近年來以腦疾病、類腦智能、腦認(rèn)知等為代表的腦科學(xué)逐漸成為國際科技前沿?zé)狳c方向。大腦作為生命活動的最高中樞，是人類最重要的器官，它不僅支配著人的語言、感官、情感表達(dá)等功能，還具有調(diào)節(jié)消化、呼吸、循環(huán)、泌尿、生殖、運動等作用。然而由于腦部結(jié)構(gòu)復(fù)雜和研究方法落后等因素的限制，長期以來人類在腦科學(xué)領(lǐng)域的研究進展十分緩慢。近些年來隨著腦成像、生物傳感、大數(shù)據(jù)等新興技術(shù)的出現(xiàn)，腦科學(xué)取得了一系列突破性進展，已成為全球科技投資熱點領(lǐng)域。根據(jù)動脈網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，全球腦科學(xué)領(lǐng)域融資事件數(shù)由2016年的82件增加到2021年的181件，年均復(fù)合增長率達(dá)到17.16%；融資金額由2016年的13.91億美元增長到2021年的67.64億美元，年均復(fù)合增長率達(dá)到37.21%。

為搶占技術(shù)競爭制高點，全球多個國家均在腦科學(xué)領(lǐng)域進行了布局，賦予其重要的戰(zhàn)略地位。美國在2013年啟動“Brain Initiative”計劃，旨在繪制腦動態(tài)圖像、研究腦功能等，從而為腦部疾病的預(yù)防及治療提供理論基礎(chǔ)。歐盟在2013年推出了“Human Brain Project”計劃，致力于神經(jīng)信息學(xué)、大腦模擬、高性能計算、神經(jīng)機器人等方面研究，側(cè)重于通過計算模擬腦功能。中國在2016年啟動腦計劃，從認(rèn)識腦、保護腦和模擬腦三個方向展開，逐步形成以“腦認(rèn)知功能的解析及技術(shù)平臺”為一體，以“認(rèn)知障礙相關(guān)重大腦疾病診治”和“類腦計算與腦機智能技術(shù)”為兩翼的科研布局。除上述國家外，日本、韓國、澳大利亞等也都陸續(xù)發(fā)布了腦科學(xué)像科學(xué)相關(guān)研究規(guī)劃。

腦疾病診治是腦科學(xué)的重要組成部分，也是開展腦計劃的根本目的之一。本系列文章主要針對腦疾病領(lǐng)域相關(guān)情況進行梳理，以期增加公眾對腦疾病的認(rèn)識。根據(jù)病因的不同，可將腦疾病分為以下六類：（1）腦血管疾病，如腦梗、動脈硬化、腦血栓、腦卒中等；（2）腦腫瘤，如膠質(zhì)瘤、動脈瘤等；（3）腦感染疾病，如腦膜炎、腦炎等；（4）精神疾病，如抑郁癥、焦慮癥、躁癥、自閉癥等；（5）腦蛋白病變，如阿爾茨海默癥、帕金森綜合癥、癲癇等；（6）失眠。

作為開篇之首，本文首先對腦蛋白病變疾病中的阿爾茨海默癥進行分析。

01 阿爾茨海默癥概述

阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease，阿爾茨海默癥）是一種嚴(yán)重的神經(jīng)退行性疾病。作為老年癡呆最常見的病因，阿爾茨海默癥具有起病隱匿、漸進發(fā)展、慢性不可逆、致殘率高、醫(yī)療花費大等特點。臨床上阿爾茨海默癥的早期表現(xiàn)以記憶衰退、認(rèn)知功能下降為主，隨著病情加重，伴隨有失語、視空間能力損傷、人格改變、行為改變等癥狀，直至最終失去生活自理能力，給病人和家庭帶來極重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。

阿爾茨海默癥病因多樣，目前尚無統(tǒng)一結(jié)論。推測的致病因素如下：（1）遺傳因素。絕大部分的流行病學(xué)研究都提示遺傳史是該病的危險因素，先天性愚型個體患阿爾茨海默癥的概率也會增加。（2）生活方式。熬夜、過度疲勞、精神壓力等都容易造成阿爾茨海默癥。（3）環(huán)境因素。環(huán)境中的重金屬或其他生物毒素容易造成神經(jīng)損傷，導(dǎo)致阿爾茨海默癥。（4）其他疾病。研究發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)疾病、甲狀腺疾病、癲癇等與阿爾茨海默癥具有相關(guān)關(guān)系。（5）年齡。阿爾茨海默癥是典型的老年性疾病，與衰老具有密切關(guān)系。

