MET基因的突變和擴增是EGFR突變肺癌患者使用TKI類藥物（易瑞沙、泰瑞莎）耐藥的重要機制之一，針對此采用MET抑制劑聯(lián)合EGFR TKI藥物可以克服腫瘤耐藥困境。而隨著精準治療的發(fā)展，MET抑制劑藥物也存在精準用藥，比如克唑替尼，是第一類MET抑制劑，該藥同時還具有ALK、ROS1靶點。而當MET基因出現(xiàn)二次突變，如MET D1228N/H/V and Y1230H這4種位點突變時，就會對克唑替尼耐藥，繼而使用第二類MET抑制劑卡博替尼具有更好的抑制效果。很少有研究報道MET抑制劑相關(guān)的耐藥性，今天我們就給大家解讀吳一龍教授團隊發(fā)表的文章，一個EGFR突變陽性的肺腺癌患者，經(jīng)過一代EGFR-TKI吉非替尼治療后疾病進展， 因T790M突變，使用奧希替尼（AZD9291）出現(xiàn)耐藥后檢測發(fā)現(xiàn)繼發(fā)MET突變，采用奧希替尼聯(lián)合克唑替尼治療，后再次出現(xiàn)耐藥，NGS基因檢測發(fā)現(xiàn)MET D1228N/H, Y1230H 和 D1231Y位點突變，更換奧希替尼聯(lián)合卡博替尼治療，給患者帶來臨床獲益。
患者，女性，44歲，IV期肺腺癌，伴有L858R突變，一線使用吉非替尼治療，進展后出現(xiàn)T790M突變，換用奧希替尼治療，無進展生存時間PFS達19個月，然后出現(xiàn)右腎上腺轉(zhuǎn)移進展而耐藥。第一次液體活檢揭示出MET基因擴增突變，伴有EGFR基因L858R、T790M突變，所以采用奧希替尼聯(lián)合克唑替尼（250mg，每天兩次）治療，患者肺部病灶獲得了部分緩解，90%的腹膜后淋巴結(jié)和右腎上腺也減小 (圖A)，同時聯(lián)合治療也改善了雙下肢的背痛，厭食，疲勞和水腫等臨床癥狀， 她的ECOG評分從3分變?yōu)?分，體質(zhì)明顯改善。但3個月后，患者出現(xiàn)頭暈目眩，走路不穩(wěn)，又不得返院治療。CT掃描顯示右腎上腺病灶增大，雙側(cè)肺部和腹膜后淋巴結(jié)增多，伴有胸腔積液增加（圖B）。病情復發(fā)。
為了明確復發(fā)原因，患者接受了第二次基因檢測，檢測結(jié)果顯示患者出現(xiàn)了MET基因的獲得性耐藥突變，D1228N/H，Y1230H和D1231Y突變，伴有T790M突變，（圖D）而D1231Y是一個新的突變，之前也未見有報道?；颊咄膺M行試驗性用藥，開始使用卡博替尼（XL184，每日80mg）聯(lián)合奧希替尼進行治療，令人驚喜的是，聯(lián)合用藥獲得非常好的療效，一周后，患者的呼吸困難和不適的癥狀得到緩解，可以下床活動，體力也逐漸得到恢復。胸部X光片檢查顯示左側(cè)胸腔積液減少，雙側(cè)肺結(jié)節(jié)縮小。一個月后，患者出現(xiàn)嚴重的呼吸困難，不能躺下接受胸部CT掃描，床邊胸部X光片顯示雙側(cè)肺部有新的病變，（圖C）此外患者還有心動過速、惡液質(zhì)和急性呼吸窘迫綜合征。評估療效為PD，第三次液體活檢發(fā)現(xiàn)D1228N突變，而其他三種突變消失，D1228N突變從44%增加到65%（圖E）。
計算機預測分析，D1228N/H/V 和 Y1230H位點的突變，導致對克唑替尼耐藥，但是對卡博替尼影響不大，但是D1228N單獨突變會導致MET蛋白環(huán)狀結(jié)構(gòu)域不穩(wěn)定，影響了卡博替尼的療效，導致對卡博替尼的耐藥。解釋了患者病情進展。
這是第一例，序貫使用MET抑制劑治療肺腺癌患者，給患者帶來更長臨床有效時間的文章。本文探討奧希替尼其中一種常見的耐藥分子機制，T790M伴有MET基因突變，治療方案就是奧希替尼聯(lián)合MET抑制劑。但是MET TKI藥物也是很多，究竟選擇哪一個，耐藥后MET依舊突變，又該如何用藥，尚未有這類的研究報道。之前有些研究報道MET基因同時出現(xiàn)D1228N/Y和Y1230H突變時，對MET-TKI的第一類抑制劑如克唑替尼耐藥，但是可以通過卡博替尼這種第二類的MET抑制劑進行治療。但如何去解釋這種耐藥機制呢，這些答案統(tǒng)統(tǒng)都在文章中出現(xiàn)。同時通過該病例，肺腺癌患者耐藥后基因檢測也是必須的，該患者4次耐藥，跟著4次基因檢測，不斷地在基因檢測中尋找最佳治療方式。可惜的是針對僅有MET D1228N突變，如何用藥尚未得知，期待后續(xù)治療進展。治療過程中基因隨時間的變化見下圖。
吳一龍教授團隊的研究報告是第一個序貫使用MET抑制劑聯(lián)合奧希替尼的臨床依據(jù)。 我們發(fā)現(xiàn)克唑替尼耐藥后同時出現(xiàn)四種MET基因突變D1228N / H，Y1230H和D1231Y，其中D1228H, Y1230H 和 D1231Y位點突變，這三種MET突變對卡博替尼有反應。 此外，據(jù)我們所知，這是第一次在非小細胞肺癌患者中檢測獲得的D1231Y突變。
參考文獻
Kang J, Chen HJ, Wang Z, et al. Osimertinib and cabozantinib combinatorial therapy in an EGFR-mutant lung adenocarcinoma patient with multiple MET secondary-site mutations after resistance to crizotinib.J Thorac Oncol. 2017 Nov 8. pii: S1556-0864(17)32874-5.
