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      目前大多數(shù)批準(zhǔn)用于臨床的光敏劑都屬于卟啉類。 傳統(tǒng)的說法， 70年代和80年代早期研發(fā)的卟啉等光敏劑稱為第一代光敏劑（如：Photofrin）。 80年代后期制成的卟啉衍生物或合成物稱為第二代光敏劑（如：ALA）。 第三代光敏劑通常指一些修飾產(chǎn)物，如生物結(jié)合物（如：抗體結(jié)合物，脂質(zhì)體結(jié)合物）和內(nèi)含光淬滅或光漂白特性的結(jié)合物；這些名稱一直還用著，盡管并非毫無(wú)爭(zhēng)議，這樣的光敏劑分類有時(shí)也會(huì)引起某些混亂。在不少情況下，所謂新一代光敏劑優(yōu)于老一代的說法常常是缺乏根據(jù)的。 對(duì)新型或研究中的光敏劑的過早結(jié)論，可能會(huì)給研究者或臨床醫(yī)生帶來誤導(dǎo)信息，以為新一代光敏劑應(yīng)取代老一代的光敏劑，或暗示患者新一代光敏劑的效果更佳。
        臨床醫(yī)生和化學(xué)家對(duì)理想光敏劑的詮釋有所不同。 如化學(xué)家可能更注重高消光系數(shù)和單態(tài)氧的高量子產(chǎn)額，而臨床醫(yī)生則注重低毒性和高選擇性。但是，雙方都認(rèn)為用于臨床光動(dòng)力治療的理想光敏劑應(yīng)具備以下條件：市售產(chǎn)品應(yīng)該是化學(xué)純品，暗毒性低而光毒性高，對(duì)目標(biāo)細(xì)胞的選擇性高，長(zhǎng)波長(zhǎng)吸收，體內(nèi)清除快，可以通過多種途徑輸入體內(nèi)。 這些標(biāo)準(zhǔn)為對(duì)比提供了一般的指導(dǎo)原則。盡管一些光敏劑全部或部分符合這些條件，目前在世界范圍內(nèi)，仍只有少數(shù)幾種光敏劑得到官方批準(zhǔn)，這些光敏劑包括、但不僅限于下列制劑：
Photofrin（卟吩姆鈉 Porfimer sodium；Axcan Pharma, Inc.） ；
Foscan（替莫泊芬temoprfin，四間-羥基苯基二氫卟酚，meta-tetahydroxyphenylchlorin,  mTHPC； Biolitec AG）；
Visudyne（維替泊芬verteporfin, 卟啉苯衍生物的單一酸環(huán)Benzoporphyrin  derivative  monoacid  ring A, BPD-MA；Novartis Pharmaceuticals）；
Levulan（鹽酸5-氨基乙酰丙酸，5-aminolevulinic acid, ALA；DUSA  Pharmaceuticals,  Inc.），以及新近批準(zhǔn)的 Metvix（甲基-氨基乙酰丙酸酯，methyl aminolevulinate, MLA或M-ALA；PhotoCure ASA.）。 
    目前還有幾種有潛力的光敏劑正在臨床試驗(yàn)中，包括：
HPPH （2-[1-hexyloxylethyl]-2-divinyl pyropheophorbidea,  Photochlor,  Roswell  Park  Cancer  Institute）  
motexafin  Lutetium (MLu, Lutetium（III）texaphyrin, Lu-Tex, Antrin, Pharmacyclics, inc)
Npe6 （mono-L-aspartyl  chlorin e6,  taporfin sodium,  talaporfin,  LS11,  Light Science  Corporation ），
SnET2 (tin ethyl etiopurpurin, Sn etiopurpurin, Rostaporfin, Photrex, Miravant Medical Technologies)。

參考閱讀：

（一）光敏劑

    1、第一代光敏劑

    HpD是由8種組分組成的混合制劑，其有效成分主要是雙血卟啉醚或酯(Dihaematoporphyrin ethers and esters，DHE)，約占藥物總量的20~30%左右。盡管HpD從70年代末在世界各地被廣泛用于腫瘤的光動(dòng)力診斷和治療，但在國(guó)外一直沒有被注冊(cè)上市。80年代研制的光敏素Ⅱ（Photofrin Ⅱ）是HpD二期精制、提純以后的產(chǎn)物，DHE等有效成分的含量在80%以上。1993年，光敏素Ⅱ由加拿大QLT公司（Quadra Logic Technologies Phototherapeutics Inc）正式投產(chǎn)，商品名為卟非姆鈉（Porfimer Sodium）。1994至1997年該藥已先后在美國(guó)、加拿大、法國(guó)、日本、荷蘭、意大利、西班牙和德國(guó)等國(guó)注冊(cè)上市。隨后，部分國(guó)家也生產(chǎn)了光敏素Ⅱ類制劑，商品有光卟啉（Photofrin，美國(guó)）、光療素（Photosan，德國(guó)），光靈素（Photogem，俄羅斯）和haematodrex（比利時(shí)）等等。