隨著人口老齡化加劇、生活方式改變等因素的發(fā)展，阿爾茨海默癥已成為全球關(guān)注的重大公共健康問題。阿爾茨海默癥的發(fā)病率快速上升，WHO統(tǒng)計2019年全球約有2980萬人患阿爾茨海默癥，預(yù)計到2030年全球?qū)⒓s有6600萬，到2050年這一數(shù)字將達(dá)到1.15億。阿爾茨海默癥危害愈發(fā)嚴(yán)重，根據(jù)2020年WHO發(fā)布的全球健康評估報告顯示，阿爾茨海默癥和其他形式的癡呆癥在過去二十年間躋身全球十大死因之列，成為嚴(yán)重危害人類生命的疾病。綜合以上兩方面因素，阿爾茨海默癥已成為全球健康問題緊迫的挑戰(zhàn)。

02 發(fā)病機制

阿爾茨海默癥發(fā)病機制復(fù)雜，至今仍未被完全破譯。目前比較公認(rèn)的發(fā)病機制是β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積假說和Tau蛋白異常假說。Aβ蛋白的生成和清除失衡是阿爾茨海默癥發(fā)生的始動因素，其可誘導(dǎo)Tau蛋白過度磷酸化并聚集在細(xì)胞內(nèi)、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)元死亡等一系列病理過程，最終造成阿爾茨海默癥。同時，阿爾茨海默病患者大腦中存在廣泛的神經(jīng)遞質(zhì)異常，包括乙酰膽堿系統(tǒng)、單胺系統(tǒng)、氨基酸類及神經(jīng)肽等。

（一）β淀粉樣蛋白沉積假說

Aβ蛋白沉積是導(dǎo)致阿爾茨海默癥的始發(fā)因素。作為淀粉樣神經(jīng)炎斑塊的主要成分，Aβ蛋白由淀粉樣前體蛋白(APP)代謝產(chǎn)生。從APP變身Aβ蛋白有以下歷程：首先APP在膜附近被α-分泌酶裂解，切割釋放出可溶性細(xì)胞外片段sAPPα；同時也被β-分泌酶1(BACE1)裂解，釋放可溶性細(xì)胞外片段sAPPβ與膜結(jié)合片段(C99)。然后，C99在膜內(nèi)被γ-分泌酶復(fù)合物切割，釋放Aβ蛋白和細(xì)胞內(nèi)肽。Aβ蛋白在神經(jīng)元活動增強的環(huán)境下分泌釋放到細(xì)胞間質(zhì)液中，聚集成為寡聚體、原纖維，最終形成斑塊，進而導(dǎo)致了阿爾茨海默癥的發(fā)生。

β淀粉樣蛋白沉積形成 圖來源：公開資料

（二）Tau蛋白異常假說

Tau蛋白功能主要體現(xiàn)在兩方面：一是Tau蛋白與認(rèn)知障礙的進展密切相關(guān)。隨著年齡的增長，即使沒有認(rèn)知能力下降，Tau異常也會在內(nèi)嗅皮層和內(nèi)側(cè)顳葉中積累，即原發(fā)性年齡相關(guān)Tau病變；二是Tau蛋白在微管組裝和神經(jīng)元軸突的穩(wěn)定以及微管運輸?shù)恼{(diào)節(jié)中具有重要作用。Tau蛋白敲除小鼠雖然沒有表現(xiàn)出嚴(yán)重的發(fā)育表型，但在細(xì)胞培養(yǎng)中會出現(xiàn)神經(jīng)元成熟延遲和突觸可塑性受損等現(xiàn)象。

在正常情況下，Tau蛋白通常以其天然單體形式存在，但是在阿爾茲海默癥患者的大腦中，Tau蛋白聚集物以一種固定的方式沿著神經(jīng)解剖連接線發(fā)生。錯誤折疊的Tau蛋白會導(dǎo)致天然Tau單體的錯誤折疊，進一步導(dǎo)致新的病理Tau蛋白聚集物產(chǎn)生，進而驅(qū)動阿爾茨海默癥的發(fā)展。

Tau蛋白功能也受多種翻譯后修飾的影響，包括乙?；⑻腔?、O-GlcNAcylation、磷酸化等。以磷酸化為例，Tau在不同位點的磷酸化反映了疾病的進程。在阿爾茨海默癥早期，神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFTs)尚未形成，Tau的磷酸化位點主要發(fā)生在Ser199和Ser422等位點。隨著疾病的進展，Ser202和Thr205位點的磷酸化將不斷增強。Thr231位點的磷酸化則一般標(biāo)志著有更多的成熟的p-Tau組裝形成NFTs，推動疾病進入晚期階段。

Tau蛋白異常驅(qū)動阿爾茨海默癥發(fā)展 圖來源：公開資料

03 阿爾茨海默癥診治現(xiàn)狀

由于對阿爾茨海默癥的認(rèn)識不足及存在誤區(qū)，目前阿爾茨海默癥就診率及治療率均較低。2021年4月，中國老年保健協(xié)會阿爾茨海默病分會等機構(gòu)發(fā)布的《中國阿爾茨海默病患者診療現(xiàn)狀調(diào)研報告（2021）》顯示，近6成患者在出現(xiàn)癥狀后才首次就診，而體檢或認(rèn)知篩查發(fā)現(xiàn)問題后進一步明確認(rèn)知障礙的患者僅為10.06%。

