——諾華第一屆糖尿病高峰論壇現(xiàn)場(chǎng)報(bào)道
2018年一系列代謝領(lǐng)域國(guó)際重大研究成果陸續(xù)發(fā)布，為使中國(guó)代謝領(lǐng)域醫(yī)生盡快了解國(guó)際最新研究成果，促進(jìn)國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家學(xué)術(shù)交流，近日諾華醫(yī)學(xué)部主辦的諾華第一屆糖尿病高峰論壇（NDS）在京召開(kāi)。本次會(huì)議創(chuàng)造了與國(guó)內(nèi)外頂尖專(zhuān)家近距離學(xué)術(shù)對(duì)話(huà)的機(jī)會(huì)，與會(huì)學(xué)者共同圍繞內(nèi)分泌代謝領(lǐng)域的國(guó)際前沿進(jìn)展及上月剛閉幕的美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）年會(huì)的熱點(diǎn)話(huà)題展開(kāi)多角度、全方位的交流。在此，我們擷取本次會(huì)議精華內(nèi)容與讀者分享。
名家分享
ADA熱點(diǎn)——胰島素抵抗之于肥胖、脂肪代謝障礙和2型糖尿病
德國(guó)萊比錫大學(xué)附屬醫(yī)院Matthias Blüher教授介紹，最近發(fā)表在Lancet雜志上的研究顯示，40年來(lái)，全球肥胖人數(shù)激增，從1975年的1.5億，增長(zhǎng)至2014年的6.41億。肥胖可導(dǎo)致多種疾病，如糖尿病、高血壓、睡眠呼吸暫停、冠心病、癌癥等。2018年ADA班廷獎(jiǎng)得主Gerald I. Shulman博士在其獲獎(jiǎng)講座中提到，目前治療2型糖尿?。═2DM）的藥物大多針對(duì)高血糖，并未對(duì)胰島素抵抗這一根本病因進(jìn)行治療。最新研究顯示，脂肪因子可能是脂肪組織功能障礙與代謝疾病連接的紐帶，在肥胖狀態(tài)下肝細(xì)胞分泌的DPP-4可促進(jìn)脂肪炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗的發(fā)生。脂肪組織將是未來(lái)確定治療靶點(diǎn)、以及治療肥胖、脂肪組織功能障礙和肥胖相關(guān)疾病工具的資源庫(kù)。脂肪因子作為治療靶點(diǎn)或生物標(biāo)志物有重要的臨床意義。例如，瘦素被批準(zhǔn)用于脂肪營(yíng)養(yǎng)不良的治療，DPP-4抑制劑改善胰島素抵抗，脂肪因子可預(yù)測(cè)減重手術(shù)效果，致胖炎癥性記憶在減重手術(shù)后仍與T2DM相關(guān)等。
中國(guó)糖尿病早期聯(lián)合治療的策略性思考
中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院李延兵教授從知行合一的角度，介紹了對(duì)于糖尿病早期聯(lián)合治療的思考。
知——早期聯(lián)合的意義：糖尿病會(huì)導(dǎo)致各種急慢性并發(fā)癥，威脅患者生命。UKPDS等研究結(jié)果提示，早期強(qiáng)化血糖達(dá)標(biāo)能夠減少心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，為患者帶來(lái)長(zhǎng)期獲益。EDICT研究表明，與傳統(tǒng)階梯治療相比，早期積極聯(lián)合治療可能對(duì)維持血糖控制更有效。
行——糖尿病治療現(xiàn)狀：中國(guó)T2DM患者血糖控制形勢(shì)嚴(yán)峻，治療中常出現(xiàn)臨床惰性。臨床惰性是指醫(yī)護(hù)人員在必要時(shí)未能及時(shí)提供或強(qiáng)化治療，其產(chǎn)生原因可能包括：2015年之前各大權(quán)威指南基于對(duì)患者安全性考慮仍推薦較保守的階梯治療；醫(yī)患均擔(dān)憂(yōu)低血糖、增重等藥物不良反應(yīng)。
知行合一——克服臨床惰性：2018年陸續(xù)更新的各國(guó)權(quán)威指南治療路徑中均得出從保守治療轉(zhuǎn)為更加積極的治療模式，打破臨床惰性，進(jìn)行早期聯(lián)合。要想打破臨床惰性，需克服多方面的原因，包括加強(qiáng)醫(yī)患教育，選擇低血糖、體重風(fēng)險(xiǎn)低的降糖藥物如GLP-1受體激動(dòng)劑、SGLT2抑制劑和DPP-4抑制劑等進(jìn)行早期聯(lián)合，進(jìn)而為T(mén)2DM患者帶來(lái)更多獲益。正在進(jìn)行的VERIFY研究對(duì)起始維格列汀50 mg bid聯(lián)合二甲雙胍（最高1000 mg bid）治療與二甲雙胍治療失敗后再添加維格列汀治療的有效性進(jìn)行比較，納入約2000例新診斷T2DM患者，主要終點(diǎn)為隨時(shí)間推移初始治療失敗率和血糖控制（HbA1c）的失效率。該研究有望為T(mén)2DM早期聯(lián)合治療策略是否優(yōu)于傳統(tǒng)序貫療法提供更為充分的證據(jù)，其結(jié)果令人期待。
