腫瘤免疫治療近年來(lái)發(fā)展迅猛、熱點(diǎn)頻出，給腫瘤的治療帶來(lái)了很多新的希望。但是，截至目前，只有20%-40%的腫瘤病人對(duì)免疫治療有反應(yīng)，其他病人打了都是白打，還無(wú)辜遭受了副作用，而且PD-1/PD-L1抗體還賊貴……
如何快速有效地辨別出那些對(duì)治療可能有反應(yīng)的病人？這是一直以來(lái)的難題和熱點(diǎn)。腫瘤突變負(fù)荷（Tumor Mutation Burden，TMB）是一種新發(fā)現(xiàn)的可量化的臨床指標(biāo)，有望用來(lái)預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)腫瘤免疫治療的反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)：TMB越高的病人，對(duì)腫瘤免疫治療的效果越好。
具體來(lái)說(shuō)， TMB就是腫瘤組織每兆堿基中突變的總數(shù)。通俗的講，就是腫瘤基因的突變密度，也就是腫瘤基因組中平均有多少突變。想象一下，整個(gè)基因組就是一個(gè)龐大的密碼庫(kù)，一些密碼遁世望塵無(wú)所事事，一些密碼勤勤懇懇地掌管著你的細(xì)胞、組織的生老病死。突變，就是說(shuō)密碼在遺傳或環(huán)境等因素的作用下出現(xiàn)了變換，可能是A變成B，也可能少了C整個(gè)隊(duì)列都錯(cuò)位等。
正常人也有一定的突變，但一般數(shù)目相對(duì)較少且多數(shù)被修正，或者發(fā)生在那些無(wú)所事事無(wú)傷大雅的地方。腫瘤的發(fā)生發(fā)展，很多時(shí)候和基因在重要的編碼序列發(fā)生突變相關(guān)。腫瘤突變負(fù)荷，TMB，就是這個(gè)密碼庫(kù)單位區(qū)域中發(fā)生錯(cuò)誤的密碼總量。一定程度上可以理解成單位區(qū)域內(nèi)發(fā)生變換的密碼總量越大，腫瘤突變負(fù)荷（TMB）越高，那么可能相應(yīng)的腫瘤相關(guān)的致癌突變?cè)蕉啵總€(gè)腫瘤的個(gè)性就越突出，越不同于正常細(xì)胞。
我們的免疫系統(tǒng)就是志在清除異已，而腫瘤免疫治療的精髓就是通過(guò)各種方法喚起、加強(qiáng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的殺傷。這種情況下，腫瘤突變負(fù)荷越大，即TMB越高，腫瘤越個(gè)性迥異于正常，越容易成為腫瘤免疫的靶子，從而理論上講越有可能對(duì)免疫治療有效——說(shuō)白了，突變?cè)蕉嗟陌┘?xì)胞，越不像正常細(xì)胞，越容易被免疫細(xì)胞發(fā)現(xiàn)。正常細(xì)胞都是白旗飄飄宣告免戰(zhàn)，而腫瘤TMB越高，就意味著舉著越多的紅旗在白旗的海洋里招搖過(guò)世，隨時(shí)招致免疫細(xì)胞來(lái)炮轟。
所以，TMB越高的腫瘤病人對(duì)于免疫反應(yīng)的效果越好?，F(xiàn)在已知：高TMB可以幫助預(yù)測(cè)腫瘤免疫治療在肺癌、膀胱癌、黑色素瘤病人中的療效。PD-1/PD-L1抗體在有大量TMB的肺癌中療效顯著優(yōu)于低TMB的肺癌，前者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間是后者的4倍多！高TMB的膀胱癌患者，對(duì)PD-1/PD-L1抗體的反應(yīng)更好。在接受CTLA-4抗體，免疫治療的黑色素瘤的病人，高TMB的病人和低TMB病人相比，總生存時(shí)間延長(zhǎng)3.5年！
大家可以看到TMB在預(yù)測(cè)腫瘤免疫的治療反應(yīng)方面的喜人成果。那么如何測(cè)定TMB呢？怎么知道腫瘤突變負(fù)荷的高低？現(xiàn)在的方法是全面的基因組分析，備選的方案有：全基因組測(cè)序、全外顯子測(cè)序和選擇性基因測(cè)序。因?yàn)槭切屡d的預(yù)測(cè)指標(biāo)，目前沒(méi)有統(tǒng)一的方式。
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