非運動癥狀的治療
帕金森病的非運動癥狀涉及許多類型，主要包括睡眠障礙、感覺障礙、自主神經(jīng)功能障礙和精神及認知障礙。非運動癥狀在整個帕金森病的各個階段都可能出現(xiàn)，某些非運動癥狀，如嗅覺減退、快速眼球運動期睡眠行為異常（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）、便秘和抑郁可以比運動癥狀出現(xiàn)得更早。非運動癥狀也可以隨著運動波動而波動（non?motor fluctuations）。非運動癥狀嚴重影響患者的生活質(zhì)量，因此在管理帕金森病患者的運動癥狀的同時也需要管理患者的非運動癥狀。
（一）
睡眠障礙的治療
60%~90% 的患者伴有睡眠障礙，睡眠障礙是最常見的非運動癥狀，也是常見的帕金森病夜間癥狀之一。睡眠障礙主要包括失眠、RBD、白天過度嗜睡（excessive daytime sleepiness，EDS）和不寧腿綜合 征（restless legs syndrome，RLS）；其中約50%或以上的患者伴有RBD，伴RBD患者的處理首先是防護，發(fā)作頻繁可在睡前給予氯硝西泮或褪黑素，氯硝西泮有增加跌倒的風(fēng)險，一般不作為首選。失眠和睡眠片段化是最常見的睡眠障礙，首先要排除可能影響夜間睡眠的抗帕金森病藥物，如司來吉蘭和金剛烷胺都可能導(dǎo)致失眠，尤其在傍晚服用者，首先需糾正服藥時間，司來吉蘭需在早、中午服用，金剛烷胺需在下午4時前服用，若無改善，則需減量甚至停藥。若與藥物無關(guān)則多數(shù)與帕金森病夜間運動癥狀有關(guān)，也可能是原發(fā)性疾病所致。若與患者的夜間運動癥狀有關(guān)，主要是多巴胺能藥物的夜間血藥濃度過低，因此加用DAs（尤其是緩釋片）、復(fù)方左旋多巴緩釋片、COMTI能夠改善患者的睡眠質(zhì)量。若是EDS要考慮是否存在夜間的睡眠障礙，RBD、失眠患者常常合并EDS，此外也與抗帕金森病藥物DAs或左旋多巴應(yīng)用有關(guān)。如果患者在每次服藥后出現(xiàn)嗜睡，提示藥物過量，適當(dāng)減小劑量有助于改善 EDS；如果不能改善，可以換用另一種DAs或者可將左旋多巴緩釋片替代常釋劑，可能得到改善；也可嘗試使用司來吉蘭。對頑固性EDS患者可以使用精神興奮劑莫達菲尼。帕金森病患者也常伴有RLS，治療優(yōu)先推薦DAs，在入睡前2h內(nèi)選用DAs如普拉克索、羅匹尼羅和羅替高汀治療十分有效，或用復(fù)方左旋多巴也可奏效。
（二）
感覺障礙的治療
最常見的感覺障礙主要包括嗅覺減退、疼痛或麻木。90%以上的患者存在嗅覺減退，且多發(fā)生在運動癥狀之前多年，可是目前尚缺乏有效措施能夠改善嗅覺障礙。40%~85%的帕金森病患者伴隨疼痛，疼痛的臨床表現(xiàn)和潛在病因各不相同，其中肌肉骨骼疼痛被認為是最常見的，疼痛可以是疾病本身引起，也可以是伴隨骨關(guān)節(jié)病變所致。疼痛治療的第一步是優(yōu)化多巴胺能藥物。特別是癥狀波動性的疼痛，如果抗帕金森病藥物治療“開期”疼痛或麻木減輕或消失，“關(guān)”期復(fù)現(xiàn)，則提示由帕金森病所致，可以調(diào)整多巴胺能藥物治療以延長“開” 期，約30%患者經(jīng)多巴胺能藥物治療后可緩解疼痛。反之則由其他共病或原因引起，可以予以相應(yīng)的治療，如非阿片類（多乙酰氨基酚和非甾體類 抗炎藥）和阿片類鎮(zhèn)痛劑（羥考酮）、抗驚厥藥（普瑞巴林和加巴噴?。┖涂挂钟羲帲ǘ嚷逦魍。?。通常采用非阿片類和阿片類鎮(zhèn)痛劑治療肌肉骨骼疼痛，抗驚厥藥和抗抑郁藥治療神經(jīng)痛。