代謝因果新見(jiàn)解——減少糖尿病并發(fā)癥的策略性治療
澳大利亞莫納什大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Mark Cooper教授強(qiáng)調(diào)，糖尿病患者若長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，即使血糖水平降低，仍易發(fā)生糖尿病相關(guān)并發(fā)癥，而血糖降至較低水平所產(chǎn)生的療效似乎在血糖回升后仍繼續(xù)存在，這種現(xiàn)象被稱(chēng)為血糖的“代謝記憶效應(yīng)”。在上世紀(jì)80年代進(jìn)行的多項(xiàng)糖尿病里程碑式研究如大慶研究、DCCT研究及UKPDS研究在不同人群中均顯示了早期積極強(qiáng)化降糖帶來(lái)了長(zhǎng)期獲益，證實(shí)代謝記憶效應(yīng)的存在。VERIFY研究有助于理解臨床治療惰性對(duì)結(jié)局的影響，也可理解為代謝記憶效應(yīng)對(duì)結(jié)局的影響。
此外，安徽省立醫(yī)院葉山東教授、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郝傳明教授、北京大學(xué)第一醫(yī)院吳紅花教授和中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院李春霖教授分別就“降糖藥物的心腎影響-從心血管結(jié)局到腎臟結(jié)局”、“從糖尿病腎病的病理生理到疾病管理目標(biāo)”、“妊娠糖尿病綜合治療管理改革”和“老年糖尿病進(jìn)展”等臨床熱點(diǎn)問(wèn)題發(fā)表了精彩演講。
中外交流
本次會(huì)議特別設(shè)立了“中外專(zhuān)家對(duì)話(huà)”環(huán)節(jié)，北京大學(xué)人民醫(yī)院紀(jì)立農(nóng)教授、中日友好醫(yī)院楊文英教授、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院林善錟教授、天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院陳莉明教授及中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院李延兵教授與Mark Cooper教授和Matthias Blüher教授就糖尿病臨床及科研進(jìn)展中的熱點(diǎn)問(wèn)題展開(kāi)了深入探討。
1
東西方人群在糖尿病管理包括DPP-4抑制劑的使用方面是否存在種族差異？
Mark Cooper教授：亞裔人群在相對(duì)更低的BMI會(huì)發(fā)生胰島素抵抗，這意味著其出現(xiàn)并發(fā)癥如糖尿病腎?。―KD）的風(fēng)險(xiǎn)更高，多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)也顯示亞裔人群的DKD風(fēng)險(xiǎn)更高。有研究專(zhuān)門(mén)探索了不同種族人群的DPP-4活性，觀(guān)察到非裔人群約為高加索人的4倍，這也可能導(dǎo)致不同人種對(duì)DPP-4抑制劑反應(yīng)的差異，亞裔人群使用DPP-4抑制劑的表現(xiàn)更好可能也與此有關(guān)。
紀(jì)立農(nóng)教授：有大量研究評(píng)價(jià)了DPP-4抑制劑的有效性和安全性，觀(guān)察到其用于亞裔人群的HbA1c降幅確實(shí)較非亞裔人群大，差異約為0.1%。這些研究中白種人基線(xiàn)BMI為30~31 kg/m2，而亞裔人群為25~26 kg/m2，但所有DPP-4抑制劑給藥劑量固定，因此亞裔人群使用DPP-4抑制劑的療效可能更好。
2
您在報(bào)告中指出，DPP-4是脂肪的質(zhì)的標(biāo)志，這意味著DPP-4除了影響血糖外，可能對(duì)糖尿病并發(fā)癥有器官特異性的影響，您對(duì)此如何看待？DPP-4抑制劑除降糖作用外，是否有直接改善胰島素抵抗的證據(jù)？
Matthias Blüher教授：DPP-4在脂肪組織和肝臟等均有表達(dá)，參與了脂肪組織產(chǎn)生、胰島素抵抗以及T2DM發(fā)生，是一個(gè)治療靶點(diǎn)。對(duì)于內(nèi)臟脂肪較多的腹型肥胖T2DM患者，應(yīng)用DPP-4抑制劑可干預(yù)上述過(guò)程，進(jìn)一步控制糖脂代謝異常，為患者帶來(lái)更多獲益。
