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來(lái)源：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

在全球范圍內(nèi)，乳腺癌是女性中最常見(jiàn)的癌癥。乳腺癌的發(fā)病率在中國(guó)人群中逐年上升，現(xiàn)在年發(fā)病率已達(dá)到60/10萬(wàn)以上，目前已成為我國(guó)女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，嚴(yán)重危害中國(guó)女性的身心健康。其實(shí)，乳腺癌有多種類型，其中“三陰性乳腺癌”是其中最難治療的一種，三陰性指的是這種乳腺癌的雌激素受體、孕激素受體和HER-2基因三個(gè)乳腺癌的主要治療靶點(diǎn)均為陰性。因此三隱形乳腺癌的治療只能依靠化療，而且化療效果較差，因此三隱性乳腺癌的治療一直是一個(gè)世界性難題，一旦患病就非常兇險(xiǎn)。

2019年3月6日，美國(guó)芝加哥大學(xué)的研究人員在頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 發(fā)表了題為：Effective breast cancer combination therapy targeting BACH1 and mitochondrial metabolism 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)兩種早已上市的藥物二甲雙胍和血紅素，這二者聯(lián)合用藥可以有效治療最兇險(xiǎn)的乳腺癌——三陰性乳腺癌。而且這哥藥物組合很可能對(duì)肺癌、腎癌、子宮癌、前列腺癌和白血病等多種癌癥都有效果。

二甲雙胍和血紅素在最初并不是用來(lái)治療癌癥的。

二甲雙胍于1922年被發(fā)現(xiàn)，從1957年開(kāi)始其被用于臨床中，用以治療2型糖尿病。盡管癌癥在糖尿病患者中非常常見(jiàn)，但服用二甲雙胍治療糖尿病的患者并不易患上癌癥，因此二甲雙胍可能有抗癌作用。血紅素于1853年首次從血液中結(jié)晶出來(lái)，目前用于治療機(jī)體血紅素合成缺陷癥，這些缺陷會(huì)誘發(fā)卟啉癥（紫質(zhì)癥）。

該研究發(fā)現(xiàn)了三陰性乳腺癌腫瘤細(xì)胞中存在一個(gè)高度表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子BACH1，BACH1靶向線粒體代謝。通過(guò)結(jié)合特殊的DNA序列控制DNA的轉(zhuǎn)錄率，從而抑制線粒體電子傳遞鏈的轉(zhuǎn)錄。線粒體代謝是癌癥治療的有吸引力的靶標(biāo)。

而且，BACH1不是一個(gè)必需基因，BACH1基因完全敲除的小鼠依然正常生長(zhǎng)和發(fā)育，因此BACH1可能是治療三陰性乳腺癌的有希望的靶標(biāo)。

BACH1調(diào)節(jié)線粒體代謝

首先，研究人員通過(guò)shRNA敲低BACH1基因的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞的線粒體代謝能力隨之增強(qiáng)。乳腺癌細(xì)胞并沒(méi)有被抑制。

此時(shí)，在已被敲低BACH1基因的乳腺癌細(xì)胞中，加入二甲雙胍，奇跡出現(xiàn)了，乳腺癌細(xì)胞被明顯抑制。

對(duì)于已經(jīng)患乳腺癌的成年人來(lái)說(shuō)，無(wú)法實(shí)現(xiàn)像小鼠這樣對(duì)BACH1基因的敲低，然而，更神奇的是，一個(gè)100多年前就被發(fā)現(xiàn)老藥物——血紅素，其實(shí)是BACH1的抑制劑，可以有效而且特異性抑制BACH1基因，還不會(huì)產(chǎn)生其他影響。

因此，可以使用血紅素來(lái)抑制BACH1基因，使癌細(xì)胞對(duì)線粒體代謝抑制劑敏感，再通過(guò)二甲雙胍這個(gè)線粒體代謝抑制劑來(lái)抑制癌細(xì)胞。

用氯高鐵血紅素和二甲雙胍聯(lián)合治療，通過(guò)抑制BACH1基因來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)

對(duì)于BACH1表達(dá)水平較低的三陰性乳腺癌患者，很可能單獨(dú)使用二甲雙胍就有效果，對(duì)于BACH1表達(dá)水平較低的三陰性乳腺癌患者，則需要使用血紅素降低BACH1基因表達(dá)，和二甲雙胍聯(lián)合使用才有效。

該研究還發(fā)現(xiàn)，BACH1不僅在三陰性乳腺癌中表達(dá)水平較高，還在如肺癌、腎癌、子宮癌、前列腺癌和白血病等多種癌癥中會(huì)高表達(dá)，因此二甲雙胍＋血紅素的治療方法，很可能對(duì)其他癌癥也一樣有效。

總的來(lái)說(shuō)，該研究表明，可以通過(guò)靶向BACH1來(lái)乳腺癌以及其他腫瘤細(xì)胞對(duì)線粒體抑制劑敏感的方法，來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞生成、治療癌癥。

而且，二甲雙胍和血紅素都是非常廉價(jià)的藥物，期待這一療法早日進(jìn)入臨床應(yīng)用，不但給腫瘤患者帶來(lái)生的希望，還緩解了巨大的經(jīng)濟(jì)壓力。

論文鏈接

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1005-x