▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯
根據(jù)美國約翰-霍普金斯大學(xué)（Johns Hopkins University）的統(tǒng)計(jì)，全球確診COVID-19患者數(shù)已經(jīng)超過500萬人，接近33萬人因此失去了生命。COVID-19之所以傳播廣泛，一個(gè)重要的原因是在感染者沒有或只有輕微癥狀的時(shí)候就能夠傳播病毒。而它導(dǎo)致患者死亡的一個(gè)重要原因是所謂的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”。這指的是在新冠肺炎患者體內(nèi)出現(xiàn)不受控制的過度炎癥反應(yīng)，它可以造成肺部和其它重要器官的損傷。那么，是什么原因?qū)е铝诵鹿诜窝谆颊咴诟腥境跗诤粑乐械牟《舅窖杆偕撸谥匕Y患者中又會出現(xiàn)的過度炎癥反應(yīng)？日前在頂尖科學(xué)期刊《細(xì)胞》上的一篇研究發(fā)現(xiàn)了新冠病毒與流感病毒，以及SARS病毒（SARS-CoV-1）在調(diào)控人體免疫反應(yīng)方面的一個(gè)獨(dú)特之處。這項(xiàng)研究的通訊作者之一，西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）的病毒學(xué)家Benjamin tenOever教授說：“我研究病毒20多年來沒見到過這種情況。”這一發(fā)現(xiàn)，不但可能解釋新冠肺炎患者出現(xiàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴的原因，而且指出治療新冠肺炎患者的潛在策略。解讀這項(xiàng)研究還要從人體對病毒入侵的免疫反應(yīng)說起。當(dāng)病毒感染細(xì)胞并且在細(xì)胞中繁殖時(shí)，會觸發(fā)細(xì)胞的預(yù)警系統(tǒng)。這些預(yù)警系統(tǒng)通過識別在細(xì)胞中出現(xiàn)的外來RNA片段，啟動免疫系統(tǒng)的細(xì)胞免疫應(yīng)答。細(xì)胞的先天免疫應(yīng)答包括兩個(gè)部分，第一個(gè)部分是分泌干擾素（interferon，IFN），包括I型干擾素（IFN-I）和III型干擾素（IFN-III）。這些細(xì)胞因子會刺激一系列干擾素刺激基因（ISGs）的表達(dá)。這一信號通路的主要作用是抑制病毒的復(fù)制和增生。另一條部分是通過分泌趨化因子，招募身體中其它部位的白細(xì)胞增援參加與病毒的戰(zhàn)斗。這兩個(gè)部分可以說是先天免疫系統(tǒng)抗擊病毒入侵的組合拳，干擾素在病毒感染初期起到延緩病毒增殖的作用，而趨化因子招集的“后備隊(duì)”能夠幫助徹底消滅病毒。為了對抗免疫系統(tǒng)的防御機(jī)制，病毒也進(jìn)化出了不同的應(yīng)對方法。很多病毒自身的基因組中，就攜帶著同時(shí)抑制干擾素生成和趨化因子分泌的基因，從而減弱細(xì)胞對病毒入侵的免疫反應(yīng)。而在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，新冠病毒在抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)方面與眾不同，流感病毒和SARS病毒會同時(shí)抑制干擾素和趨化因子兩條通路，而新冠病毒在抑制干擾素信號通路的同時(shí)，并沒有抑制趨化因子介導(dǎo)的信號通路。藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖
研究人員總共在4種不同模型中檢測新冠病毒感染和其它呼吸道病毒感染造成的基因表達(dá)變化，它們分別是體外細(xì)胞培養(yǎng)模型，雪貂新冠病毒感染模型，去世新冠病毒感染者的肺部組織，和新冠病毒感染者的血清樣本。在所有模型中，他們發(fā)現(xiàn)新冠病毒激發(fā)的基因表達(dá)有共同的特征：IFN-I和IFN-III激發(fā)的基因表達(dá)水平很低，然而多種趨化因子（包括CCL2， CCL8，IL-6等）的表達(dá)水平持續(xù)升高。這種不平衡的免疫反應(yīng)意味著在感染初期，由于干擾素表達(dá)缺失，新冠病毒的復(fù)制并沒有得到抑制，導(dǎo)致大量病毒的產(chǎn)生，這些病毒在破壞肺部組織的同時(shí)，又會吸引更多促炎癥的白細(xì)胞遷移到肺部。這可能是細(xì)胞因子風(fēng)暴產(chǎn)生，以及新冠肺炎患者出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征的重要原因。▲這一研究的圖示摘要（圖片來源：參考資料[1]）
