一、過敏
食物過敏是一個主要的公共衛(wèi)生問題，除了規(guī)避過敏原，臨床上沒有太多的治療策略。
一個人在任何時候都可能對任何食物過敏，但是八種食物引起的反應(yīng)最多：牛奶、雞蛋、花生、堅果、大豆、小麥、魚類和貝類。反應(yīng)范圍從腫脹和蕁麻疹到威脅生命的過敏性休克。
食物過敏通常表現(xiàn)為變態(tài)反應(yīng)性疾病群的一部分。特應(yīng)性皮炎首先出現(xiàn)在嬰兒期，其次是食物過敏，年齡在2至5歲之間。哮喘和變應(yīng)性鼻炎通常出現(xiàn)在學(xué)齡兒童。在嚴(yán)重工業(yè)化國家，食物過敏的流行率是在哮喘和其他過敏性疾病之后出現(xiàn)的。
許多理論來解釋過敏性疾病發(fā)病率的上升。
衛(wèi)生假說最初將環(huán)境與過敏性疾病聯(lián)系在一起。它認(rèn)為，清潔和家庭條件的改善，減少了對傳染病的接觸，增加了對過敏的敏感性。
也有實驗室提出細(xì)菌免疫調(diào)節(jié)信號在過敏高反應(yīng)性中的關(guān)鍵作用。工業(yè)化的進(jìn)程，飲食結(jié)構(gòu)的改變，導(dǎo)致腸道微生物組和皮膚微生物組發(fā)生改變。
抗生素的使用包括在農(nóng)業(yè)上的使用，以及高度加工，高脂肪，低纖維飲食，都是微生物組改變的因素。
流行病學(xué)研究表明，在寄生蟲感染為地方病的人群中，食物過敏的流行率低于很少有寄生蟲感染的人群。農(nóng)村（特別是農(nóng)業(yè)）人口中微生物接觸量的增加，過敏發(fā)生率低，表明生物多樣性有助于預(yù)防疾病。
因此，現(xiàn)有證據(jù)表明失去人類、寄生蟲、細(xì)菌之間有益的共生關(guān)系，以及在整個人類進(jìn)化過程中獲得的其他微生物增加了特應(yīng)性疾病的風(fēng)險。
第一次接觸食物過敏原的時間和途徑似乎也起了作用。雙重過敏原假說表明，過敏原與皮膚接觸可促進(jìn)致敏，而早期攝入食物過敏原則可防止過敏原的發(fā)生。
對飲食抗原的耐受性(和預(yù)防食物過敏)既需要食物抗原特異性的調(diào)節(jié)反應(yīng)，也需要由細(xì)菌構(gòu)建的腸道上皮屏障保護(hù)反應(yīng)。
酒食品耐受的調(diào)節(jié)T細(xì)胞模型
食品抗原耐受性：食品抗原特異性Treg范式。
（1）（2）腔內(nèi)食物抗原通過M細(xì)胞或GAP穿過腸上皮屏障。
（3） CX3CR1固有層MNPs采樣腔內(nèi)抗原；部分形成透腸上皮的經(jīng)皮DC細(xì)胞。不同群體的
（4）抗原提呈細(xì)胞，包括耐受性IDO-表達(dá)CD103的DC和pDC，分布在M細(xì)胞以下的上皮穹頂。
（5）CX3CR1MNPs將腔內(nèi)抗原轉(zhuǎn)移到CD103DC和pDC
（6）在TGF-β和RA存在下，將抗原傳遞到引流MLN，
（7）并向初始T細(xì)胞呈遞抗原，有利于產(chǎn)生食物抗原特異性Tregs。
（8）（9）通過淋巴管(8)以CCR 9-和α4β7依賴的方式返回固有層。MNP衍生IL-10促進(jìn)Treg增殖(9)。
(10)Tregs產(chǎn)生的TGF-β調(diào)節(jié)B細(xì)胞抗體類轉(zhuǎn)換成IgA；IgA通過聚合免疫球蛋白受體(pIgR，未顯示)轉(zhuǎn)運到腸腔，從而排除腔內(nèi)食物抗原。
(11)增殖的Tregs最終退出腸道并進(jìn)入循環(huán)，以促進(jìn)對飲食抗原的系統(tǒng)耐受性
食品過敏免疫學(xué)過程