（三）
自主神經(jīng)功能障礙的治療
最常見的自主神經(jīng)功能障礙包括便秘、泌尿障礙和位置性低血壓等。對于便秘，攝入足夠的液體、水果、蔬菜、纖維素或其他溫和的導(dǎo)瀉藥，如乳果糖（lactulose）、龍薈丸、大黃片等能改善便秘；也可加用胃蠕動藥，如多潘立酮、莫沙必利等；以及增加運動。需要停用抗膽堿能藥。對泌尿障礙中的 尿頻、尿急和急迫性尿失禁的治療，可采用外周抗膽堿能藥，如奧昔布寧（oxybutynin）、溴丙胺太林（propantheline）、托特羅定（tolterodine）和 莨 菪 堿 （hyoscyamine）等；而對逼尿肌無反射者則給予膽堿能制劑（但需慎用，因會加重帕金森病的運動癥 狀）；若出現(xiàn)尿潴留，應(yīng)采取間歇性清潔導(dǎo)尿，若由前列腺增生肥大引起，嚴重者必要時可行手術(shù)治療。位置性低血壓患者應(yīng)增加鹽和水的攝入量；睡眠時抬高頭位，不要平臥；可穿彈力褲；不要快速地從臥位或坐位起立；首選α?腎上腺素能激動劑米多君（midodrine）治療，且最有效；也可使用屈昔多巴和選擇性外周多巴胺受體拮抗劑多潘立酮。
（四）
精神及認知障礙的治療
最常見的精神及認知障礙包括抑郁和（或）焦慮、幻覺和妄想、沖動強迫行為和認知減退及癡呆。首先需要甄別可能是由抗帕金森病藥物誘發(fā)，還是由疾病本身導(dǎo)致。若是前者因素則需根據(jù)最易誘發(fā)的幾率而依次逐減或停用如下抗帕金森病藥物：抗膽堿能藥、金剛烷胺、MAO?BI、DAs；若仍有必要，最后減少復(fù)方左旋多巴劑量，但要警惕可能帶來加重帕金森病運動癥狀的后果。如果藥物調(diào)整效果不理想，則提示可能是后者因素，就要考慮對癥用藥。
1.抑郁、焦慮和淡漠
約35%的患者伴隨抑郁，31%的患者伴隨焦慮，其中抑郁伴焦慮的類型居多 。抑郁可以表現(xiàn)為“關(guān)”期抑郁，也可與運動癥狀無明確相關(guān)性，治療策略包括心理咨詢、藥物干預(yù) 和重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS） 。當(dāng)抑郁影響生活質(zhì)量和日常生活時，可加用DAs、抗抑郁藥物包括五羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）、五羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑 制劑（serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors，SNRIs）或三 環(huán)類抗抑郁藥（tricyclic antidepressants，TCAs）。中國抑郁障礙防治指南 中，SSRIs和 SNRIs可有效治療抑郁（A 級）。目前， DAs類中的普拉克索和 SNRIs藥物文拉法辛證據(jù)較充分（MDS 指南：證據(jù)有效，臨床有用）；TCAs 藥物中的去甲替林和地昔帕明改善抑郁癥狀證據(jù)其次（MDS指南：證據(jù)可能有效，臨床可能有用），但需要注意的是TCAs藥物存在膽堿能不良反應(yīng)和心律失常的不良反應(yīng)，不建議用于認知受損的老年患者；其他SSRIs和SNRIs類藥物如西酞普蘭、帕羅西汀、舍曲林、氟西汀和TCAs藥物阿米替尼臨床療效 結(jié)果不一（MDS循證：證據(jù)不充分，臨床可能有用）。