維生素D的活性產(chǎn)物能促進(jìn)小腸對鈣的吸收，還能促進(jìn)骨轉(zhuǎn)換和促進(jìn)腎小管對鈣的重吸收，并有廣泛的骨外作用，如在多種組織中抑制細(xì)胞增殖和促進(jìn)細(xì)胞分化，從而被認(rèn)為有預(yù)防腫瘤、調(diào)節(jié)免疫和保護(hù)心血管等作用1。并且有研究顯示，嚴(yán)重的維生素D缺乏與COVID-19的致死率有一定的相關(guān)性2。因此維生素D及其活性產(chǎn)物的作用越來越受到關(guān)注，本文從維生素D的代謝及臨床應(yīng)用方面進(jìn)行闡述。
在有充分陽光的季節(jié)和地區(qū)，維生素D在皮膚中的合成是維生素D最重要的來源，其合成的多少取決于陽光中紫外線照射的強(qiáng)度，而紫外線的強(qiáng)度取決于季節(jié)和緯度3。例如在我國的北方，從11月到次年4月，戶外照射不能很滿意地提高體內(nèi)維生素D的含量，需要額外補(bǔ)充維生素D。維生素D存在于少數(shù)種類的食物中，如富含脂肪的海魚和維生素D的強(qiáng)化食品，因此，通過食物補(bǔ)充維生素D是行不通的。維生素D在體內(nèi)沒有活性，與維生素D結(jié)合蛋白（DBP）結(jié)合后轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟。在肝細(xì)胞內(nèi)，維生素D在C-25位羥基化形成25(OH)D4。CYP2R1和CYP27A1被認(rèn)為是維生素D轉(zhuǎn)化為25(OH)D的關(guān)鍵酶5，尤其是CYP2R1，因?yàn)镃YP2R1突變的患者有25(OH)D缺乏，由此出現(xiàn)維生素D依賴性佝僂病的癥狀6。但在敲除CYP2R1基因的小鼠中，25(OH)D仍然有部分合成，說明還有其它的25羥化酶在起作用7。25(OH)D經(jīng)DBP轉(zhuǎn)運(yùn)至腎臟，經(jīng)腎小球?yàn)V過，通過內(nèi)吞進(jìn)入腎小管上皮細(xì)胞8。由于CYP2R1和CYP27A1為非限速酶，維生素D向25(OH)D是暢通無阻的，在臨床上，血25(OH)D的水平被作為評估維生素D營養(yǎng)狀態(tài)的重要指標(biāo)。
腎臟的1α羥化酶（CYP27B1）主要存在于腎臟近端小管，負(fù)責(zé)將25(OH)D在1α位羥化為1,25(OH)2D39。CYP27B1 不僅僅存在于腎臟，還存在于腎外組織細(xì)胞。1,25(OH)2D3，后者作用于靶組織從而產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。甲狀旁腺激素（PTH）水平升高或血鈣降低對腎臟CYP27B1的合成有促進(jìn)作用，從而升高1,25(OH)2D3的水平，但對腎外組織CYP27B1的合成無影響。而血磷降低或成纖維細(xì)胞生長因子23（FGF23）/Klotho對腎臟CYP27B1的合成有抑制作用，從而降低1,25(OH)2D3的水平, 而對腎外組織CYP27B1的合成也無影響。這種調(diào)節(jié)作用的差別是因?yàn)槟I臟產(chǎn)生的1,25(OH)2D3對維持血鈣的穩(wěn)定起非常重要的作用，腎臟的CYP27B1需要完善的調(diào)節(jié)機(jī)制，以避免血鈣波動。
除了CYP27B1以外，腎小管細(xì)胞和腎外組織的靶細(xì)胞內(nèi)還有24羥化酶（CYP24A1），該催化酶可以將 25(OH)D羥化為24,25(OH)2D3，并將1,25(OH)2D3羥化為1,24,25(OH)2D3，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)體內(nèi)1,25(OH)2D3水平的作用10，PTH對腎小管細(xì)胞內(nèi)CYP24A1的合成有抑制作用， 使1,25(OH)2D3的滅活減少，從而有助于提高循環(huán)中1,25(OH)2D3的水平。1,25(OH)2D3對細(xì)胞內(nèi)的CYP24A1的合成有促進(jìn)作用，從而促進(jìn)1,25(OH)2D3向1,24,25(OH)2D3的轉(zhuǎn)化，以防止細(xì)胞內(nèi)1,25(OH)2D3水平過高。
