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近年來(lái)以靶向治療和免疫治療為代表的肝癌系統(tǒng)藥物治療的發(fā)展突飛猛進(jìn)，靶向和免疫治療的組合方案(比如多靶點(diǎn)激酶抑制劑侖伐替尼聯(lián)合PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑的“可樂(lè)”方案），以及系統(tǒng)治療和局部治療的組合方案層出不窮，為不可切除肝癌的轉(zhuǎn)化治療開(kāi)啟了一片全新的天地，讓國(guó)內(nèi)中、晚期肝癌患者看到了潛在的治愈希望。

近日，在主題為“大師之選”的肝癌轉(zhuǎn)化治療高峰論壇上，包括中山大學(xué)腫瘤防治中心陳敏山教授、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院郝純毅教授、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院孫惠川教授、華西醫(yī)院文天夫教授在內(nèi)的多位國(guó)內(nèi)肝癌外科治療“大師”就肝癌轉(zhuǎn)化治療的現(xiàn)狀和未來(lái)，進(jìn)展和挑戰(zhàn)做了全面和深入的探討與碰撞。與會(huì)專家還就特異性抗血管生成藥物帶來(lái)的出血風(fēng)險(xiǎn)對(duì)轉(zhuǎn)化治療的潛在負(fù)面影響表達(dá)了各自的看法。本文在此就部分內(nèi)容進(jìn)行匯總，并與讀者共享。 

郝純毅教授：幾年前討論肝癌的轉(zhuǎn)化治療是不可思議的！ 

肝癌的轉(zhuǎn)化治療需要具備兩個(gè)前提：第一個(gè)就是R0手術(shù)切除，即可以通過(guò)手術(shù)切除達(dá)到治愈的目的，而第二個(gè)就是要有強(qiáng)效的治療方案可以實(shí)現(xiàn)肝癌降期，或縮瘤。

近10年，我國(guó)肝癌手術(shù)技術(shù)以及圍手術(shù)期管理取得了巨大的進(jìn)步，我國(guó)早期肝癌手術(shù)切除后的5年生存率可達(dá)到70%。但是肝癌的系統(tǒng)治療藥物的發(fā)展卻很緩慢。

自2008年到2018年的10年間，僅有索拉非尼一個(gè)靶向治療藥物在國(guó)內(nèi)獲批用于不可切除肝細(xì)胞癌的治療；但由于索拉非尼治療的腫瘤客觀緩解率(ORR）較低、覆蓋人群亦較低，故其對(duì)于推動(dòng)中、晚期肝癌轉(zhuǎn)化治療的作用并不顯著。

陳敏山教授：2018年在國(guó)內(nèi)上市的多靶點(diǎn)激酶抑制劑侖伐替尼

治療不可切除的中國(guó)大陸、臺(tái)灣和香港的肝細(xì)胞癌人群的 ORR、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、至進(jìn)展時(shí)間（TTP）以及總生存期（OS）分別是索拉非尼的2.6 倍、2.6 倍、3.0 倍和 1.5 倍。

侖伐替尼治療所帶來(lái)的更高的ORR讓我們看到了肝癌轉(zhuǎn)化治療的“黎明曙光”。

近兩年，不同靶向和免疫治療藥物的相互聯(lián)合治療方案，包括侖伐替尼聯(lián)合PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑帕博利珠單抗的“可樂(lè)”方案（KEYNOTE-524研究），以及PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑阿替利珠單抗聯(lián)合聯(lián)合抗血管生成藥物貝伐珠單抗的“T A”方案（IMbrave150研究），顯示可以進(jìn)一步提升ORR至30%~50%。

靶向和免疫聯(lián)合治療方案的“綻放”讓我們感到肝癌的轉(zhuǎn)化治療將迎來(lái)一個(gè)充滿陽(yáng)光的未來(lái)。

郝純毅教授：靶向或免疫藥物的單藥治療的ORR一般在20%左右，但靶向聯(lián)合免疫一定是1 1＞2，甚至＞3的組合。KEYNOTE-524和IMbrave150臨床研究結(jié)果顯示靶向聯(lián)合免疫治療可以分別進(jìn)一步提升ORR（mRECIST）至46%和33%。

