關(guān)于衰老，人們習(xí)慣于作這樣的類比：人的身體就好比一部機(jī)器。機(jī)器用久了，總要有磨損，零部件出問題，直至整臺(tái)機(jī)器報(bào)廢。身體的情況也與此相似，這個(gè)過程就是衰老。
的確，這樣的類比很直觀，人人一聽就懂。但可惜，很可能是錯(cuò)的。損傷積累固然與衰老有關(guān)，但并不是衰老的真正原因。我們對(duì)于衰老原因的認(rèn)識(shí)，正經(jīng)歷一場(chǎng)顛覆性的變化。
損傷積累假說
什么是衰老?在這一點(diǎn)上，生物學(xué)家的看法是一致的。衰老就是隨著時(shí)間的推移，生物體的機(jī)能下降;在細(xì)胞層面上，表現(xiàn)為染色體端粒(染色體末端的一小段DNA-蛋白質(zhì)復(fù)合體。端粒的長(zhǎng)度反映了細(xì)胞的壽命)的縮短、細(xì)胞損傷的積累以及新陳代謝能力的下降等方面。
不一致的是關(guān)于衰老的原因。多年來，主流的觀點(diǎn)就是本文開頭提到的那種說法，認(rèn)為衰老是損傷(尤其是DNA的損傷)的積累所致。這叫衰老的損傷積累假說。
這個(gè)假說認(rèn)為，細(xì)胞在新陳代謝過程中會(huì)產(chǎn)生大量自由基，自由基是一種活性分子，會(huì)損傷DNA分子。這似乎可以解釋為什么限制動(dòng)物的食物量可以延緩衰老。因?yàn)槭澄餃p少，代謝放緩，產(chǎn)生的自由基少了。同樣，這似乎也能解釋，為什么通過藥物中和自由基，能賦予動(dòng)物更長(zhǎng)的壽命。
但是這個(gè)假說有個(gè)很大的漏洞，即在衰老的原因中，沒有給予基因應(yīng)有的地位，然而遺傳學(xué)家早就發(fā)現(xiàn)，衰老是受基因控制的，一些基因的突變體對(duì)壽命有著巨大的影響。
發(fā)育程序延續(xù)假說
由于在影響壽命的基因中，有許多參與了控制身體發(fā)育，這促使一些人重拾1950年代流行過的一個(gè)觀點(diǎn)：衰老是身體發(fā)育程序的延續(xù)，與發(fā)育過程有關(guān)的衰老同樣被一些基因所控制。這個(gè)觀點(diǎn)叫衰老的發(fā)育程序延續(xù)假說。
這個(gè)假說挑戰(zhàn)了以前流行的一種觀點(diǎn)，即身體發(fā)育到了成年，就會(huì)停止，與發(fā)育有關(guān)的基因也會(huì)完全關(guān)閉。該假說認(rèn)為，身體即使過了發(fā)育期，一些發(fā)育程序也并沒有完全停止，一些基因也沒有完全關(guān)閉，只是隨著時(shí)間的推移，它們帶給我們的已經(jīng)不是好處，而是壞處。
這是什么意思呢?打個(gè)比方。一輛車要越過一道坡。誰都知道，為了上坡，加大油門是必要的;但翻過了坡頂，下坡的時(shí)候還保持油門大開，那就很危險(xiǎn)了。很不幸，我們的身體一旦啟動(dòng)了開油門的程序，有時(shí)就不分上下坡，油門一律大開著。
例如，在我們發(fā)育期間，修剪大腦神經(jīng)元之間的突觸連接是發(fā)育的一個(gè)重要部分，是我們學(xué)習(xí)新知識(shí)、形成新思想的生物學(xué)基礎(chǔ)，但這一過程并沒有隨著我們步入成年而停止，而是會(huì)伴隨我們終生。只是隨著時(shí)間的推移，這一過程的利變成了弊，導(dǎo)致我們到了晚年，認(rèn)知能力下降(譬如，把與某些記憶有關(guān)的突觸連接剪掉了，使我們失去記憶)。
你或許會(huì)說：“什么?難道我們一輩子都在發(fā)育嗎?那我的個(gè)子為什么沒有一輩子在長(zhǎng)呢?”注意，我說的是一部分發(fā)育程序，并沒有說全部。長(zhǎng)個(gè)子的發(fā)育程序過了成年就停止了，但我們眼睛里的晶狀體，一輩子都在生長(zhǎng)，所以到了中老年，會(huì)導(dǎo)致我們眼睛遠(yuǎn)視。
發(fā)育程序延續(xù)假說并不否認(rèn)，損傷積累會(huì)造成衰老，但它認(rèn)為，這是次要的原因，身體發(fā)育程序的延續(xù)才是真正的原因。這有助于解釋為什么與發(fā)育有關(guān)的那么多基因也與衰老有關(guān)。
此外，這個(gè)假說也能解釋，為什么限制食物量或服用某些藥物，能延緩衰老。在它看來，這些措施能起作用，不是減少與新陳代謝有關(guān)的損傷，而是通過關(guān)閉那些與發(fā)育有關(guān)的基因，為衰老過程踩下了剎車。這一點(diǎn)得到了實(shí)驗(yàn)的支持。例如，在蠕蟲生命的后期，關(guān)閉一些與生長(zhǎng)發(fā)育有關(guān)的基因，能延長(zhǎng)其壽命。
基因開關(guān)和甲基化模式
你或許會(huì)說：“什么?基因也可以關(guān)閉嗎?”