人體許多組織都可分泌DPP-4。對(duì)糖尿病來(lái)說(shuō)，可能免疫因素對(duì)于胰島素抵抗的影響更大。現(xiàn)有一些數(shù)據(jù)觀(guān)察到，腹型肥胖患者應(yīng)用DPP-4抑制劑可獲得更好的血糖控制效果，有些患者甚至體重略有下降。另外需強(qiáng)調(diào)，在糖尿病發(fā)生之前，患者的DPP-4濃度就已升高，故其可能成為預(yù)防糖尿病發(fā)生的一個(gè)干預(yù)靶點(diǎn)。
3
在DKD方面，關(guān)于DPP-4活性的研究有何發(fā)現(xiàn)？如何評(píng)價(jià)新型降糖藥干預(yù)DKD的效果？
陳莉明教授：基礎(chǔ)研究顯示，在糖尿病患者中，不僅肝臟和血漿的DPP-4活性升高，其在腎臟中的活性也升高。DPP-4抑制底物除了GLP-1和GIP，也包括SDF-1α。在基礎(chǔ)研究中觀(guān)察到糖尿病模型使用DPP-4抑制劑可增加SDF-1α濃度，最終帶來(lái)腎臟獲益。臨床研究發(fā)現(xiàn)，在早期腎病時(shí)，胰高糖素水平升高。因此，DPP-4抑制劑還可能通過(guò)調(diào)節(jié)胰高糖素水平帶來(lái)血糖和腎臟的獲益。
林善錟教授：DKD應(yīng)以預(yù)防為主，一旦發(fā)生則干預(yù)空間有限。DKD機(jī)制研究較為透徹，包括糖毒性、脂毒性、糖基化終末產(chǎn)物、炎癥和趨化因子等，但目前尚不能成功干預(yù)這些因素。近年來(lái)，SGLT2抑制劑展現(xiàn)了DKD獲益，其主要緩解糖毒性即干預(yù)能量代謝，對(duì)脂毒性的干預(yù)有限。
Mark Cooper教授：近年來(lái)，有明確DKD獲益證據(jù)的藥物為SGLT2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑。其實(shí)，DPP-4抑制劑也有一些證據(jù)。目前還不能清楚解釋上述幾類(lèi)藥物為何會(huì)有腎臟獲益，因?yàn)镈KD是一種多因素參與的疾病，包括血液動(dòng)力學(xué)因素、氧化應(yīng)激、炎癥趨化因子、能量代謝途徑等。此外，大家對(duì)于腎臟在糖穩(wěn)態(tài)中的作用也有了全新理解，其對(duì)糖異生的貢獻(xiàn)占20%~30%。需強(qiáng)調(diào)的是，DKD是經(jīng)所有干預(yù)措施中最早發(fā)生變化的糖尿病并發(fā)癥，這可能與其相關(guān)指標(biāo)更容易被檢測(cè)和量化有關(guān)。
4
代謝因果效應(yīng)理論提示，糖尿病管理需盡早且貫穿全程，有利于延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。目前，中國(guó)的管理現(xiàn)狀如何？應(yīng)如何選擇治療策略？
李延兵教授：若不考慮大血管因素，應(yīng)將血糖控制作為主要目標(biāo)，良好的血糖控制會(huì)帶來(lái)長(zhǎng)期獲益，包括延緩并發(fā)癥及改善β細(xì)胞功能。對(duì)于初診糖尿病患者，無(wú)論是HbA1c不太高時(shí)啟動(dòng)聯(lián)合治療，還是因HbA1c較高而開(kāi)始短期強(qiáng)化胰島素治療，都是為了通過(guò)更嚴(yán)格的血糖控制以遠(yuǎn)期保護(hù)β細(xì)胞功能、預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展、避免后期治療方案過(guò)于復(fù)雜。而對(duì)于大血管病變?nèi)巳?，治療時(shí)應(yīng)首選有心血管保護(hù)作用的降糖藥物。
小結(jié)
諾華第一屆糖尿病高峰論壇為國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家架起了一座溝通的橋梁，借此機(jī)會(huì)不但促進(jìn)了中外專(zhuān)家的對(duì)話(huà)，還推動(dòng)了內(nèi)分泌領(lǐng)域?qū)＜遗c腎臟病學(xué)家等相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜业慕涣?，并為?guó)內(nèi)一線(xiàn)臨床醫(yī)生近距離聆聽(tīng)學(xué)界大咖介紹國(guó)際內(nèi)分泌研究前沿信息提供了絕佳的平臺(tái)。希望通過(guò)此論壇能進(jìn)一步推動(dòng)醫(yī)生知行合一，將國(guó)際進(jìn)展轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐，給適宜患者以合適的治療方案，最終受惠于廣大糖尿病患者。
（來(lái)源：《國(guó)際糖尿病》編輯部）
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