日前在預(yù)印本bioRxiv上發(fā)布的一項(xiàng)研究為新冠病毒如何有效抑制干擾素通路提供了線索。在這項(xiàng)研究中，日本的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，新冠病毒基因組中的ORF3b基因與SARS病毒不同。新冠病毒的ORF3b基因上出現(xiàn)的一個(gè)突變讓它們能夠生成一個(gè)更短的ORF3b蛋白，然而這一只有22個(gè)氨基酸的蛋白抑制I型干擾素的效力比SARS病毒的ORF3b蛋白更強(qiáng)。這些研究綜合起來，表明新冠病毒具有比SARS病毒更強(qiáng)的抑制干擾素信號通路的能力。這讓它們能夠在感染早期迅速增殖，這與在新冠肺炎患者中很早就能觀察到高水平的病毒相一致。這不但增強(qiáng)了感染者傳染其它人的風(fēng)險(xiǎn)，而且會激發(fā)更強(qiáng)的炎癥反應(yīng)。而新冠病毒不抑制趨化因子反應(yīng)的獨(dú)特特征可以說為炎癥反應(yīng)“火上澆油”，讓細(xì)胞因子風(fēng)暴成為導(dǎo)致重癥新冠肺炎患者死亡的重要原因。
那么，這些研究結(jié)果能否為開發(fā)治療方法提供思路呢？《細(xì)胞》上發(fā)表的研究的作者表示，由于過激的炎癥反應(yīng)是COVID-19的重要特征，應(yīng)該聚焦于探索已經(jīng)獲批的抗炎癥和免疫調(diào)節(jié)藥物在治療COVID-19患者的作用。這一思路正在臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)，包括IL-6抑制劑，JAK抑制劑等多種抗炎癥藥物治療重癥COVID-19患者的療效目前在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中接受評估。而新冠病毒抑制干擾素生成的能力意味著在感染早期使用干擾素可能是防止患者病情惡化的有效策略之一。研究人員在體外實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)證明干擾素能夠有效抑制新冠病毒的復(fù)制。日前在《柳葉刀》上發(fā)表的一項(xiàng)臨床研究中，中國香港的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，早期使用洛匹那韋/利托那韋+利巴韋林+干擾素β-1b的三聯(lián)療法，與洛匹那韋/利托那韋相比，顯著加快了病毒核酸檢測轉(zhuǎn)陰和癥狀改善，縮短了住院時(shí)間。研究人員在報(bào)告中指出以干擾素β-1b為基礎(chǔ)的雙重抗病毒療法值得進(jìn)一步研究。在COVID-19疫情爆發(fā)初期，阻礙疫情響應(yīng)的一個(gè)重要原因是我們對新冠病毒知道得太少了。隨著科學(xué)家們對新冠病毒研究的進(jìn)一步深入，我們期待這些從基礎(chǔ)研究中獲得的洞見能夠轉(zhuǎn)化為更有效的預(yù)防和治療方法。點(diǎn)擊文末“閱讀全文/Read more”，即可閱讀《細(xì)胞》上發(fā)表的論文全文。
參考資料：
[1] Blanco-Melo, et al., (2020). Imbalanced Host Response to SARS-CoV-2 Drives Development of COVID-19. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.026.
[2] ‘It’s something I have never seen’: How the Covid-19 virus hijacks cells. Retrieved May 21, 2020, from https://www.statnews.com/2020/05/21/coronavirus-hijacks-cells-in-unique-ways/
[3] Konno et al., (2020). SARS-CoV-2 ORF3b is a potent interferon antagonist whose activity is further increased by a naturally occurring elongation variant. bioRxiv, https://doi.org/10.1101/2020.05.11.088179
注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究進(jìn)展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。
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