，與阿爾茨海默病（AD）、心血管疾?。–VD）等衰老疾病相關(guān)的蛋白明顯增多。
圖4 34歲、60歲、78歲時(shí)血漿蛋白發(fā)生的變化（圖源：[2]）
答案是肯定的，簡而言之：男人耐老，女人耐活。雖然女性的平均壽命比男性長，但蛋白分析再次證明了“紅顏易老”：三分之二隨年齡變化的蛋白質(zhì)也隨性別而變化（1,379 種蛋白質(zhì)中的 895 種）；男女衰老速度不同，男性的面部衰老速度相對平穩(wěn)，比女性更慢，但內(nèi)在器官的衰老速度比女性更快（圖5）。
圖5 不同性別人群血漿蛋白發(fā)生的變化（圖源：[2]）
34歲不僅僅是職場的“賽點(diǎn)”，更是人生的“波峰”。我們對身體的衰老都是后知后覺，甚至不愿接受，卻也由此撐起了醫(yī)美市場。但是，正視身體的斷崖式衰老，并理解背后的原因，有助于我們了解自己身上正在發(fā)生的生命過程。
斷崖式衰老與血漿蛋白的關(guān)系可追溯到造血干細(xì)胞。細(xì)胞水平的衰老研究表明，在整個(gè)生命周期中，分子損傷的積累是漸進(jìn)的和終生的，包括端粒磨損、體細(xì)胞突變、表觀遺傳變化和氧化或復(fù)制應(yīng)激。這種分子損傷的逐漸積累如何轉(zhuǎn)化為70歲后死亡率的突然增加仍然沒有得到解決。
2022年，英國劍橋大學(xué)領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)在Nature發(fā)表題為“Clonal dynamics of haematopoiesis across the human lifespan”的研究，旨在探索人為什么會在“70歲”這個(gè)時(shí)間點(diǎn)斷崖式衰老（圖6）[3]。
圖6 研究成果（圖源：[3]）
此項(xiàng)研究分析了10名年齡分布在0-81歲的受試者的造血干細(xì)胞，并對其進(jìn)行全基因組測序。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在出生后，造血干細(xì)胞平均每年積累約17個(gè)點(diǎn)突變，每年端粒長度損失30個(gè)堿基對；年輕時(shí)，人體的造血干細(xì)胞有2萬-20萬個(gè)，數(shù)量微少的突變相對無害；人體到達(dá)70歲時(shí)，造血干細(xì)胞突變的量變引發(fā)質(zhì)變，血細(xì)胞的來源多樣性斷崖式下降，從而使再生能力降低、血細(xì)胞減少、免疫功能障礙和血癌風(fēng)險(xiǎn)增加，由內(nèi)而外，綜合導(dǎo)致斷崖式衰老。
在《論創(chuàng)造與無意識》一書中弗洛伊德說：“每個(gè)人都欠大自然一筆賬，人人都得還清賬：死亡是自然的，不可否認(rèn)的，無法避免的。”對斷崖式衰老來說，冰凍三尺非一日之寒，年輕的人們擁有健康的體魄，如果不加節(jié)制的揮霍，又何嘗不是在向老年的自己透支生命。生老病死是自然法則，你我能做的唯有珍惜當(dāng)下。
排版|風(fēng)立宵
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參考資料：
[1]Villeda SA, Plambeck KE, Middeldorp J, et al. Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice. Nat Med. 2014 Jun;20(6):659-63. doi: 10.1038/nm.3569. Epub 2014 May 4. PMID: 24793238; PMCID: PMC4224436.
[2]Lehallier B, Gate D, Schaum N, et al. Undulating changes in human plasma proteome profiles across the lifespan. Nat Med. 2019 Dec;25(12):1843-1850. doi: 10.1038/s41591-019-0673-2. Epub 2019 Dec 5. PMID: 31806903; PMCID: PMC7062043.
[3]Mitchell E, Spencer Chapman M, Williams N, et al. Clonal dynamics of haematopoiesis across the human lifespan. Nature. 2022 Jun;606(7913):343-350. doi: 10.1038/s41586-022-04786-y. Epub 2022 Jun 1. PMID: 35650442; PMCID: PMC9177428.