沒錯(cuò)。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在我們DNA上的很多地方，經(jīng)常附著一種叫做“甲基團(tuán)”的化學(xué)物質(zhì)。這些東西的作用不可小覷，添加或移除它們，雖然不改變基因本身(即基因的堿基序列)，但可以改變基因的活性，它們實(shí)際上起到了基因開關(guān)的作用。它們又叫做“表觀遺傳標(biāo)記”。
至于決定表觀遺傳標(biāo)記添加或移除的，則是細(xì)胞所在的環(huán)境。雖然我們身上的每一個(gè)體細(xì)胞都攜帶有相同的一套基因組，但在不同組織中表現(xiàn)大不一樣，正是這個(gè)道理。舉個(gè)例子，在我們的頭皮細(xì)胞中，毛發(fā)基因的基因開關(guān)打開了，所以能長(zhǎng)出毛發(fā)。但毛發(fā)基因同樣也存在于心肌細(xì)胞中，為什么我們的心臟就不會(huì)長(zhǎng)毛發(fā)呢?對(duì)了，因?yàn)樵谛呐K中，毛發(fā)基因的基因開關(guān)被關(guān)閉了。
我們身上有如此多的基因，幾乎每個(gè)基因都有自己的基因開關(guān)，而每個(gè)基因開關(guān)在不同環(huán)境下又表現(xiàn)不同，這一現(xiàn)象就叫“基因的甲基化模式”。這好比現(xiàn)在有10個(gè)開關(guān)，每個(gè)開關(guān)都可以任意處于開或閉的狀態(tài)，那么就有210種可能的狀態(tài)。其中的一種狀態(tài)，對(duì)應(yīng)一種模式。
表觀遺傳時(shí)鐘
這些基因的甲基化模式受各種因素的影響，一種是受細(xì)胞位置的影響。在不同類型的細(xì)胞中差異是很大的，關(guān)于這一點(diǎn)，我們從前面頭皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞的例子中已經(jīng)領(lǐng)教了。另一種是受外部環(huán)境或生活方式的影響。例如同一類型的細(xì)胞，在不同的人身上，甲基化模式也可以很不一樣。同樣在頭皮細(xì)胞上，有的人毛發(fā)濃密，有的人卻禿頂。這種差異也要?dú)w因于甲基化模式的不同。
雖然基因的甲基化模式受很多因素的影響，但是不是“天下沒有兩片完全相同的葉子”了呢?也不是。2011年，科學(xué)家在人類的血細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)DNA上存在某些小塊區(qū)域，它們上面的甲基團(tuán)隨著時(shí)間的推移，以一致的方式發(fā)生變化，變化只與時(shí)間有關(guān)，與年齡高度匹配，因此可用來大致估計(jì)一個(gè)人的年齡。換句話說，這些地方的基因甲基化模式不受生活方式等其他因素的影響，而只受一個(gè)人年齡(或衰老過程)的影響。這叫“表觀遺傳時(shí)鐘”。
上面所說的表觀遺傳時(shí)鐘只存在于人類的血細(xì)胞中，2013年科學(xué)家又發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)表觀遺傳時(shí)鐘，它跨越了細(xì)胞的類型，存在于任何人類的細(xì)胞中。換句話說，只要是同一個(gè)人，你不論檢查他的頭皮細(xì)胞還是心肌細(xì)胞，這個(gè)表觀遺傳時(shí)鐘都會(huì)給出大致相同的年齡，而且跟他的實(shí)際年齡大致吻合。
所以，只要你我的年齡相同，不論性別、種族、生活方式如何不同，表觀遺傳時(shí)鐘都會(huì)給出你我大致相同的年齡。
表觀遺傳時(shí)鐘的存在再次表明，所有人類細(xì)胞都在經(jīng)歷著一個(gè)共同的過程。我們可以把這個(gè)過程定義為“衰老”。這是衰老的損傷積累假說無法解釋的。因?yàn)槊恳环N細(xì)胞的功能是不一樣的，如果衰老過程不受控制于相同的基因程序，所有的細(xì)胞怎么會(huì)如此湊巧，出現(xiàn)同樣的甲基化模式呢?