經(jīng)典的食物過敏(通常是特應(yīng)性病)的特征是產(chǎn)生抗原特異性IgE抗體應(yīng)答。變應(yīng)原激活在上皮屏障表面，產(chǎn)生上皮危象，包括TSLP、IL-33和IL-25，刺激2型先天性淋巴細(xì)胞(ILC2S)產(chǎn)生Th2細(xì)胞因子和主要DC，以引發(fā)變應(yīng)原特異性免疫。
B細(xì)胞在富含細(xì)胞因子的Th2細(xì)胞因子微環(huán)境（IL-4, IL-13, and IL-5）中，產(chǎn)生IgE。隨后暴露于致敏效應(yīng)細(xì)胞（變應(yīng)原交聯(lián)IgE和此細(xì)胞FcεRI)如肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞。隨后引起脫顆粒，釋放炎癥介質(zhì)，如組胺、其他血管活性胺、脂質(zhì)介質(zhì)和細(xì)胞因子。進(jìn)一步分泌細(xì)胞因子和趨化因子，引起過敏后期的反應(yīng)。
細(xì)菌誘導(dǎo)保護(hù)屏障防止食物過敏
為了防止過敏原致敏，需要一種與共生細(xì)菌保持平衡的上皮屏障
(A)在健康人中，梭菌(可能還有其他過敏保護(hù)性的共生細(xì)菌)通過刺激ILC3s產(chǎn)生IL-22來維持上皮屏障的完整性。IL-22促進(jìn)杯狀細(xì)胞分泌粘液和Paneth細(xì)胞分泌抗菌肽，降低食物過敏原進(jìn)入全身循環(huán)的能力。梭菌代謝物，包括SCFAs，直接誘導(dǎo)Treg的發(fā)育。Treg衍生的TGF-β有利于局部IgA抗體的產(chǎn)生，循環(huán)Tregs促進(jìn)系統(tǒng)耐受性。
(B)二十一世紀(jì)的生活方式，如抗生素濫用和高脂肪、低纖維飲食，導(dǎo)致微生物失調(diào)，易致敏梭菌的缺失導(dǎo)致IL-22依賴的屏障功能喪失，SCFAs濃度降低，屏障完整性受損，變應(yīng)原通道增加。壓力下的上皮(黃色箭頭)產(chǎn)生Alarmins，如TSLP、IL-33和IL-25，它們促進(jìn)Th2免疫反應(yīng)的產(chǎn)生，部分途徑是通過刺激ILC2產(chǎn)生Th2細(xì)胞因子。在富含TSLP的微環(huán)境中，CD 103DC上調(diào)OX40L的表達(dá)，并與MLN相互作用或與固有層T細(xì)胞相互作用，從而刺激產(chǎn)生抗原特異性Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-4，從而觸發(fā)抗體類型向IgE轉(zhuǎn)換。
健康嬰兒腸道細(xì)菌有助防食品過敏
人類已經(jīng)與它們的微生物群共同進(jìn)化了千年。出生時，人類接觸了他的起源細(xì)菌（founder bacteria），來自母親陰道的乳酸桿菌是主要的起源細(xì)菌。剖宮產(chǎn)術(shù)破壞了該過程，并引入了主要來自皮膚起源細(xì)菌。研究證實了，母體來源的微生物影響力出生以后的天然免疫。
腸道菌群的生態(tài)失調(diào)也是食物過敏重要因素。為了了解腸道細(xì)菌對食物過敏發(fā)展的影響，比較4-5月齡，有IgE介導(dǎo)牛奶過敏（CMA）嬰兒糞便樣品的組成和多樣性，與進(jìn)行了疫苗接種，年齡和性別匹配的健康嬰兒樣品。健康嬰兒的微生物主要來自乳桿菌目、雙歧桿菌和腸桿菌目。
雙過敏原暴露假說，解釋了，經(jīng)皮膚接觸過敏原，與變應(yīng)性鼻炎，食物過敏的相關(guān)性。
特應(yīng)性兒童經(jīng)常有對食物抗原(通常是花生或堅果)過敏的證據(jù)，即使以前沒有進(jìn)食過這種食物。因此致敏兒童是通過與口服無關(guān)的途徑接觸到食物抗原的，可能是通過皮膚接觸過敏原如花生醬，或者含花生過敏原的油脂等。
