一、
PD正確診斷對預(yù)測癥狀波動的出現(xiàn)具有意義：國外統(tǒng)計結(jié)果表明，有
經(jīng)驗的
臨床神經(jīng)病學醫(yī)生利用
傳統(tǒng)的診斷
方法，所確診的PD病人的
誤診率高達15%-20%。誤診的原因主要是攙雜了各種復(fù)雜的
錐體外系疾病，帕金森
綜合癥對
藥物的
反應(yīng)、治療方法及預(yù)后與PD有明顯的不同。因此，對它們的鑒別
比較重要?，F(xiàn)在國外推薦的PD的診斷環(huán)節(jié)如下：
用傳統(tǒng)的PD診斷標準，確定帕金森狀態(tài)
A. 運動減慢，加下列三項中的1項；
B. 靜止性震顫，4-6Hz；
C.
強直，通常是鉛管樣或齒輪樣，存在于肢體、頸部、或軀干等；
D.
姿勢不
穩(wěn)定，排除
視覺性、
小腦性、深
感覺性；
E. 排除帕金森綜合癥。
必要時可以結(jié)合
左旋多巴實驗/
阿樸嗎啡實驗。
影象學診斷方法：
包括腦部的MRI、CT檢查可以排除其它的疾病，而SPECT以及PET等檢查方法能夠較特異性地確診PD。
二、早中期適當?shù)闹委煂︻A(yù)防癥狀波動具有一定意義：１、藥物治療 治療PD的傳統(tǒng)方法也是至今最有效的方法是用藥物改善癥狀，但如何選擇抗帕金森藥，何時開始治療，以及用藥方法等均有不同觀點和做法。
(1) 抗膽堿能藥：
由于PD的紋狀體中
多巴胺含量降低，
膽堿能
功能占優(yōu)勢，因而抗膽堿能藥物通過糾正多巴胺與乙
酰膽堿的失衡而起治療
作用。常在PD早期使用，可部分改善癥狀。常用的藥物有
安坦，主要
副作用是
口干（
唾液分泌減少）、
眼花（
瞳孔擴大）、
便秘、排尿困難，嚴重的有
幻覺、
妄想。
青光眼及
前列腺肥大
患者禁用。使用此類藥物后
抑制中樞的乙酰膽堿能引起
記憶及認知功能減退，國
內(nèi)外學者主張70歲以上的患者最好不用本類藥物。
(2) 多巴胺替代治療：左旋多巴：左旋多巴可通過
血腦屏障，在黑質(zhì)
細胞內(nèi)脫羧形成多巴胺而起作用，能明顯改善患者的癥狀及其生活質(zhì)量，尤其是對于輕、中度病例，曾經(jīng)是治療PD的首選藥物。由于該藥在中樞外就脫羧，引起多種副作用，近來使用減少。
復(fù)方多巴：為左旋多巴和周圍α
氨基酸脫羧酶抑
制劑的混
合劑，減少左旋多巴在腦外脫羧，讓較多的左旋多巴進入腦內(nèi)脫羧成多巴胺，從而可減少左旋多巴的用量并減輕外周的副作用。常用的復(fù)方多巴有兩種：
a) 美多巴（madopar）：是左旋多巴和
芐絲肼的混合劑，
劑型有"125"和"250"。
開始用藥方法：用藥量第
一周為"125"1片/日，1次或分2次服，其后每隔3-7天，增加藥量為"125"1片/日分 2-3次服。
維持治療：癥狀穩(wěn)定后改用維持量，也以左旋多巴量計算，300-600mg/日，分3-4次服。
最大劑量：Madopar 1000-1500mg。
b) 息寧（sinemet）：是左旋多巴和
卡比多巴的混合劑，該藥物尚未進入國內(nèi)市場，而
息寧控釋片在臨床上已經(jīng)廣泛使用。該藥的生物利用度比Madopar低30%以上。因此，國內(nèi)外專家主張該藥在
帕金森病中晚期作為添加治療。
c) 合成性多巴胺受體激動劑：
多巴胺
受體主要為D1和D2型，D1型受體是指能激活
腺苷酸環(huán)化酶、促使形成CAMP的一類受體；D2型受體是指不能激活腺苷酸環(huán)化酶的一類受體。多巴胺受體激動劑對PD的治療作用主要與激活D2受體有關(guān)。
多巴胺受體激動劑類藥物治療PD的優(yōu)越性表現(xiàn)在以下幾方面：這類藥物不
需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)化就可以發(fā)揮作用，因此不受黑質(zhì)細胞持續(xù)減少的影響；它在
腸道的
吸收和經(jīng)過血腦屏障的過程不會與
蛋白質(zhì)或氨基酸
發(fā)生競爭性作用；能夠選擇性的作用于特異的多巴胺受體；從理論上講，它們還可能減少自由基的產(chǎn)生，減輕多巴胺能
神經(jīng)元的損壞；在紋狀體的作用時間較左旋多巴的作用時間長；某些藥物的藥物應(yīng)用方法具有多樣性，使用方便。但是，這類藥物的也有一定的不利因素，如：①在
控制PD的作用方面，效果較左旋多巴差。②某些藥物的副作用較多，包括：神經(jīng)
精神癥狀、
體位性
低血壓等。在目前國內(nèi)應(yīng)用的多巴胺受體激動劑比較見下表：