當(dāng)腸鈣濃度較低時(shí)，鈣通過刷狀緣膜上的鈣通道 TRPV6 進(jìn)入腸道上皮細(xì)胞，與細(xì)胞內(nèi)的鈣結(jié)合蛋白 Calbindin-D9k結(jié)合，然后在基底外側(cè)膜通過 PMCA1b 排出細(xì)胞11。除了跨膜運(yùn)輸外，鈣離子也可以通過細(xì)胞旁通道進(jìn)入血液中，1,25(OH)2D3可以提高該通道的通透性12。當(dāng)腸鈣濃度較高時(shí)，鈣的吸收主要是靠細(xì)胞間隙的被動轉(zhuǎn)運(yùn)作用。因此，當(dāng)1,25(OH)2D3缺乏時(shí)，雖然腸鈣吸收減少，但補(bǔ)充大量的鈣也能使腸鈣吸收有一定程度的增加。
鈣可以在近端和遠(yuǎn)端腎小管重吸收，65%的鈣在近端腎小管重吸收，在遠(yuǎn)端小管中，主要依靠跨膜運(yùn)輸?shù)姆绞竭M(jìn)行，并且受到1,25(OH)2D3 和PTH的調(diào)節(jié)。重吸收主要分為（1）鈣通過 TRPV5 進(jìn)入細(xì)胞；（2） 鈣通過鈣結(jié)合蛋白D9k (Calbindin-D9k) 和鈣結(jié)合蛋白 (Calbindin-D28k) 在細(xì)胞質(zhì)中的轉(zhuǎn)運(yùn)；（3）通過鈉鈣交換器 (NCX1) 和質(zhì)膜鈣泵 1b (PMCA1b) 的排出。
維生素D在體內(nèi)經(jīng)過肝臟、腎臟的催化酶的催化作用才能轉(zhuǎn)變?yōu)?,25(OH)2D3，在肝功能減退時(shí)，維生素D在肝臟的羥化受影響不大，而在腎功能減退時(shí)，25-羥維生素D在腎臟的進(jìn)一步羥化可能會受到影響，從而出現(xiàn)1,25(OH)2D3水平下降，導(dǎo)致腸鈣吸收減少，因此，對于老年人群或者腎功能受損的患者，補(bǔ)充活性維生素D能糾正腸鈣吸收不足的狀況。
有研究顯示，普通維生素D的補(bǔ)充對腸道鈣的吸收影響很小，即使高達(dá)4800 IU/日的維生素D的補(bǔ)充，對鈣的吸收的基本上沒有影響13，因此，在臨床上一般不必?fù)?dān)心普通維生素D的升血鈣作用。但如果直接補(bǔ)充1α,25(OH)2D3，能使腸鈣的吸收增加，如劑量過大或補(bǔ)鈣過多，容易出現(xiàn)高血鈣、高尿鈣的現(xiàn)象14。1α(OH)D3(阿法骨化醇)是活性維生素D類似物的一種，在體內(nèi)經(jīng)過肝臟代謝才能轉(zhuǎn)化為1α,25(OH)2D3，使血液循環(huán)中的1α,25(OH)2D3的水平上升，但上升較慢，與1,25(OH)2D比較，升高血鈣的作用較弱，但如使用不當(dāng)，同樣有發(fā)生高血鈣和高尿鈣的的風(fēng)險(xiǎn)。有研究顯示，使用骨化三醇或阿法骨化醇均能提高骨質(zhì)疏松患者的骨密度, 并降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)報(bào)道，阿法骨化醇1 μg/d與鈣劑聯(lián)用，與治療前相比，阿法骨化醇治療12個(gè)月后腰椎骨密度增加1.9%；24個(gè)月后增加3.2%；阿法骨化醇治療12個(gè)月后髖骨BMD增加1.1%，24個(gè)月后增加1.9%15。除提高骨密度外，阿法骨化醇還能增強(qiáng)老年人的肌力。老年人接受阿法骨化醇1 μg/d， 6個(gè)月后觀察肌肉力量，肌肉功能、平衡和跌倒，結(jié)果顯示，阿法骨化醇能提高肌力和改善肌肉功能以及改善平衡能力16。
