日本東京醫(yī)科齒科大學(xué)近日宣布，該校研究人員與美國同行合作，利用人誘導(dǎo)多能干細胞同時培育出了肝臟、膽管和胰臟 3 種迷你器官。
古往今來，長生不老是無數(shù)人的夢想。如今，正有一群科學(xué)家奮戰(zhàn)在延長人類壽命、改善健康質(zhì)量的第一線上。
近期，器官培育研究迎來了新的突破。迄今利用誘導(dǎo)多能干細胞（iPS 細胞）只能培育特定的細胞和臟器，但日本東京醫(yī)科齒科大學(xué)近日宣布，該校研究人員與美國同行合作，利用人 iPS 細胞同時培育出了肝臟、膽管和胰臟 3 種迷你器官。研究成果已發(fā)表在《自然》雜志網(wǎng)絡(luò)版上。
利用 iPS 細胞培養(yǎng)人體器官的主要原理是什么？與單獨培養(yǎng)一種器官相比，利用 iPS 細胞同時培養(yǎng)多個器官有哪些難度？這些器官再生技術(shù)大約何時才能真正走上臨床階段？這其中又可能會面臨哪些挑戰(zhàn)？科技日報記者帶著這些問題，采訪了該領(lǐng)域相關(guān)研究人員。
無倫理問題困擾 iPS 細胞成 “香餑餑”
“iPS 細胞具有早期胚胎干細胞的發(fā)育能力，在體外培養(yǎng)時通過構(gòu)建合適的環(huán)境，如添加生長因子、設(shè)計生長基質(zhì)等，模擬體內(nèi)發(fā)育過程，理論上可分化成任何成體細胞與器官類型?！?中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員陳捷凱在接受科技日報記者采訪時表示。
“如果將器官看成是一棵樹，iPS 細胞就像是一顆種子，經(jīng)過‘澆水’‘施肥’后，分化成該器官不同的細胞類型，就像是樹的葉子、主干、枝干一樣?！?該院研究員劉晶通俗地解釋了利用 iPS 細胞培育器官的原理。
iPS 細胞實際上是干細胞大家族里的 “長老”，從它的名字就可見一斑?！岸嗄堋?道出了這種干細胞巨大的分化潛力，“誘導(dǎo)”則表明了它的獲取過程中有人為因素介入。
與直接從胚胎分離獲得的干細胞不同，iPS 細胞是由體細胞誘導(dǎo)而來的，即首先獲得體細胞，再在體外實驗條件下，導(dǎo)入特定的轉(zhuǎn)錄因子 “重新編程”，使體細胞變成 iPS 細胞。這種誘導(dǎo)過程就像是一種神奇的魔法，使人體中處于分化鏈終末端的體細胞 “返老還童”，重新具備類似胚胎干細胞的發(fā)育潛能，逆轉(zhuǎn)生命的時鐘。
科學(xué)家若想獲得 iPS 細胞，理論上可以使用人體中所有類型的體細胞作為 “原料”。而胚胎干細胞通常只能從早期胚胎或原始性腺中分離出來。相比之下，iPS 細胞來源十分廣泛，具有巨大優(yōu)勢。當(dāng)然，簡化誘導(dǎo)程序和增加誘導(dǎo)效率等相關(guān)問題也是科學(xué)家目前面臨的挑戰(zhàn)。
“利用患者自身或經(jīng)過免疫匹配的 iPS 細胞培養(yǎng)器官，在臨床移植時能夠有效降低排異反應(yīng)?！?劉晶表示，傳統(tǒng)的器官移植通常是異體移植，患者術(shù)后還要長期服用免疫抑制劑來減少或消除排異反應(yīng)。iPS 細胞或?qū)⒏淖冞@樣的局面，有助于術(shù)后恢復(fù)。
更重要的是，“iPS 細胞的產(chǎn)生不使用胚胎細胞或卵細胞，因此沒有倫理學(xué)的問題?！?劉晶說。
事實上，胚胎干細胞研究在某些國家是一個頗具爭議的領(lǐng)域。反對者認為，進行胚胎干細胞研究就必須破壞胚胎，而胚胎是人尚未成形時在子宮的生命形式，這有悖生命倫理。iPS 細胞則不再受倫理問題困擾。自從 2006 年被日本科學(xué)家山中伸彌提出后，很快受到追捧，成了相關(guān)領(lǐng)域研究的 “香餑餑”。
陳捷凱告訴記者，近年來科學(xué)家已經(jīng)將之應(yīng)用到體積很小的 “迷你” 器官的研究中，學(xué)界通常稱之為“類器官”。顧名思義，類器官會在一定程度上類似特定器官。目前成功培育的類器官包括大腦皮層、腸、肝、腎等主要器官類型。