    80年代我國(guó)先后有三種臨床試用的混合卟啉制劑，即癌卟啉（HpD，北京）、癌光啉（PsD-007，上海）和光卟啉（HpD，揚(yáng)州），其中北京HpD已獲得國(guó)家新藥實(shí)驗(yàn)批準(zhǔn)文號(hào)，商品名為血卟啉鈉。國(guó)產(chǎn)HpD制劑中DHE等有效成分的含量在25%左右；癌光啉制劑中光敏活性成分的含量在80%以上，與卟非姆鈉近似。

    以HPD為代表的混合卟啉類光敏劑屬于第一代光敏劑，它們的組分復(fù)雜，各種成分在光動(dòng)力損傷中的作用至今也未弄清，占藥物總量20~80%以上的非活性成分不僅不能對(duì)病變的靶組織產(chǎn)生有效的光動(dòng)力損傷作用，反而成為導(dǎo)致正常組織發(fā)生光敏反應(yīng)的禍?zhǔn)?。因此，第一代光敏劑的組織選擇性和光動(dòng)力損傷強(qiáng)度的穩(wěn)定性都很差，并且容易引起皮膚光過敏反應(yīng)，避光時(shí)間長(zhǎng)。此外，混合卟啉類光敏劑的吸收光譜在紅光部分的吸收帶很弱，不能很好地吸收紅光，治療深度不夠，也影響其臨床療效。

    2、第二代光敏劑

    八十年代以后，第二代光敏劑的開發(fā)研究發(fā)展迅速，在光敏活性、吸收光譜和組織選擇性方面比第一代光敏劑有很大改進(jìn)。第二代光敏劑都是單體化合物，大多為卟啉類化合物的衍生物，包括卟啉、卟吩、紅紫素、內(nèi)源性卟啉等，其它還有金屬酞菁、稠環(huán)醌類化合物等。許多第二代光敏劑經(jīng)過多年的發(fā)展已經(jīng)比較成熟，有些正在進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，其商品化和臨床應(yīng)用前景非常樂觀。

（1） 國(guó)外的第二代光敏劑

    ① 苯卟啉衍生物單環(huán)酸A (BPD-MA)

    BPD-MA是目前唯一被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的第二代光敏劑。它是由加拿大 的QLT公司開發(fā)的，于2000年被美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)試用于腫瘤和視網(wǎng)膜黃斑變性的臨床治療。BPD-MA的優(yōu)點(diǎn)是能用于治療人體內(nèi)位置更深且更大的腫瘤組織；在靶組織處快速集中，在正常組織處快速清除，藥物進(jìn)入5分鐘后即可進(jìn)行光照，而不象用HpD那樣要有兩天等待時(shí)間；由于吸收快，清除也快，使對(duì)皮膚的光過敏性時(shí)間縮短為一天，而HpD要持續(xù)幾周。但由于BPD-MA是源自天然產(chǎn)物的半合成產(chǎn)物，合成過程也比較復(fù)雜，總體產(chǎn)率很低，故原料合成的成本很高，同時(shí)其成品藥物Verteporfin的制劑成本也非常高，所以一支含有15毫克有效成分的Verteporfin市場(chǎng)售價(jià)要一千美元左右，這就極大限制了其臨床應(yīng)用。目前該藥還未在我國(guó)注冊(cè)上市。

    ② 5－氨基酮戊酸（5-aminolevulinic acid, 5-ALA）

    5-ALA是一種內(nèi)源性光敏劑，其本身不具有光敏活性，它是從甘氨酸合成原卟啉IX（Protoporphyrin Ⅸ， PpⅨ），進(jìn)而轉(zhuǎn)化成亞鐵血紅素過程中的一種中間產(chǎn)物。Pp IX有很強(qiáng)的光敏活性，因?yàn)槭羌?xì)胞的正常成份，其毒性低，代謝快，避光時(shí)間只需1~2天PpIX可在很多腫瘤細(xì)胞內(nèi)選擇性聚集，在胃腸道腫瘤內(nèi)比周圍組織濃度高8~15倍，在皮膚乳腺腫瘤內(nèi)比周圍正常組織高10倍左右。635nm波長(zhǎng)為5-ALA的最佳激發(fā)波長(zhǎng)。自Kennedy等人1990年將5-ALA-PDT試用于臨床以來，它在臨床上治療皮膚癌、食管癌、胃腸道腫、膀胱癌及肺癌的效果越來越得到肯定，逐步成為研究熱點(diǎn)。