但需注意，SSRIs 在某些患者中偶爾會加重運動癥狀；西酞普蘭日劑量20mg以上可能在老年人中引起長QT間歇，需謹慎使用。目前關(guān)于帕金森病伴焦慮的研究較少，常見的治療方式包括抗抑郁藥物、心理治療等；對于帕金森病伴淡漠的治療也缺乏證據(jù)充分的藥物，DAs類藥物吡貝地爾、膽堿酯酶抑制劑利伐斯的明可能有用。
2.幻覺和妄想
：帕金森病患者的精神癥狀，如幻覺和妄想等發(fā)生率為 13%~60%，其中視幻覺是最常見癥狀。首先要排除可能誘發(fā)精神癥狀的抗帕金森病藥物，尤其是抗膽堿能藥、金剛烷胺和DAs。若排除了藥物誘發(fā)因素后，可能是疾病本身導(dǎo)致，則可給予對癥治療，多推薦選用氯氮平或喹硫平，前者的作用稍強于后者，證據(jù)更加充分，但是氯氮平會有1%~2%的幾率導(dǎo)致粒細胞缺乏癥，故需監(jiān)測血細胞計數(shù)，因此臨床常用喹硫平。另外，選擇性 5?羥色胺2A反向激動劑匹莫范色林（MDS循證：證據(jù)有效，臨床有用）的臨床證據(jù)也較充分，由于不加重運動癥狀在國外被批準(zhǔn)用于治療帕金森病相關(guān)的精神癥狀。其他抗精神病藥由于可加重運動癥狀，不建議使用；對于易激惹狀 態(tài)，勞拉西泮（lorazepam）和地西泮很有效。所有的精神類藥物都不推薦用于伴隨癡呆的帕金森病患者。
3.沖動強迫行為
是困擾帕金森病患者的精神性非運動癥狀之一，主要包括：沖動控制障礙（impulse control disorders，ICDs）、多巴胺失調(diào)綜合征（dopamine dysregulation syndrome，DDS） 和刻板行為 （punding），后兩種也稱為ICDs的相關(guān)疾病。3種類型在帕金森病中的發(fā)生率分別為13.7%、0.6%~ 7.7% 和 0.34%~14.00%。亞洲人群較西方人群低，可能與使用抗帕金森病藥物劑量偏低有關(guān)。ICDs 包括病理性賭博、強迫性購物、性欲亢進、強迫性進食等；DDS是一種與多巴胺能藥物濫用或成隱有關(guān)的神經(jīng)精神障礙，患者出現(xiàn)嚴重的但可耐受的異動癥、“關(guān)”期的焦慮以及與多巴胺藥物成癮性相關(guān)的周期性情緒改變；刻板行為是一種重復(fù)、無目的、無意義的類似于強迫癥的刻板運動行為，如漫無目的地開車或走路、反復(fù)打掃衛(wèi)生或清理東西等，并且這種刻板行為通常與先前所從事的職業(yè)或愛好有關(guān)。ICBs 發(fā)病機制尚不明確，認為 ICDs可能與多巴胺能神經(jīng)元缺失和多巴胺能藥物的使用有關(guān)，尤其是 DAs，多巴胺能藥物異常激活突觸后D3受體，引起異常興奮；DDS可能與左旋多巴或者短效的DAs（如阿撲嗎啡）濫用有關(guān)；刻板行為通常與長期過量服用左旋多巴或DAs有關(guān)，且常伴隨嚴重異動癥，同時與睡眠障礙、ICDs 以及 DDS 有關(guān)。對 ICDs 的治療可減少 DAs 的用量或停用，若DAs必須使用，則可嘗試換用緩釋劑型；托吡酯、唑尼沙胺、抗精神病藥物（喹硫平、氯氮平），以及金剛烷胺治療可能有效（MDS循證：證據(jù)不充分，待進一 步研究）；阿片類拮抗劑（納曲酮和納美芬）治療可能有用，但尚需進一步研究 。