（一）診斷現(xiàn)狀

目前主要從臨床癥狀和病理及分子機制等方面對阿爾茨海默癥進行診斷。常用的診斷手段包括神經(jīng)認(rèn)知評估、影像學(xué)檢查、生物標(biāo)志物檢查等。

神經(jīng)認(rèn)知評估主要針對早期患者。阿爾茨海默癥早期患者主要表現(xiàn)出輕度認(rèn)知障礙，目前有神經(jīng)心理學(xué)的多個量表可用于檢測此階段的認(rèn)知功能及評定損害程度。簡易智能狀態(tài)量表、蒙特利爾認(rèn)知評估量表和記憶及執(zhí)行功能篩查量表是當(dāng)前最主流、最常用的評估量表。簡易智能狀態(tài)量表敏感度好、操作方便等，適用于大樣本調(diào)查，但其缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，評價的準(zhǔn)確性容易到教育程度的影響。與之相比，蒙特利爾認(rèn)知評估量表較為復(fù)雜，但其強化了各項認(rèn)知功能評估方法，評定的認(rèn)知領(lǐng)域更為廣闊。記憶及執(zhí)行功能篩查量表主要涵蓋記憶評估項目，用來鑒別患病群體和正常群體的記憶及執(zhí)行功能，耗時短，敏感度與特異性高，受教育程度影響少，易于被各種文化程度的受試者接受。

影像學(xué)檢查主要從病理層面對阿爾茨海默癥進行診斷。阿爾茨海默癥患者的大腦呈彌漫性腦萎縮，鏡下病理改變以老年斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)和神經(jīng)元減少為主要特征。影像學(xué)檢查為阿爾茨海默癥提供了無創(chuàng)、非侵入性的診斷方法，包括CT檢查、MRI檢查、PET檢查、腦電圖檢查等。CT檢查可顯示腦萎縮、腦室擴大，腦溝加深變寬等病變，但對海馬結(jié)構(gòu)難以準(zhǔn)確顯示，因此診斷特異度較低，臨床主要用于疑似病例的篩查檢查。MRI包括結(jié)構(gòu)MRI和功能MRI，前者可顯示大腦海馬體積、內(nèi)嗅皮質(zhì)明顯萎縮等結(jié)構(gòu)情況，后者可檢查患者大腦內(nèi)代謝活性變化的區(qū)域及疾病相關(guān)的蛋白聚體。PET檢查通過淀粉樣示蹤劑觀察患者腦內(nèi)是否有淀粉樣斑塊沉積以及部位、量的多少，也可通過葡萄糖代謝的示蹤劑觀察腦組織葡萄糖代謝水平。腦電圖檢查可檢測患者腦電波的異常，通常與其他方法聯(lián)合使用來提高診斷準(zhǔn)確率。

生物標(biāo)志物檢查是從分子層面對阿爾茨海默癥進行診斷。生物標(biāo)志物與阿爾茨海默癥的病理表現(xiàn)及疾病的發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)系，并在阿爾茨海默癥的早期診斷、預(yù)測及治療效果的評價中發(fā)揮重要作用。目前主要從腦脊液、外周血液和尿液等樣本中進行檢測，其中腦脊液生物學(xué)標(biāo)志物在診斷早期阿爾茨海默癥中具有比較高的準(zhǔn)確性。

（二）治療現(xiàn)狀

迄今為止，世界上尚沒有一種治療方法能夠根治阿爾茨海默癥。雖然對阿爾茨海默癥的研究逐漸深入，有關(guān)阿爾茨海默癥診斷及治療指南也得到不斷修改完善，但阿爾茨海默癥的治療仍是難點。

目前阿爾茨海默癥的治療方式主要分為兩種：非藥物治療和藥物治療。非藥物治療包括社會支持、增加對日?；顒拥膸椭⑿畔⒑徒逃?、家庭護理和個人護理、社區(qū)服務(wù)（例如交友服務(wù)、暫托護理）等。藥物治療方面，目前的一線藥物主要有乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)及N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑等。無論是從病理機制還是臨床大量的研究，均驗證了它們的有效性和安全性。國際上推薦將三種乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊、加蘭他敏和卡巴拉汀作為治療輕度至中度阿爾茨海默病的首選選擇。對于不耐受AChE抑制劑患者、對AChEI有禁忌癥的中度阿爾茨海默病患者，或患有嚴(yán)重阿爾茨海默病的患者，推薦美金剛作為首選藥物。聯(lián)合AChEI和美金剛治療比單獨應(yīng)用AChEI更有效。目前所有藥物都可治療阿爾茨海默病的癥狀，但不會減緩疾病的進展。