溴隱亭 溴隱亭是人工合成的麥角生物堿溴代衍生物，其化學結(jié)構(gòu)類似多巴胺，有較強的多巴胺受體 激動作用?？诜笕菀自谖改c道吸收，在1.5-3小時血液濃度達到高峰，主要通過肝臟代謝，經(jīng)膽汁排泄，半衰期為5-8小時左右。應(yīng)用于在左旋多巴治療PD中，出現(xiàn)療效減退或癥狀波動者。 用法： 使用溴隱亭的方法有多種，可先用本藥，減效后并用或轉(zhuǎn)用左旋多巴；也可與左旋多巴聯(lián)合治療。溴隱亭劑量的范圍較大，應(yīng)自小量開始，每日1/4片（每片2.5mg），緩慢增加，維持量為10-40mg/日，應(yīng)視單獨應(yīng)用或與左旋多巴合用而定。副作用：溴隱亭與左旋多巴的副作用相似。長期使用左旋多巴所出現(xiàn)的異動癥，當加入溴隱亭后可使之減輕，尤其是開－關(guān)現(xiàn)象、劑末惡化，腿部痙攣痛等。
泰舒達 化學名為吡貝地而（Piribedil），它在黑質(zhì)紋狀體直接刺激突觸后D2受體，以及刺激中腦皮層和邊緣葉上的D3受體，對于PD的震顫、強直、運動減少三個主征均有改善作用，尤其是對震顫的效果最好。泰舒達經(jīng)胃腸道快速吸收，1小時達到高峰，作用時間較長。用法：單獨用泰舒達治療時，開始每日一片（50mg），每周增加劑量1次（50mg），維持劑量為每日2-3片（100mg-150mg）；與左旋多巴類藥物聯(lián)合應(yīng)用時，每日的維持量為50mg-150mg。
不良反應(yīng)：輕度胃腸道不適、惡心、嘔吐和腹脹等，可以利用嗎叮啉來緩解。少數(shù)病人有嗜睡或體位性低血壓。禁忌癥：妊娠婦女慎用；有循環(huán)功能衰竭、急性心肌梗塞或?qū)υ撍?a target="_blank">過敏者禁用。
協(xié)良行 一種合成的麥角堿，直接而強有力的作用與D1、D2、D3受體。它的吸收較快，在60～120分鐘內(nèi)達到峰血藥濃度，作用持續(xù)5～9小時，其半衰期為27小時左右。國外對于該藥的用藥劑量較大，從小劑量50ug/日開始，逐漸增加劑量，維持劑量為2～5mg/日。我國對于該藥的用藥量明顯低于國外的報道。副作用： 惡心、幻覺、嗜睡、運動障礙、體位性低血壓等。
阿樸嗎啡 一個老藥，最早是在1951年開始使用。它是一個強有力的紋狀體D1、D2受體直接激動劑。該藥具有作用快和維持時間短的特點，因此它主要用于治療左旋多巴類藥物療效減退、開關(guān)現(xiàn)象、以及PD危象的病人。近年來國外有人報道利用微泵持續(xù)或間斷的注射阿樸嗎啡，對于快速緩解病人的開關(guān)現(xiàn)象等有特效。皮下注射5-10分鐘開始發(fā)揮作用，療效持續(xù)40-80分鐘。用藥劑量為2mg-10mg/日。副作用：有嘔吐，但是可用嗎叮啉預(yù)防。
d)
新型的非麥角類多巴胺受體激動劑：如：ripinirol，普拉克素等，該類藥物副作用較小，但是還沒有進入國內(nèi)市場。
e)
預(yù)防性藥物治療：如前所述，MPTP本身無毒性，須經(jīng)B型單氨氧化酶（MAO-B）作用轉(zhuǎn)變成MPDP+，再轉(zhuǎn)化為MPP+，才能對神經(jīng)黑色素產(chǎn)生毒性作用。左旋丙炔苯丙胺（L-deprenyl，又稱Jumex、selegiline）是一種B型單氨氧化酶抑制劑（MAO-BI），可阻止MPDP分解為MPDP+。另外，deprenyl還具有選擇性抑制多巴胺降解成HVA，增加多巴胺的蓄積。初始量為每次2.5mg，每日1次，逐漸加至5mg，每日2次。近年國外有人提出DATATOP預(yù)防性治療方案，每日口服deprenyl 2.5mg, 1次，漸加至2.5mg, 2次，5mg 3次，本藥有興奮作用，勿于夜間服用以免失眠。同時服用維生素E2000IU，每日1次。
f)
其它藥物：
金剛烷胺（amantadine）：是一種抗病毒藥，能加強突觸前合成與釋放多巴胺。用后見效較快但藥效衰減也較快，常用于較輕病例，與左旋多巴合用療效較好。口服100m，每日2次。副作用是頭暈、失眠、抑郁、小腿及踝部水腫、下肢網(wǎng)狀青斑。
抗組織胺藥：有鎮(zhèn)靜作用并有輕微抗膽堿作用，可作為其它抗帕金森藥的輔助治療藥，常用是苯海拉明，每次12.5-25mg，每日2-3次。