認知行為療法 （cognitive?behavioral therapy，CBT）也可以嘗試 （MDS 循證：可能有效，臨床可能有用）。對 DDS 的治療可減少或停用多巴胺能藥物可以改善癥狀，短期小劑量氯氮平和喹硫平可能對某些病例有幫助，持續(xù)的左旋多巴灌注和丘腦底核?DBS可以改善某些患者的癥狀。嚴重的異動癥和“關(guān)” 期情緒問題可以通過皮下注射阿樸嗎啡得到改善。對刻板行為的治療，減少或停用多巴胺能藥物也許有效，但需要平衡刻板行為的控制和運動癥狀的惡化；氯氮平和喹硫平、金剛烷胺以及rTMS可能改善癥狀，但需進一步驗證。以上3種ICBs的治療尚缺乏有效的循證干預(yù)手段，臨床處理比較棘手，因此重在預(yù)防。
4. 認知障礙和癡呆
25%~30% 的帕金森病患者伴有癡呆或認知障礙。臨床上首先需排除可能影響認知的抗帕金森病藥物，如抗膽堿能藥物苯海索。若排除了藥物誘發(fā)因素后可應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑，其中利伐斯的明（rivastigmine）證據(jù)充分， 臨床有用；多奈哌齊（donepezil）和加蘭他 敏（galantamine）由于證據(jù)有限，被認為臨床可能有用 （MDS循證），目前還沒有充分的證據(jù)證明美金剛有效。除此之外，對于帕金森病伴輕度認知障礙的患者也缺乏有效的藥物證據(jù)，可以應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑治療。
手術(shù)治療
帕金森病早期對藥物治療效果顯著，但隨著疾病的進展，藥物療效明顯減退，或并發(fā)嚴重的癥狀波動或異動癥，這時可以考慮手術(shù)治療。
手術(shù)方法 ：主要有神經(jīng)核毀損術(shù)和 DBS，DBS因其相對無創(chuàng)、 安全和可調(diào)控性而成為目前的主要手術(shù)選擇。DBS手術(shù)治療適應(yīng)證詳見《中國帕金森病腦深部電刺激療法專家共識》。手術(shù)靶點主要包括 GPi 和丘腦底核，目前認為這2個靶點對震顫、強直、運動遲緩和異動癥均有顯著療效，但丘腦底核?DBS 在顯著減少抗帕金森病藥物劑量上更具優(yōu)勢。術(shù)前對左旋多巴敏感可作為丘腦底核?DBS治療估 計預(yù)后的指標(biāo)（B級證據(jù)），年齡和病程可作為丘腦底核?DBS 估計預(yù)后的指標(biāo)，病程短的年輕患者可能較年長且病程長的患者術(shù)后改善更為顯著（C級 證據(jù)）。但同時需要強調(diào)的是，手術(shù)雖然可以明顯改善運動癥狀，但并不能根治疾病；術(shù)后仍需應(yīng)用藥物治療，但可減少劑量，同時需對患者進行優(yōu) 化程控，適時調(diào)整刺激參數(shù)。手術(shù)須嚴格掌握適應(yīng)證，非原發(fā)性帕金森病的帕金森疊加綜合征患者對手術(shù)無效，是手術(shù)的禁忌證。手術(shù)對肢體震顫和 （或）肌強直有較好療效，但對中軸癥狀如嚴重的語言吞咽障礙、步態(tài)平衡障礙療效不顯著，或無效，另外對一些非運動癥狀如認知障礙亦無明確療效，甚至有可能惡化。
參考文獻：中國帕金森病治療指南（第四版）-非運動癥狀治療