阿爾茨海默癥一線藥物及使用說明 數(shù)據(jù)來源：《美國官方批準(zhǔn)的阿爾茨海默病藥物治療》

針對一些特定類型的患者，國際上通常有其他一些藥物或非藥物方式進行輔助治療。有些阿爾茨海默癥患者老年斑周圍有明顯的免疫炎性反應(yīng)，如T淋巴細(xì)胞浸潤，細(xì)胞因子、補體及與免疫反應(yīng)相關(guān)蛋白的存在，因此為了控制阿爾茨海默癥的危險因素如高血壓、高脂血癥、腦卒中時，建議應(yīng)用阿司匹林加以輔助治療。抗氧化劑如銀杏葉制劑、維生素E和司來吉蘭可以保護神經(jīng)元免受β淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用，因此有時也被用以輔助治療。此外其他一些可改善腦血液循環(huán)、認(rèn)知刺激或康復(fù)治療的手段也都被推薦為治療阿爾茨海默癥的輔助手段。

04 阿爾茨海默癥診治展望

（一）人工智能有望在阿爾茨海默癥診斷中發(fā)揮重要作用

影像學(xué)檢查是阿爾茨海默癥早期診斷的重要手段。然而影像學(xué)數(shù)據(jù)會摻雜生理噪音，往往會影像診斷結(jié)果。此外在觀察影像的過程中，由于閱片者的臨床經(jīng)驗不同，存在主觀差異，也常常導(dǎo)致診斷結(jié)果出現(xiàn)誤差。

近年來隨著高性能計算機的問世及大規(guī)模數(shù)據(jù)庫的公開，人們開始借助人工智能來分析阿爾茨海默癥神經(jīng)影像數(shù)據(jù)?；谌斯ぽo助的神經(jīng)影像診斷一方面可以避免人工分析帶來的偏差和疲勞,解決不同醫(yī)生對同一影像的主觀差異，另外一方面可提高臨床醫(yī)生工作效率和診斷準(zhǔn)確性。目前已有學(xué)者利用MRI、PET等影像數(shù)據(jù)中進行了相關(guān)研究。未來隨著技術(shù)的進一步發(fā)展，人工智能有望在阿爾茨海默癥診斷中發(fā)揮重要作用。

（二）阿爾茨海默癥的新型療法不斷涌現(xiàn)

盡管阿爾茨海默癥的藥物研發(fā)多種多樣，但目前藥物治療效果仍不盡人意。近年來，隨著人們對阿爾茨海默癥發(fā)病機制的探索及科技技術(shù)的進步，一些新型療法不斷涌現(xiàn)，如高壓氧療法、單克隆抗體治療、疫苗、基因治療等。

高壓氧治療是將病人置于高壓環(huán)境中吸氧以治療疾病的方法。高壓氧療法主要用于一氧化碳中毒的治療。近年來研究發(fā)現(xiàn)高壓氧療法可在阿爾茨海默癥治療中發(fā)揮作用，其可促進側(cè)支循環(huán)形成保護“缺血半影區(qū)”內(nèi)的神經(jīng)細(xì)胞，修復(fù)病變腦血管，改善腦代謝，恢復(fù)腦功能。

單克隆抗體治療是指通過抗體特異性結(jié)合靶蛋白以減少腦內(nèi)異常蛋白沉積，從而發(fā)揮其治療作用的治療方式。由美國百建公司研發(fā)的單抗在2019年通過三期臨床試驗，目前已被FDA批準(zhǔn)用于阿爾茨海默癥的治療，其可改善阿爾茨海默癥患者認(rèn)知功能，具有很好的耐受性。

疫苗是通過建立體液免疫產(chǎn)生特異性抗體以阻止Aβ蛋白沉積及Tau蛋白磷酸化的治療方法。目前處于臨床試驗的阿爾茨海默癥疫苗大部分都針對Aβ蛋白沉積，且均表現(xiàn)出良好耐受性。

基因治療是通過基因表達(dá)載體將治療性基因?qū)牖颊叩氖荏w細(xì)胞中，利用基因表達(dá)的產(chǎn)物去干預(yù)疾病進展。美國科學(xué)家Tuszynski等開展了一項神經(jīng)生長因子（NGF）治療阿爾茨海默癥的臨床實驗，通過對6名患有早期阿爾茨海默癥的患者進行NGF干預(yù)，利用逆病毒載體構(gòu)建重組細(xì)胞，然后將細(xì)胞注射到受試者的膽堿能基底前腦。與術(shù)前比較，術(shù)后18個月，患者精神狀態(tài)檢查評分顯著降低84%，且PET掃描結(jié)果顯示患者大腦相關(guān)區(qū)域代謝明顯改善。