3 種類器官同時培養(yǎng) 難度大為提高
“目前， iPS 細胞的類器官培養(yǎng)研究停留在單一器官階段。此次發(fā)表的研究成果中，日本研究人員同時培養(yǎng) 3 種類器官，難度很大，是器官再生技術(shù)領(lǐng)域的一個重要突破?！?劉晶說。
陳捷凱指出，與單一器官相比，同時誘導(dǎo)多個器官的難度在于兩點：不同器官發(fā)育的信號條件不同，如何同時模擬；不同器官發(fā)育需要 iPS 細胞分化成不同種類的起始細胞，如何得到適合的起始細胞并以適合的比例混合。
雖然在器官培養(yǎng)的數(shù)量上僅是 1 和 n 的區(qū)別，但在難度上遠不是 1+1=2 的簡單疊加?！岸嗥鞴倥囵B(yǎng)時，需要考慮的影響因素變得更加繁雜，培養(yǎng)條件更加復(fù)雜。更重要的是，培養(yǎng)的多個器官之間是否有協(xié)同作用，有怎樣的協(xié)同作用，我們還不是很清楚?！?劉晶說。
很多時候，高難度意味著高回報。在陳捷凱看來，如果利用 iPS 細胞培育多種器官時，器官間有很強的協(xié)同作用，那么，多器官協(xié)同培養(yǎng)會更好地模擬體內(nèi)的環(huán)境。另外，在藥物篩選過程中，多器官培養(yǎng)也能及時排除對其他器官具有副作用的候選藥物。
劉晶也表示，多器官協(xié)同培養(yǎng)或許能夠得到功能更好、更接近于真實器官的 “人造” 器官。而且，隨著技術(shù)發(fā)展，協(xié)同培養(yǎng)的效率可能比單一培養(yǎng)更高。
此次日本研究人員培育的是肝臟、膽管和胰臟這 3 種類器官。這是偶然還是必然？“肝臟、膽管和胰臟皆來源于胚胎的內(nèi)胚層，三者在發(fā)育過程中有一定的相似性?！?劉晶說。鑒于 iPS 細胞單一器官培養(yǎng)也僅停留在較為早期的研究階段，更別說多器官再生領(lǐng)域了。因此，研究人員自然會將目光首先瞄準相對簡單的模型。
“相信也有很多研究人員正致力于來源胚胎中胚層、外胚層的多器官再生研究中?！?劉晶說。
目前僅能移植組織 類器官離臨床還很遠
提及 iPS 細胞和移植，相信很多人會想起前不久較為轟動的角膜移植手術(shù)。
今年 8 月底，日本大阪大學(xué)一個研究小組完成了全球首例利用 iPS 細胞培養(yǎng)出的角膜組織進行移植的臨床手術(shù)。這是否意味著，iPS 細胞器官移植的臨床應(yīng)用已近在眼前？
在劉晶看來，角膜是一種組織，與器官還有較大區(qū)別，“器官培養(yǎng)的難度更大，但在現(xiàn)有的研究基礎(chǔ)上能做到移植組織已經(jīng)很了不起了?！?/p>
陳捷凱也認為，類器官技術(shù)距離臨床還很遙遠，目前作為器官發(fā)育的體外模型可以用于研究疾病病理并進行藥物篩選。
要想利用 iPS 細胞培育出真正具有與真實器官同樣結(jié)構(gòu)、體積及功能的人造器官還有很多工作等待探索，這期間挑戰(zhàn)重重。
“血管化、體積大小等可能是比較好解決的技術(shù)問題，真正的瓶頸在于體內(nèi)功能和移植方法?！?陳捷凱說。
劉晶表示，器官功能的研究難點包括了空間維度和時間維度等多個層面。例如，從平面的 2D 到立體的 3D，空間復(fù)雜性增強了；再如，當(dāng)研究人員突破了類器官的范疇，培養(yǎng)出接近真實體積的器官時，系統(tǒng)增大或?qū)?dǎo)致一些反饋相對變慢，時間復(fù)雜性也增強了。“此外，動物模型選取和相關(guān)藥物的篩選也是需要解決的問題?！?/p>
“目前全球有很多研究人員正在該領(lǐng)域里攻堅克難?？茖W(xué)是具備任何可能的，也許再過 5—10 年，利用 iPS 細胞培育的器官能夠一定規(guī)模地應(yīng)用到臨床中?！?劉晶說。