雖然口服食物會促進(jìn)對食物抗原的免疫耐受性，但皮膚接觸食物過敏原則會促進(jìn)過敏敏感。這個假說被稱為雙重過敏原暴露假說。
共生細(xì)菌維持皮膚的耐受環(huán)境
與共生細(xì)菌在維持粘膜表面穩(wěn)態(tài)方面的作用相似，在正常、完整的皮膚中創(chuàng)造和維持一個非炎癥、耐受性環(huán)境至關(guān)重要。
人類皮膚中的細(xì)菌存在于獨特的區(qū)域，如毛囊，它們也是皮膚寄居DCs的所在地，將皮膚細(xì)菌置于皮膚免疫屏障的關(guān)鍵前哨附近。在正常人皮膚中，微生物DNA可以從表皮、毛囊、真皮和皮下脂肪組織等幾個不同的皮膚組織中擴(kuò)增出來。
皮膚共生菌以變形細(xì)菌門（phylum Proteobacteria）為主，主要來自于放線菌，硬壁菌門和擬桿菌門。
在一個模型系統(tǒng)中，繪制對表皮葡萄球菌的抗原特異性反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)新生小鼠(而非成年小鼠)必須在兩周的時間內(nèi)才能建立一個健康的宿主-微生物界面，由高度活化的皮膚Tregs調(diào)控。表皮葡萄球菌的定植也能誘導(dǎo)IL-17a CD8T細(xì)胞，這種細(xì)胞依賴于CD103皮膚居住的DCs，遷移到表皮，增強(qiáng)皮膚屏障對侵襲性病原體的免疫力。
感染金黃色葡萄球菌等致病菌是嚴(yán)重特應(yīng)性皮炎患者常見的并發(fā)癥，可引起嚴(yán)重的皮膚屏障功能障礙，金黃色葡萄球菌產(chǎn)生外部毒素，蛋白酶和脂肪酶，促進(jìn)皮膚崩潰。在特應(yīng)性皮炎兒童中，有研究發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌定植與花生、蛋清和牛奶過敏反應(yīng)之間存在聯(lián)系。
金黃色葡萄球菌破壞了食物抗原的耐受性表達(dá)，并促進(jìn)對抗原產(chǎn)生Th2免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致致敏。
同樣，F(xiàn)LG缺乏的皮膚比FLG充足的皮膚具有更低的微生物多樣性。角質(zhì)形成細(xì)胞表現(xiàn)出不同的細(xì)胞因子和抗菌肽反應(yīng)，這取決于它們所暴露的細(xì)菌的組成。
因此，通過改變上皮表面的細(xì)胞因子和抗菌肽組成，改變特應(yīng)性皮炎患者的微生物皮膚多樣性，可能是推動皮膚上皮屏障的另一個因素，從而促進(jìn)Th2對皮下組織抗原的反應(yīng)。
小結(jié)
工業(yè)時代，生活習(xí)慣，食品種類，飲食習(xí)慣，讓我們進(jìn)化而來的共生菌群受到了破壞，保護(hù)屏障失調(diào)。
工業(yè)時代的人口遷徙，讓我們在出生地形成的食品耐受，在遷徙居住地后，因為飲食結(jié)構(gòu)的改變，引起耐受破壞。
工作，學(xué)習(xí)，生活中，皮膚接觸的過敏原，甚至是病原微生物也在參與耐受打破，形成過敏。
食品過敏，是一個涉及龐大人群的公共衛(wèi)生問題，同時也是一個重大的免疫學(xué)問題。期待，有更多的進(jìn)展，也希望有成體系的預(yù)防過敏的指南可以發(fā)布。未來可期，任務(wù)艱巨。
參考文獻(xiàn)
Onyinye I. Iweala，The Microbiome and Food Allergy，Annu. Rev. Immunol. 2019. 37:377–403
