文|菠蘿
今天發(fā)生了一件大事兒，免疫藥物PD1抑制劑Keytruda被批準用于“MSI-H/dMMR亞型”的實體瘤。
一時間，專業(yè)研究者都在瘋狂刷朋友圈“。但圍觀群眾可能一臉懵逼：PD1早已上市，你們到底激動個啥勁？
因為這是FDA第一次放棄腫瘤的組織來源，而是按照分子特征來區(qū)分腫瘤類型。這是精準醫(yī)療邁出的重大一步。由于10多種癌癥類型的患者會從中受益，大家戲稱這是世界上第一個“廣譜抗癌藥”?！?/p>
以前抗癌藥上市，總是要按照來源指明腫瘤類型，比如用于治療“肺癌”“乳腺癌”“結直腸癌”等等。而這一次，腫瘤來自哪里不重要，關鍵看基因突變類型（也叫“分子/生物標記物”）。這說明，抗癌免疫藥也正式進入“異病同治”的3.0階段（參見菠蘿往期文章：癌癥分類進化史，從1.0到4.0）。
毫無疑問，這是抗癌藥物開發(fā)和監(jiān)管上的里程碑事件。
那么，什么是“MSI-H/dMMR亞型”？為啥對PD1藥物響應好？如何知道患者是不是這種亞型呢？菠蘿下面就展開講講這背后的科學。
（一）什么是“MSI-H/dMMR亞型”腫瘤？
MSI-H的中文是“微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高”，dMMR的中文是“錯配修復缺陷”，都是非常拗口，且不知所云的專業(yè)名詞。對大家來說，這些名字完全不重要，知道下面3點就好：
1：這是在很多實體瘤中都存在的一種亞型，但比例不高。結直腸癌，子宮內膜癌，胃癌等類型中患者人數相對較多。
2：這種亞型腫瘤的特點，就是修復DNA的一些重要蛋白失去功能。這導致DNA出錯概率大大增加，因此這類癌細胞中出現大量的DNA突變（這點對響應免疫療法非常重要，下面會詳細講）。
3：這類腫瘤如果進展到晚期，通常對化療不敏感，而且由于DNA突變多，容易進化而產生耐藥，因此傳統(tǒng)上講患者的預后較差。但隨著PD1/PDL1抑制劑的出現，柳暗花明又一村，這類腫瘤對免疫療法的響應異常好，遠超絕大多數腫瘤類型。比如這次臨床試驗顯示，患者使用PD1藥物后，腫瘤明顯縮小比例高達39.6%，包括11位腫瘤徹底消失的。對于其它癌癥類型，這個比例通常不到20%。
（二）到底哪些部位的腫瘤能獲益？
按照傳統(tǒng)組織來源分類，這次一共有15種癌癥類型的149位晚期患者加入了臨床試驗。剛才說了，整體而言，效果驚人，39.6%的患者腫瘤明顯縮小。要知道，這些患者絕大多數腫已經轉移并且耐藥。
更讓人振奮的消息是，出現響應的腫瘤類型非常廣，包括了：結直腸癌（32位），子宮內膜癌（5位），胃癌（5位），膽管癌（3位），胰腺癌（5位），小腸癌（3位），乳腺癌（2位），前列腺癌（1位），食管癌（1位），小細胞肺癌（1位）。
從這個結果看起來，如果確定是MSI-H/dMMR亞型，各種各樣的腫瘤都有可能從PD1免疫療法中獲益。
（三）為啥“MSI-H/dMMR亞型”腫瘤對PD1免疫療法響應這么好？
這里面生物學非常復雜，還在研究。但目前認為，主要是因為它們DNA突變多。
為啥突變多就對PD1療法響應好？
要回答這個問題，得從腫瘤的“免疫逃逸”說起。
目前看來，惡性腫瘤要發(fā)生，至少需要兩個條件，第一是基因突變，第二是免疫逃逸。
免疫細胞是身體內的保護神。我們體內出現基因突變的壞細胞，絕大多數會立刻被免疫細胞識別并且清除。要形成腫瘤，就必須擺脫免疫系統(tǒng)監(jiān)管。
癌細胞如何擺脫免疫細胞呢？黑社會如何擺脫警察呢？
兩條路：
1：偽裝好人，讓警察根本識別不了。
2：賄賂警察，讓警察識別后不攻擊。
這兩個辦法都能實現免疫逃逸，不同的癌細胞會選擇不同的途徑。