在過(guò)去20年，基于靶向藥物的系統(tǒng)藥物治療以及綜合治療為結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移治療帶來(lái)了翻天覆地的變化，讓我們看到“from care to cure' ，隨著具有更高ORR的肝癌系統(tǒng)藥物組合方案的到來(lái)，這種變革現(xiàn)在也很可能會(huì)在肝癌上再現(xiàn)。

孫惠川教授：KEYNOTE-524研究結(jié)果顯示，侖伐替尼聯(lián)合PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑（帕博利珠單抗）一線治療不可切除肝細(xì)胞癌的中位OS達(dá)到22.0個(gè)月，這是當(dāng)前的術(shù)前轉(zhuǎn)化治療無(wú)法企及的。

研究納入60例不可手術(shù)或晚期肝細(xì)胞癌患者接受聯(lián)合治療，研究結(jié)果顯示：

• 聯(lián)合治療后11例（18.3%）患者可手術(shù)，其中2名患者仍在接受免疫相關(guān)不良事件的治療；

• 截至2020年1月，9名患者接受了肝切除術(shù)；

• 術(shù)前評(píng)估部分緩解（PR）患者 5例，疾病穩(wěn)定（SD）患者 3例，疾病進(jìn)展（PD）患者 1例；

• 5例(55.6%)患者獲得病理學(xué)完全緩解（pCR）；

• 中位隨訪72天后，1例出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，1例出現(xiàn)無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)的死亡，其余7例保持無(wú)瘤生存。

孫惠川教授：在選擇轉(zhuǎn)化治療方案時(shí)需要考慮前期術(shù)前治療對(duì)手術(shù)會(huì)產(chǎn)生什么樣的影響。比如，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗的“雙免疫”二線治療不可切除肝細(xì)胞癌的OS是22.8個(gè)月，但“雙免疫”藥物本身對(duì)于肝臟毒性需要引起關(guān)注；另外，IMbrave150研究中使用的抗血管生成藥物貝伐珠單抗雖然在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療中被廣泛應(yīng)用，對(duì)于肝臟外科并不陌生，但有很多醫(yī)生會(huì)對(duì)貝伐珠單抗治療以后做手術(shù)有很多顧慮，未來(lái)也是需要有很多研究去考慮的。

文天夫教授：多種藥物帶來(lái)的肝損傷，以及前期介入治療可能對(duì)腫瘤以及膽管帶來(lái)的損傷可能會(huì)為轉(zhuǎn)化治療帶來(lái)“麻煩”，并影響手術(shù)切除的預(yù)后。

郝純毅教授：這部分患者如果要做手術(shù)，外科醫(yī)生一定要考慮到手術(shù)之前應(yīng)停用貝伐珠單抗，并在手術(shù)以后很長(zhǎng)時(shí)間（一般兩到三個(gè)半衰期）不能用這種藥。

選擇靶向與免疫聯(lián)合方案時(shí)，在療效相近的情況下，我當(dāng)然會(huì)選擇安全性更好的方案。

孫惠川教授：在KEYNOTE-524和IMbrave150研究中，靶向聯(lián)合免疫治療帶來(lái)的OS獲益超過(guò)20個(gè)月，在真實(shí)世界的臨床實(shí)踐中，OS獲益也可能在15~18個(gè)月。這給肝癌轉(zhuǎn)化治療的臨床實(shí)踐帶來(lái)了一個(gè)問(wèn)題：這些患者是否還需要手術(shù)？是否即使不接受手術(shù)切除，轉(zhuǎn)化治療仍然能給患者帶來(lái)OS獲益，而且患者生活質(zhì)量可能更高。

文天夫教授：系統(tǒng)藥物治療聯(lián)合TACE和放療等局部治療手段在未來(lái)的肝癌轉(zhuǎn)化治療中也一定會(huì)占據(jù)很重要的地位。

我個(gè)人覺(jué)得TACE可以作為轉(zhuǎn)化治療的基礎(chǔ)。有研究結(jié)果顯示肝切除和肝移植之前行TACE治療是能夠帶來(lái)生存獲益的；因此，TACE聯(lián)合侖伐替尼等靶向藥物治療也是一種縮瘤的重要方式。對(duì)于伴隨門靜脈癌栓或腔靜脈癌栓的患者，放療也是一個(gè)重要的基礎(chǔ)，比如立體定向放射治療（SBRT）聯(lián)合靶向藥物和PD-1單抗也可能為這類患者帶來(lái)生存獲益。

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