最近，新的研究又證明，表觀遺傳時(shí)鐘不僅存在于人類身上，也幾乎存在于任何哺乳動(dòng)物身上(見拓展閱讀: 表觀遺傳時(shí)鐘的廣泛存在)。這一事實(shí)再一次表明，衰老是哺乳動(dòng)物進(jìn)化過程中一直保留的發(fā)育程序的結(jié)果，而不僅僅是由于損傷的累積。
說到這里，我們可以總結(jié)一下衰老與甲基化的關(guān)系。如果我們把一個(gè)人身上所有的基因分成兩部分，涉及表觀遺傳時(shí)鐘的所有基因稱作A部分，不涉及表觀遺傳時(shí)鐘的所有基因稱作B部分，那么：首先，一個(gè)人的實(shí)際年齡(一個(gè)人從出生到現(xiàn)在過去了多少年)，可以在A部分基因的甲基化模式中表現(xiàn)出來;這部分基因的甲基化只與實(shí)際年齡有關(guān)，跟性別、種族、生活方式等因素?zé)o關(guān)(只有這樣，才好當(dāng)做“時(shí)鐘”來用)。其次，一個(gè)人的生理年齡(即當(dāng)我們說某個(gè)人未老先衰，30歲的人看起來像40歲，這個(gè)40歲就是他的生理年齡)由B部分基因的甲基化模式?jīng)Q定，這部分基因的甲基化跟遺傳、實(shí)際年齡、性別、種族、生活方式等因素有關(guān)。所以，一個(gè)人的實(shí)際年齡也好，生理年齡也好，都跟甲基化有關(guān)。
逆轉(zhuǎn)衰老是可能的
前面提到，表觀遺傳時(shí)鐘是很穩(wěn)定的，只跟年齡有關(guān)，生活方式等因素都影響不了它，但在實(shí)驗(yàn)室，科學(xué)家還是可以通過一些技術(shù)手段改變它，從而為衰老踩下剎車。這一點(diǎn)，我們?cè)谇懊嫣岬竭^的蠕蟲實(shí)驗(yàn)以及對(duì)禁食能延緩衰老的重新解釋中，已經(jīng)看到了。
更有甚者，還有一種驚人的可能性，即如果我們能找到手段，逆轉(zhuǎn)某些發(fā)育程序，就可能在某種程度上逆轉(zhuǎn)衰老。
逆轉(zhuǎn)衰老，并非像聽起來那樣異想天開。至少有一種動(dòng)物已經(jīng)能夠做到這一點(diǎn)，那就是燈塔水母。它可以恢復(fù)到發(fā)育的早期階段，在這個(gè)過程中變得更年輕(見拓展閱讀：燈塔水母“永生”的秘密)。而且從某種程度上說，人類的生殖也是通過逆轉(zhuǎn)衰老來實(shí)現(xiàn)的。譬如，大齡父母生下的嬰兒與年輕父母生下的嬰兒，在生物學(xué)年齡上處于同一條起跑線上，前者并沒有一生下來就比后者老，就是人類胚胎在早期逆轉(zhuǎn)衰老的結(jié)果(參見本刊2022年第7期《你一出生為什么沒像父母一樣老?》一文)。
目前，我們還沒辦法將整個(gè)身體從成人倒退回嬰兒。我想，很多人也不希望這樣。父母辛辛苦苦把你養(yǎng)大，希望你能獨(dú)立生活，你卻倒退回嬰兒，那他們要哭了。但科學(xué)家已經(jīng)能夠在一個(gè)方面逆轉(zhuǎn)衰老：將專門化的成體細(xì)胞(如皮膚細(xì)胞、肝細(xì)胞)退化回未分化的胚胎細(xì)胞;這樣做的時(shí)候，他們也重置了成體細(xì)胞的生物學(xué)年齡。
這是通過干細(xì)胞技術(shù)來實(shí)現(xiàn)的。2006年，日本京都大學(xué)的生物學(xué)家山中伸彌發(fā)現(xiàn)，如果將通常只在早期胚胎中活躍的4種蛋白(現(xiàn)在稱為“山中因子”)添加到成體細(xì)胞中，將會(huì)使成體細(xì)胞“關(guān)閉”其與專門化有關(guān)的基因(譬如，讓頭皮細(xì)胞關(guān)閉長(zhǎng)毛發(fā)基因)，退化到類似胚胎細(xì)胞的狀態(tài)，之后它們可以再次發(fā)育成任何一種成體細(xì)胞。這種由成體細(xì)胞退化而得到的胚胎細(xì)胞，叫“多功能干細(xì)胞”。山中伸彌發(fā)現(xiàn)，這些多功能干細(xì)胞還有一個(gè)耐人尋味的特點(diǎn)：當(dāng)他檢查其表觀遺傳時(shí)鐘時(shí)，發(fā)現(xiàn)它們都處在實(shí)際年齡為零的甲基化模式。