    ③ 間-四羥基二氫卟吩（m-THPC）

    m-THPC的單態(tài)氧產(chǎn)率高，在652nm和514nm的光敏化殺傷作用分別是HpD及PhotofrinⅡ的100倍和10倍， m-THPC的腫瘤選擇性高，經(jīng)腫瘤組織選擇性攝取后，濃度可達(dá)正常組織的14倍。此外，m-THPC在體內(nèi)代謝快、副作用小，皮膚光敏性低，只需避光10天左右。m-THPC對(duì)胸膜瘤、彌漫性間皮瘤、口腔腫瘤、結(jié)腸及直腸癌均有良好療效，并可以有效預(yù)防惡性腫瘤的復(fù)發(fā)。

    ④ 二氫卟吩 e6 (Chlorin e6)

    二氫卟吩 e6 (Chlorin e6)屬葉綠素類新光敏劑，經(jīng)化學(xué)處理后可得到單天冬氨?；溥卜裕?monoaspartyl-chlorin e6，Npe6），后者在體內(nèi)存留時(shí)間短，清除快，在波長(zhǎng)664nm處有一強(qiáng)吸收峰，幾乎不引起皮膚光敏副作用，現(xiàn)已進(jìn)入二期臨床試用。

    ⑤ 紅紫素（purpurins）類光敏劑

    紅紫素亦屬于葉綠素類光敏劑，它是一個(gè)家族，較有代表性的有初紅紫素（ET2）、八乙基紅紫素（NT2）等。在有些紅紫素大環(huán)中加一個(gè)金屬原子形成金屬紅紫素如含錫的、錫原紅紫素（SnEF2），錫八乙基紅紫素（SnNT2）等。它們多在650-670nm處有一強(qiáng)吸收峰。紅紫素不容于水，可用脂制體、油乳劑或其它包裹復(fù)合物的形式輸入體內(nèi)。

    （2） 國(guó)內(nèi)的第二代光敏劑

    目前國(guó)內(nèi)正在開發(fā)的具有獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)的第二代光敏劑主要有血卟啉單甲醚、竹紅菌素類和二苯基卟吩（Diphenyl-2, 3-dihydroxychlorin, DPCOH）。

    ① 血卟啉單甲醚

    上海第二軍醫(yī)大學(xué)研制的血卟啉單甲醚（Hematoporphyrin monomethyl ether, HMME）是一種單體卟啉，化學(xué)純度可達(dá)99.8%，在體內(nèi)排泄快，對(duì)腫瘤細(xì)胞的體外光敏殺傷效率與國(guó)外的第二代光敏劑ALA和BPD-MA相似。解放軍總醫(yī)院于1996年開始將其用于鮮紅斑痣的臨床治療，已治療患者近千例。臨床結(jié)果顯示，血卟啉單甲醚的組織選擇性好，療效穩(wěn)定，避光時(shí)間短，是一種理想的治療鮮紅斑痣和視網(wǎng)膜黃斑變性的光敏劑。

    ② 竹紅菌素

    竹紅菌素是我國(guó)特產(chǎn)的天然光敏物質(zhì)。竹紅菌素類化合物分離純化相對(duì)簡(jiǎn)單、結(jié)構(gòu)明確、光毒性強(qiáng)而暗毒性低，結(jié)構(gòu)修飾和改性相對(duì)容易。近幾年，中科院化學(xué)所利用竹紅菌素母體分子合成了約40種不同的衍生物，部分衍生物的理化特性和光動(dòng)力效率已達(dá)到或優(yōu)于國(guó)外最新光敏劑。

    ③ DPCOH

    DPCOH是中科院化學(xué)所合成的一種卟吩類光敏劑。光物理和光化學(xué)研究表明，DPCOH具有很高的光動(dòng)力活性，能夠在有氧條件下光敏產(chǎn)生單重態(tài)氧（1O2）和超氧負(fù)離子（O2•－），單重態(tài)氧量子產(chǎn)率為ΦΔ=0.70。在無(wú)氧條件下，DPCOH可以高效地光敏化產(chǎn)生自身負(fù)離子自由基（Sen•－）。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，對(duì)于腫瘤細(xì)胞有很強(qiáng)的光動(dòng)力殺傷作用，其光毒性是血卟啉衍生物（HPD）的200倍以上，而暗毒性特性基本上與HPD相當(dāng)。

原文作者：劉凡光 顧瑛