估計(jì)所有乳腺癌患者中有15％至20％是“三陰性”。這些不幸的女性缺乏三個(gè)關(guān)鍵的治療目標(biāo) - 雌激素受體，孕激素受體和人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2.由于缺乏這些目標(biāo)，大多數(shù)三陰性患者接受標(biāo)準(zhǔn)化療，而不是首選的靶向藥物。三陰性乳腺癌（TNBC）也不成比例地影響年輕女性，非洲裔女性和BRCA1基因突變的女性。
TNBC缺乏更好的藥物促使一組研究人員尋找新的藥物靶點(diǎn)和新的方法來(lái)破壞引起疾病的途徑。在這個(gè)過(guò)程中，他們發(fā)現(xiàn)了一對(duì)新的武器，兩種經(jīng)驗(yàn)豐富的藥物 - 經(jīng)過(guò)小鼠測(cè)試 - 產(chǎn)生了令人鼓舞的結(jié)果。
該研究的資深作者M(jìn)arsha Rosner博士說(shuō)：“我們認(rèn)為我們可能已經(jīng)找到了一種方法來(lái)治療目前沒(méi)有靶向治療的耐藥性乳腺癌，重新利用市場(chǎng)上已有的兩種老藥，二甲雙胍和血紅素?！?，芝加哥大學(xué)Ben May癌癥研究部的Charles B. Huggins教授。
這兩種藥都不是為治療癌癥而設(shè)計(jì)的。二甲雙胍于1922年發(fā)現(xiàn)，自1957年以來(lái)一直用于臨床，用于治療2型糖尿病。它減少肝臟的葡萄糖產(chǎn)生并增加胰島素敏感性。2016年，它是美國(guó)第四大處方藥，處方超過(guò)8100萬(wàn)。
雖然癌癥患者的癌癥比健康對(duì)照組更常見(jiàn)，但服用二甲雙胍治療糖尿病的患者患癌癥的可能性較小。該藥具有直接抗癌作用，可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。
另一種藥物，血紅素，作為panhematin銷(xiāo)售，現(xiàn)在仍然更老。它于1853年首次從血液中結(jié)晶出來(lái)。它現(xiàn)在用于治療血紅素合成的缺陷。這些缺陷可引起卟啉癥，這是一組八種相關(guān)的疾病。這些患者中的許多患者通過(guò)注射來(lái)自加工的紅細(xì)胞的血紅素進(jìn)行治療。
“據(jù)我們所知，”羅斯納補(bǔ)充說(shuō)，“這是這兩種藥物的首次聯(lián)合使用。我們認(rèn)為我們已經(jīng)闡明了一種新的機(jī)制，一種基本的和基本的，并找到了使用它的方法?！?/p>
研究人員發(fā)現(xiàn)，血紅素的主要抗癌靶點(diǎn)是一種稱(chēng)為BACH1的轉(zhuǎn)錄因子（BTB和CNC同源性1）。該蛋白質(zhì)通常在三陰性乳腺癌中高度表達(dá)，并且是轉(zhuǎn)移所必需的。高BACH1水平通常會(huì)導(dǎo)致不良后果。幸運(yùn)的是，BACH1“并非必不可少”，作者指出，“因此可能會(huì)受到抑制而副作用很少?！?/p>
BACH1靶向線粒體代謝。它通過(guò)與特定DNA序列結(jié)合來(lái)控制遺傳信息從DNA到信使RNA的轉(zhuǎn)錄速率。這可以抑制線粒體電子傳遞鏈基因的轉(zhuǎn)錄，這是細(xì)胞能量的關(guān)鍵來(lái)源。當(dāng)BACH1為高時(shí)，該能源被關(guān)閉。
羅斯納說(shuō)：“我們發(fā)現(xiàn)我們基本上可以放棄這種令人煩惱的BACH1蛋白質(zhì)?！?“我們可以擺脫它。我們可以用血紅素做到這一點(diǎn)。這是正常過(guò)程的一部分?！?/p>
“當(dāng)用氯化血紅素處理癌細(xì)胞時(shí)，BACH1會(huì)減少，導(dǎo)致BACH1耗盡的癌細(xì)胞改變代謝途徑，”共同作者Jiyoung Lee博士說(shuō)道，他是Rosner實(shí)驗(yàn)室的一名講師?！斑@導(dǎo)致易受二甲雙胍影響的癌癥抑制線粒體呼吸。我們發(fā)現(xiàn)這種新型聯(lián)合血紅素加二甲雙胍可以抑制腫瘤生長(zhǎng)，我們?cè)谛∈竽[瘤模型中驗(yàn)證了這一點(diǎn)。”
“我們認(rèn)為我們可以接觸三個(gè)不同的三陰性乳腺癌患者群體，”Rosner實(shí)驗(yàn)室臨床研究員，醫(yī)學(xué)博士Joseph Wynne補(bǔ)充道?！熬哂械虰ACH1和高線粒體基因表達(dá)的患者可能僅對(duì)二甲雙胍有反應(yīng)。對(duì)于BACH1高和線粒體基因表達(dá)低的患者，我們會(huì)預(yù)測(cè)二甲雙胍的耐藥性。但是，我們的工作表明，加入血紅素治療會(huì)使他們對(duì)二甲雙胍敏感。第三組介于兩者之間。我們不太確定他們的二甲雙胍耐藥水平，但預(yù)計(jì)他們也會(huì)對(duì)二甲雙胍和血紅素的聯(lián)合治療做出反應(yīng)?！?/p>
“我們的研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)BACH1是線粒體代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，也是TNBC對(duì)二甲雙胍治療反應(yīng)的決定因素，”作者寫(xiě)道?！癇ACH1作為一種新型代謝調(diào)節(jié)因子的作用以前沒(méi)有被認(rèn)識(shí)或研究過(guò)。這項(xiàng)研究，”他們補(bǔ)充說(shuō)，“將為未來(lái)的調(diào)查開(kāi)辟新的途徑?！?/p>
作者指出，研究結(jié)果可能超出乳腺癌。BACH1表達(dá)不僅在TNBC中富集，而且在許多癌癥中被觀察到，包括肺癌，腎癌，子宮癌，前列腺癌和急性髓性白血病。BACH1對(duì)線粒體電子傳遞鏈基因的抑制似乎是一種常見(jiàn)的機(jī)制。
“我們從一些東西開(kāi)始，讓我們深入了解細(xì)胞如何產(chǎn)生能量和代謝食物。這使我們對(duì)如何治療耐藥性癌癥提出了新的想法，”羅斯納補(bǔ)充說(shuō)?！坝卸嗫幔彼了嫉?，“是嗎？”
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