重置表觀遺傳時(shí)鐘
如果讓細(xì)胞回到多功能干細(xì)胞狀態(tài)也能重置它們的表觀遺傳時(shí)鐘，這就提出了一個(gè)誘人的可能性：譬如原來是肝細(xì)胞，我們先讓它變成多功能干細(xì)胞，然后再誘導(dǎo)它重新發(fā)育成肝細(xì)胞，經(jīng)過這一變化，細(xì)胞的類型未變，但年齡上變年輕了。
不過，之前這樣做有一個(gè)障礙。成體細(xì)胞變成多功能干細(xì)胞，需要添加山中因子，選擇性地開啟或關(guān)閉某些基因，但這樣做會(huì)讓它們發(fā)育成癌細(xì)胞。這正是研究人員首次嘗試在小鼠身上試驗(yàn)時(shí)發(fā)生的情況。后來的研究表明，通過調(diào)整山中因子的劑量，可以克服這個(gè)障礙。
2020年，美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家在老年小鼠的視網(wǎng)膜上添加了三種山中因子，成功改善了它們與年齡有關(guān)的視力下降。前文提到的史蒂夫·霍瓦特則用更簡(jiǎn)單的辦法，即給年老小鼠注射年輕小鼠的血液提取物。他在老齡小鼠身上也觀察到了衰老被逆轉(zhuǎn)的跡象?！霸?jīng)無力的爪子重新獲得了力量。心臟和肝臟都變年輕了。記性也好起來。生理年齡幾乎減了一半?！彼@樣描述道。不過，年輕的血液是如何產(chǎn)生這種效果的，仍有待進(jìn)一步的研究。
衰老具有很大的可塑性
目前，我們對(duì)衰老的研究還處于早期階段。例如，我們對(duì)于表觀遺傳時(shí)鐘重啟時(shí)，細(xì)胞中發(fā)生了什么并不清楚。
另外，逆轉(zhuǎn)表觀遺傳時(shí)鐘也許并不能完全逆轉(zhuǎn)所有的衰老特征。例如前面提到，衰老的一個(gè)重要標(biāo)志是染色體端粒的縮短，但科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，通過多功能干細(xì)胞技術(shù)年輕化的細(xì)胞中，染色體端粒的長(zhǎng)度并沒有恢復(fù)。這說明，衰老是一個(gè)涉及許多因素的復(fù)雜過程。
盡管如此，有一點(diǎn)可以肯定：人類的衰老比我們?cè)?jīng)想象的更具有可塑性。現(xiàn)在，大量的生物技術(shù)公司已經(jīng)涌現(xiàn)出來，旨在利用這種可塑性來預(yù)防或治療老年人的衰老，如與年齡有關(guān)的肌肉損失、神經(jīng)變性和骨關(guān)節(jié)炎等。
從更長(zhǎng)遠(yuǎn)來說，我們想知道這項(xiàng)技術(shù)是否可以用來使整個(gè)生物體恢復(fù)活力——也就是人類夢(mèng)寐以求的返老還童。這將是涉及衰老的最激動(dòng)人心的問題之一。
表觀遺傳時(shí)鐘的廣泛存在
最近，美國(guó)加利福尼亞大學(xué)科學(xué)家史蒂夫·霍瓦特領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)對(duì)近12000個(gè)組織樣本進(jìn)行了研究，這些樣本采自185種哺乳動(dòng)物的59種不同組織。這些哺乳動(dòng)物包括狐猴、鯨魚、山羊、犀牛、蝙蝠、海豹、袋鼠、鼩鼱、樹懶，以及巖鬣狗、太平洋海象和鴨嘴獸等身體和習(xí)性差異非常懸殊的物種。