兒茶酚對甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑：兒茶酚對甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）參與細胞外左旋多巴與多巴胺代謝。目前市場上應(yīng)用的兒茶酚對甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑有"答是美"。
神經(jīng)營養(yǎng)藥物：神經(jīng)節(jié)苷脂通過調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子而起作用。并有研究表明神經(jīng)膠質(zhì)衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）能促進成熟的多巴胺能神經(jīng)元的軸突長芽。但遺憾的是迄今為止，外源性的神經(jīng)營養(yǎng)因子仍無法透過血腦屏障。
２、手術(shù)治療 采用立體定向手術(shù)破壞一側(cè)丘腦腹外側(cè)核、豆狀袢及丘腦底核治療PD。近年由于CT定位準確且手術(shù)效果較好，尤其是近年來國內(nèi)外采用微電極立體定向手術(shù)（細胞刀）治療，短期效果良好，但是遠期效果尚待進一步觀察。
腦移植術(shù)，將患者自身的腎上腺髓質(zhì)或自身的星狀神經(jīng)節(jié)、或胎兒中腦黑質(zhì)細胞移植于患者一側(cè)的尾核或殼核，部分病例近期有一定療效。目前認為：手術(shù)治療仍然是藥物治療PD的一種補充，它對于中晚期、藥物療效不佳或者藥物副作用重的病人，可以考慮。
三、癥狀波動的問題：
在接受左旋多巴類藥物或者多巴胺受體激動劑治療的病人中，可以看到50%的病人在5年左右會出現(xiàn)癥狀波動，表現(xiàn)為：
1. 運動障礙（異動癥，dyskinesia），常見的有：①劑末現(xiàn)象（end of dose phenomenon），每次服藥后有效時間縮短，在下一次服藥前1-2小時癥狀惡化，再服藥則惡化癥狀消失。此種現(xiàn)象可能與血漿的左旋多巴濃度有關(guān)。②開關(guān)現(xiàn)象（on-off phenomenon），是一種癥狀波動的現(xiàn)象，"開"的時相帕金森癥狀減輕，伴有多動；"關(guān)"的時相癥狀加重。此現(xiàn)象可能與受體的敏感度有關(guān)。③劑量高峰多動癥，常出現(xiàn)在用藥2-3小時后，可能與用藥過量或受體超敏有關(guān)，也不能預(yù)知。④晨僵，與左旋多巴濃度有關(guān)。上述各種運動障礙的發(fā)生機制仍未闡明，也有認為可能由于腦長期暴露于復(fù)方多巴而發(fā)生左旋多巴濃度波動所致。⑤雙相型異動癥。
上述運動障礙影響病人的生活質(zhì)量，嚴重者導(dǎo)致難以繼續(xù)用藥左旋多巴類藥物。近年推出了兩種長效復(fù)方多巴制劑可減輕運動障礙。
2. L-Dopa是否有黑質(zhì)的毒性作用：有人提出L-Dopa具有黑質(zhì)細胞毒性，促進了病情的發(fā)展，體外實驗雖然發(fā)現(xiàn)L-Dopa能夠誘導(dǎo)多巴胺能神經(jīng)元的凋亡，但是最近許多學者在活體動物實驗沒有發(fā)現(xiàn)任何的多巴胺黑質(zhì)細胞毒性，因此認為L-Dopa在活體不會促進帕金森病的發(fā)展。
（一）多數(shù)人認為目前對于癥狀波動產(chǎn)生的機理是：
1. 病人神經(jīng)系統(tǒng)變性發(fā)展的結(jié)果，有可能是神經(jīng)元進行性的變性，L-Dopar不能被有效的轉(zhuǎn)化為多巴胺發(fā)揮治療作用。
2. 在疾病進行中除了突觸前病變外，突觸后也發(fā)生了病理變化，尤其是受體敏感性的改變，影響了多巴胺的療效。
3. 周圍和中樞藥代動力學的改變，影響了消化道（胃-小腸）對于L-Dopa的吸收，以及減少了透過血腦屏障的能力等。
4. 疾病的發(fā)展，非多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)也出現(xiàn)了變性。
各種類型的癥狀波動發(fā)生機理不同：
晨僵：是由于中晚期病人腦多巴胺儲備缺乏，而且血液藥物濃度在早上最低。
下午關(guān)期延長：由于早、中餐進食蛋白質(zhì)，競爭性抑制L-Dopa的吸收，而且血漿氨基酸增加，與L-Dopa競爭性的轉(zhuǎn)運和透過血腦屏障，影響了L-Dopa的效果。
劑末現(xiàn)象：是由于中晚期病人腦黑質(zhì)細胞嚴重減少，不能有效的將L-Dopa轉(zhuǎn)化成多巴胺。
