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衰老與新陳代謝下降有關(guān)，而代謝干預(yù)可以延遲衰老過(guò)程并延長(zhǎng)預(yù)期壽命。衰老過(guò)程中的主要問(wèn)題是骨骼肌（SKM）的質(zhì)量和強(qiáng)度的喪失，這一過(guò)程被稱為肌肉減少癥。而肌肉功能下降會(huì)導(dǎo)致能量穩(wěn)態(tài)和肥胖癥失衡。因此，衰老與肥胖癥的增加相關(guān)，它們的獨(dú)立及并行發(fā)展，對(duì)人類健康構(gòu)成了巨大負(fù)擔(dān)，正成為對(duì)每個(gè)人和衛(wèi)生系統(tǒng)健康的主要威脅。

6月25日，來(lái)自德國(guó)的波恩大學(xué)和芬蘭的東芬蘭大學(xué)的研究人員在《Cell Metabolism》上發(fā)表了關(guān)于改善衰老和肥胖方法的最新研究成果，其發(fā)現(xiàn)腺苷A2B受體，在骨骼?。⊿KM）和棕色脂肪組織（BAT）中大量表達(dá)，其具有抵抗衰老和肥胖的潛力。

DOI:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.06.006

研究人員通過(guò)對(duì)鼠SKM和BAT進(jìn)行Gs偶聯(lián)GPCR分析發(fā)現(xiàn)，A2B在兩種組織中均大量表達(dá)。腺苷是一種細(xì)胞外信號(hào)分子，通過(guò)四個(gè)不同的腺苷受體（AdoRs）進(jìn)行信號(hào)傳遞，從而調(diào)節(jié)組織的生理機(jī)能：G1偶聯(lián)的A1和A3，Gs偶聯(lián)的A2A和A2B并刺激cAMP的產(chǎn)生。通過(guò)特異性A2B拮抗劑PSB603阻斷A2B，腺苷誘導(dǎo)的C2C12細(xì)胞內(nèi)cAMP的產(chǎn)生即被消除。這表明，該AdoR與SKM中腺苷信號(hào)通路高度相關(guān)。

為了分析A2B在SKM體內(nèi)的作用，研究人員構(gòu)建了SKM特異的A2B敲除小鼠（SKMA2B-KO），發(fā)現(xiàn)與對(duì)照相比，A2B敲除小鼠的肌肉質(zhì)量與力量均顯著降低，與SKM再生能力相關(guān)的基因表達(dá)降低，與衰老相關(guān)的脂質(zhì)過(guò)氧化物水平升高，衰老標(biāo)記上調(diào)基因顯著上調(diào)，耗氧量降低。相反，用A2B激動(dòng)劑Bay 60-6583刺激老年小鼠的A2B可顯著增加其肌肉質(zhì)量與力量，使相關(guān)指標(biāo)顯著回調(diào)，恢復(fù)至年輕小鼠水平。這表明，A2B缺乏會(huì)促進(jìn)衰老，并導(dǎo)致肌肉力量和質(zhì)量的下降。

SKM中A2B信號(hào)通路

然后，研究人員構(gòu)建了脂肪組織特異性A2B敲除小鼠（ATA2B-KO），對(duì)A2B在棕色脂肪組織中的功能進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照相比，ATA2B-KO新生小鼠中的BAT活性顯著降低，全身耗氧量顯著減少31％，衰老標(biāo)記下調(diào)基因表達(dá)降低，氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化的標(biāo)志物活性增強(qiáng)，促血管生成細(xì)胞因子及氧化代謝相關(guān)基因的表達(dá)降低。而A2B的激活會(huì)顯著增加了BAT定量標(biāo)準(zhǔn)物的吸收，且耗氧量增加了約3倍，使幾乎所有表達(dá)恢復(fù)到與幼鼠相似的水平。這表明，A2B缺失會(huì)促進(jìn)衰老及棕色脂肪細(xì)胞白化，而A2B刺激可緩解該癥狀。且A2B主要是通過(guò)與A2A形成異二聚化進(jìn)行腺苷信號(hào)傳導(dǎo)，在SKM和BAT中發(fā)揮作用的。

A2B在BAT激活和衰老中的作用

由于A2B可影響小鼠SKM和BAT中的能量消耗（EE），研究人員檢測(cè)了A2B刺激是否可抵消飲食誘發(fā)的肥胖發(fā)現(xiàn)，藥理學(xué)A2B刺激可通過(guò)影響全身EE來(lái)降低飲食誘導(dǎo)的體重增加，同時(shí)可顯著增加小鼠肌肉質(zhì)量和力量，且A2B刺激對(duì)心率和血壓無(wú)不利影響。

A2B處理抵消了飲食誘發(fā)的肥胖

最后，研究人員分析了A2B在人類BAT和SKM中的作用，發(fā)現(xiàn)人BAT中的A2B表達(dá)與年齡及總脂肪量呈負(fù)相關(guān)，SKM中A2B表達(dá)與耗氧量、氧化代謝等衰老指標(biāo)成反比。而A2B激活可增強(qiáng)人體肌肉質(zhì)量，包括纖維成分，氧化代謝，葡萄糖吸收和利用以及EE。

總而言之，這項(xiàng)研究不僅提供了對(duì)腺苷受體相互作用和A2B功能的機(jī)理性了解，而且還提供了解決衰老和肥胖以及代謝疾病等問(wèn)題的具有潛在價(jià)值的方法。

參考資料：

[1] Adenosine/A2B ReceptorSignaling Ameliorates the Effects of Aging and Counteracts Obesity