他們的研究發(fā)現(xiàn)，盡管這些哺乳動(dòng)物物種非常不同，但在同一物種中，基因組的某些特定區(qū)域，以一種極其一致的方式改變甲基化模式。這意味著，它們身上也存在著表觀遺傳時(shí)鐘，并且可用來估計(jì)動(dòng)物個(gè)體的年齡。
他們已經(jīng)開發(fā)了三個(gè)版本的表觀遺傳時(shí)鐘。一個(gè)以年為單位來估計(jì)動(dòng)物個(gè)體的年齡。另一個(gè)以相對(duì)于該物種的最大壽命來估計(jì)年齡(即估計(jì)它已經(jīng)活到該物種最大壽命的百分之幾了)，如果最大壽命是已知的，則可以轉(zhuǎn)換成年。由于一些物種的最大壽命并不清楚，該團(tuán)隊(duì)還開發(fā)了第三個(gè)版本，估計(jì)相對(duì)于達(dá)到性成熟的年齡。
這些表觀遺傳時(shí)鐘總體準(zhǔn)確性達(dá)到97%左右，但這因物種而異。比如，對(duì)于弓頭鯨，準(zhǔn)確性就特別差;但這也可能并非是他們的錯(cuò)，而是錯(cuò)在傳統(tǒng)上用于計(jì)算弓頭鯨年齡的方法就是不準(zhǔn)確的。
由于這些表觀遺傳時(shí)鐘在如此廣泛的哺乳動(dòng)物中存在并起作用，霍瓦特認(rèn)為，它們可能在任何哺乳動(dòng)物中都存在并起作用。
他們還發(fā)現(xiàn)，許多隨著年齡增長(zhǎng)而獲得甲基化的位點(diǎn)，都在與發(fā)育有關(guān)的基因上。
這些結(jié)果支持這樣的觀點(diǎn)，即衰老與所有哺乳動(dòng)物——可能也是所有脊椎動(dòng)物——的發(fā)育過程有關(guān)。
燈塔水母“永生”的秘密
古希臘人認(rèn)為，只有神靈才是永生的。但事實(shí)上，一種小型的、半透明的海洋生物也有能力通過逆轉(zhuǎn)其生命周期來獲得永生，這就是燈塔水母。
燈塔水母開始時(shí)是自由游動(dòng)的幼蟲，然后它們?cè)诤５锥ň樱纬扇郝?。這些幼蟲通過發(fā)芽斷離，產(chǎn)生出被稱為“水母體”的成蟲——這就是我們熟悉的水母形式，有著鐘形的身體和飄帶一樣的觸手。水母體通常在幾輪繁殖后死亡，但如果受傷，它們可以再次變回幼蟲，然后通過發(fā)芽斷離，重新發(fā)育成成蟲，在這個(gè)過程中使自己恢復(fù)活力。通過重復(fù)這個(gè)過程，燈塔水母理論上可以無限期地活著。
麻煩的是，燈塔水母很難在實(shí)驗(yàn)室里飼養(yǎng)，所以很少有科學(xué)家對(duì)它進(jìn)行詳細(xì)研究，以找出它是如何玩弄這種欺騙死神的把戲的。但是有一些線索。為了確定參與逆轉(zhuǎn)衰老的基因，美國(guó)德克薩斯A&M大學(xué)的科學(xué)家監(jiān)測(cè)了燈塔水母生命周期的不同階段的基因活動(dòng)。他們發(fā)現(xiàn)，雖然正常的幼蟲和由成蟲逆轉(zhuǎn)的幼蟲在外觀上看起來不分彼此，但它們激活的基因?qū)嶋H上是不同的。在由成蟲逆轉(zhuǎn)而來的幼蟲身上，逆轉(zhuǎn)年齡變得“年輕”的僅僅是一些與發(fā)育有關(guān)的基因，至于其他基因，其老化程度依然跟成蟲一樣。這又是衰老與發(fā)育有關(guān)的一個(gè)有力證據(jù)。
燈塔水母并非唯一不朽的生物。水母的一個(gè)表親——水螅，似乎根本不會(huì)衰老。水螅是通過每三周更換整個(gè)身體來實(shí)現(xiàn)這一壯舉的。這種策略是如此成功，以至于它們可以活到超過一千歲。
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