上海交通大學附屬瑞金醫(yī)院 施仲偉
在今年第十一屆東方心臟病學會議的血脂–動脈粥樣硬化專題論壇上，國內(nèi)外血脂領域大咖就血脂管理問題進行了深入探討，尤其是在血脂管理治療策略上，上海交通大學附屬瑞金醫(yī)院施仲偉教授就“強化他汀還是非他汀聯(lián)合”的話題給出了精彩講解，具有重要的臨床借鑒價值。
動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）已經(jīng)成為全球威脅人類健康的主要殺手。眾多指南將ASCVD患者列為高?；驑O高危人群。在眾多導致動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的危險因素中，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高是最重要的可控危險因素之一。降脂治療在ASCVD一級/二級預防中起著重要作用。回眸歷史，降脂藥物經(jīng)歷了近半個多世紀的發(fā)展，先后有煙酸類、貝特類、膽酸螯合劑、他汀類藥物、膽固醇吸收抑制劑、PCSK9抑制劑在內(nèi)的降脂藥物紛紛上市，其中他汀類藥物的臨床試驗最多、研究質(zhì)量最高、循證證據(jù)最充分、臨床療效最確切，是ASCVD一級/二級預防降脂治療的基石和首選。高危/極高危人群，發(fā)生心血管事件的風險極其高。因此，臨床中針對這類人群選擇正確的降脂治療方案、以最大限度降低這類人群的心血管風險，是臨床醫(yī)生關(guān)注的焦點和熱點問題。
一、強化他汀的降脂一線地位不可撼動
1、強化他汀治療證據(jù)確鑿、臨床獲益更多
近20年來，多項大規(guī)模臨床試驗結(jié)果一致顯示高強度他汀在高危/極高危人群中的獲益結(jié)果。2010年在《柳葉刀》雜志上發(fā)表的CTT五項研究匯總表明，與“常規(guī)劑量他汀”相比，強化他汀治療可更顯著地降低高危/極高危人群的心血管事件、心血管死亡和卒中發(fā)生率。在針對急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者的PROVE IT研究中，阿托伐他汀降低主要心血管事件和死亡風險達16%，MIRACL研究再次證實了阿托伐他汀在ACS人群中的心血管獲益。由我國北京宣武醫(yī)院開展的針對PCI患者的高強度他汀療效的研究表明，中國ACS人群長期使用大劑量阿托伐他汀鈣40 mg，可顯著降低ACS患者一年內(nèi)的主要心血管事件達40%，而且長期使用阿托伐他汀鈣40 mg安全性良好。這些研究結(jié)果為探討中國ACS人群他汀治療的適合劑量（40 mg/d）提供了有力的證據(jù)。強化他汀治療的臨床獲益證據(jù)很多，循證醫(yī)學證據(jù)非常堅實。
2、強化他汀治療是指南推薦的唯一的一線降脂方案，沒有之二
歐洲心臟病學學會（ESC）和歐洲動脈粥樣硬化學會（EAS） 2016血脂異常管理指南在危險分層的基礎上推薦高強度他汀作為極高?；颊叩囊痪€治療。尤其值得關(guān)注的是，該指南對ACS患者的治療做出了更加明確的推薦，所有ACS患者無論膽固醇水平如何均應盡早啟動強化他汀治療，而聯(lián)合治療或者非他汀類藥物治療方案則為二線／三線推薦，并僅限于ACS發(fā)生后穩(wěn)定期的患者。
3、阿托伐他汀是唯一具有冠心病治療適應證的他汀
在現(xiàn)有的調(diào)脂藥物中，他汀類藥物目前臨床證據(jù)最為充分，降低LDL-C的同時也可顯著帶來顯著心血管獲益。特別需要指出的是，阿托伐他汀是目前唯一具有冠心病適應證的他汀。同時，阿托伐他汀也是英國管理血脂指南中唯一的被推薦對ASCVD進行一級預防和二級預防的他汀類藥物，是我國國家衛(wèi)計委頒布的冠心病診療路徑中長期醫(yī)囑唯一被推薦的他汀。
二、非他汀聯(lián)合是他汀降脂治療的補充
1、中等強度他汀加上非他汀聯(lián)合治療缺乏足夠的臨床獲益證據(jù)