免疫療法用于治療的時候整體響應率低，就是因為每一種療法通常只對一種特定的逃逸方式有效。對PD1抑制劑而言，只對選擇第2條路的流氓才有效，對于選擇第1條路裝好人的流氓無效。如果不進行精準醫(yī)療，而是盲試，自然很多時候沒有對癥下藥。
“MSI-H/dMMR亞型”腫瘤之所以對PD1抑制劑響應比例異常的高，就是因為這類癌細胞通常都選擇第2條路。
為啥呢？
因為它們DNA突變多。DNA突變多的腫瘤細胞和正常細胞差異巨大，幾乎不可能裝成好人，不被免疫細胞發(fā)現。就像豬八戒再怎么打扮，看起來都很異常。
“MSI-H/dMMR亞型”腫瘤細胞DNA突變多，長相奇特，就像豬八戒，免疫細胞一眼就看出來有問題。因此腫瘤只好依賴第2條路來進行免疫逃逸。其中一個重要方法，就是啟動PD1-PDL1系統(tǒng)來抑制免疫細胞。
PD1抑制劑，專門攻擊的就是用PD1-PDL1系統(tǒng)來躲避免疫系統(tǒng)的腫瘤。這就是“MSI-H/dMMR亞型”腫瘤響應PD1療法效果良好的原因。
（四）如何知道自己是否“MSI-H/dMMR亞型”腫瘤？
雖然“MSI-H/dMMR亞型”腫瘤對PD1抑制劑響應非常好，但這種亞型的腫瘤，在各種組織的癌癥中都是少數。比如晚期轉移的結直腸癌中，只有5%左右是這種亞型。其它95%的結直腸癌，如果盲目單獨使用PD1抑制劑，效果是很差的。
因此，必須精準醫(yī)療！
那么問題來了：如何知道一位患者是否屬于“MSI-H/dMMR亞型”？
有兩種主要方式：檢測蛋白，或者檢測DNA。
目前蛋白檢測更便宜，應用也更廣泛。判斷“MSI-H/dMMR亞型”，通常需要檢測4種蛋白：MLH1，MSH2，PMS2和MSH6。只要腫瘤細胞缺了其中一個，就屬于MSI-H/dMMR亞型。
下面這個染色就是兩個腫瘤樣品的MSH2蛋白染色。左邊樣品表達MSH2，因此被染成褐色，右邊的MSH2蛋白缺失，只能看到淺藍色背景。右邊這個腫瘤，就可以判斷屬于MSI-H/dMMR亞型。
在中國，這類蛋白檢測也已經普及，很多大的三甲醫(yī)院都可以做。費用應該是幾百塊人民幣，并不昂貴。檢測DNA也很常見，但目前稍微貴一些，2千左右。隨著基因測序價格進一步降低，尤其是液體活檢的廣泛應用，通過DNA來判斷MSI-H/dMMR亞型會越來越普及。
可以預見，在結直腸癌，子宮內膜癌等類型，檢測MSI-H/dMMR亞型會成為診斷的標準步驟。
（五）其它的PD1藥物有用么？
這次FDA批準上市的是Keytruda，但從理論上講，靠譜的PD1/PDL1藥物都應該有不錯療效，值得嘗試。
除了大家知道的Opdivo，Tecentriq，國內也有很多個PD1/PDL1藥物在開發(fā)，國內患者因為種種原因，目前還無法方便的買到進口藥物。但如果有相關臨床試驗，我鼓勵MSI-H/dMMR亞型患者積極參加。
免疫療法和靶向療法一樣，也需要精準醫(yī)療。我們還有很長的路要走，但今天，大家朝這個方向邁出了堅實的一步。
大批MSI-H/dMMR亞型腫瘤患者的命運就此改變。
參考文獻：
1：http://www.curetoday.com/articles/keytruda-approved-for-microsatellite-instability-high-and-mismatch-repair-deficient-cancers
2：https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm560167.htm
3：PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2509-20.
Michelle Hines
癌癥康復者