多項隨機對照試驗表明，在中等強度他汀基礎上加用煙酸類藥物不能為患者帶來獲益，歐洲也已經(jīng)不允許煙酸類藥物上市，故2016年歐洲血脂管理指南在二線藥物推薦中去掉了煙酸類藥物。另外，盡管依折麥布與中等強度他汀合用能進一步降低LDL-C，但在IMPROVE-IT試驗結(jié)果發(fā)表之前，多項研究提示這種降脂效果不能轉(zhuǎn)化為臨床獲益。例如在依折麥布治療高膽固醇血癥患者抗動脈粥樣硬化試驗（ENHANCE）中，依折麥布減慢頸動脈內(nèi)膜中層厚度增加的療效不及安慰劑。IMPROVE-IT試驗雖然取得了有統(tǒng)計學意義的效益，為他汀與非他汀藥物聯(lián)合提供了理論上的依據(jù)，但心血管事件的絕對降低幅度很小，實際療效很可能不如單獨采用強化他汀治療。日本的HIJ-Proper試驗的設計方案與IMPROVE-IT試驗相似，也是中等強度他汀基礎上加依折麥布治療，研究結(jié)果是陰性的，提示依折麥布用于高危心血管病患者的臨床效益還缺乏足夠的證據(jù)。這些研究結(jié)果都進一步支持他汀是目前唯一的一線降脂藥物。
2、歐美指南均不推薦中等強度他汀加上非他汀聯(lián)合治療方案
指南推薦降脂治療應優(yōu)先考慮強效他汀，并在患者能耐受的情況下應用至最大耐受劑量，是Ⅰ類推薦A級證據(jù)；他汀基礎上加用依折麥布的推薦級別較低。所以，對于絕大多數(shù)需要降脂治療的患者，首先應選擇他汀并盡量應用到最大耐受劑量，若仍不達標才考慮加用依折麥布，還不能達標時才考慮加用PCSK9抑制劑。
3、FOURIER研究再次強調(diào)了強化他汀的一線地位
今年ACC年會上公布的FOURIER研究，是針對高危/極高?；颊?。這些患者在接受強化他汀治療基礎上，LDL-C仍然高于70 mg/dl，加用PCSK9抑制劑治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可進一步降低高危/極高危人群的心血管事件。FOURIER研究再一次表明，強化他汀治療在高危/極高危人群中的基石治療地位。在強化他汀治療基礎上，如果LDL-C不達標才考慮非他汀聯(lián)合治療，PCSK9抑制劑為這種聯(lián)合治療提供了一種選擇。當然，PCSK9抑制劑長期使用的安全性還需要進一步的驗證。
三、高危/極高危人群需盡早啟動強化他汀長期治療
1、高危/極高?；颊邞缙趩痈邚姸人≈委?/strong>
ASCVD一級/二級預防中應盡早啟動他汀治療。他汀上市近半個世紀以來，眾多臨床研究一致證實了他汀在有效降低LDL-C的同時，可有效降低心血管事件。臨床應根據(jù)患者的危險分層，對不同危險程度的患者提供相應強度的他汀治療。其中，對于高危和極高危人群，如ACS、冠心病和卒中等患者，需盡早啟動高強度他汀治療（如阿托伐他汀鈣40 mg/d）。
2、高危/極高?；颊邞L期堅持他汀治療
國內(nèi)外血脂指南都強調(diào)了堅持長期他汀治療對于預防心血管事件再發(fā)的重要意義和價值。PROSPECT研究表明，經(jīng)PCI治療的ACS患者，3年累計MACE事件發(fā)生率為20.4%，其中近一半以上的MACE事件是發(fā)生在隨訪的第一年內(nèi)。因此，2016年加拿大ACS患者出院后二級預防指南指出：ACS后，至少在未來的6~12個月內(nèi)，致死性和非致死性缺血性事件的復發(fā)風險仍然大幅升高。2016年AHA心臟病及卒中統(tǒng)計報告指出：首次心肌梗死患者發(fā)病后5年內(nèi)的男性和女性死亡率分別是36%和47%。其中發(fā)病后第一年內(nèi)死亡風險最高，約占5年總死亡的50%。因此，對于高危/極高?；颊叨?，心血管事件再發(fā)風險極高，堅持長期規(guī)范高強度他汀治療，對于降低事件風險、延長患者生命、提高患者生活質(zhì)量，具有重要的臨床意義和社會價值。
總之，強化他汀治療是高危和極高?；颊呓抵委煹氖走x方案，只有這樣做，才能讓患者最大程度地降低發(fā)生心血管事件的風險。而他汀與非他汀藥物的聯(lián)合治療，主要適用于以下兩種情況：①患者已經(jīng)接受強化他汀治療但LDL-C仍然沒有達標，此時應加用依折麥布或PCSK9抑制劑；②患者只能耐受中等強度他汀治療，如果此時LDL-C沒有達標，應加用依折麥布或PCSK9抑制劑以進一步降低LDL-C水平，爭取讓患者更多獲益。
（來源：《國際循環(huán)》編輯部）
