在BMI正常（BMI<25）的惡性腫瘤人群中，服用維生素D3的患者發(fā)生轉(zhuǎn)移或死亡的風(fēng)險顯著降低，但在超重或肥胖的人群中沒有差別。
近日，JAMA Oncology發(fā)表了一項由哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院布萊根婦女醫(yī)院、丹娜法伯癌癥研究院以及流行病學(xué)教研室等聯(lián)合開展的關(guān)于“維生素D3和晚期惡性腫瘤患者預(yù)后”之間關(guān)系的大型隊列研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BMI正常的晚期腫瘤患者，服用維生素D3可顯著降低轉(zhuǎn)移和死亡風(fēng)險。
維生素D是脂溶性的類固醇衍生物，以維生素D2和維生素D3最為常見。維生素D2由植物中的麥角固醇經(jīng)紫外線照射轉(zhuǎn)化而成；人體皮下貯存的7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射可轉(zhuǎn)換為維生素D3，所以說適當(dāng)曬太陽有好處！
人體內(nèi)的維生素D也可來源于食物或營養(yǎng)補(bǔ)充劑，富含維生素D的食物包括海水魚、肝臟、蛋黃、魚油和菌類等。自身合成和膳食（或營養(yǎng)補(bǔ)充劑）來源的維生素D經(jīng)血液循環(huán)進(jìn)入肝臟，在肝微粒體25羥化酶的作用下轉(zhuǎn)化為25-羥基維生素D [25(OH)D]。維生素D的生物學(xué)效應(yīng)主要通過與其受體（vitamin D receptor，VDR）結(jié)合而發(fā)揮作用。維生素D除了可調(diào)節(jié)機(jī)體鈣磷代謝平衡外，也具有抗腫瘤作用，主要的抗腫瘤機(jī)制包括抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡以及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能等[1]。
關(guān)于維生素D與腫瘤的關(guān)系，國內(nèi)外學(xué)者開展了大量相關(guān)的人群研究，包括維生素D與結(jié)直腸癌、乳腺癌、前列腺癌等較常見惡性腫瘤的關(guān)系。
1、維生素D與結(jié)直腸癌的關(guān)系
研究發(fā)現(xiàn)，維生素D水平＜30nmol/L，維生素D明顯缺乏的志愿者，患結(jié)直腸癌的風(fēng)險會增加31%。當(dāng)超過充足水平后，結(jié)直腸癌風(fēng)險還有不小的下降，在75-＜87.5nmol/L時，風(fēng)險下降了19%，87.5-＜100nmol/L時風(fēng)險下降了27%[2,3]。
2、維生素D與乳腺癌的關(guān)系
在正常和惡性乳腺組織中，維生素D引起不同的生化反應(yīng)，如抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)分化。維生素D的攝入減少會使乳腺增殖空間擴(kuò)大，上皮細(xì)胞增殖數(shù)量增加，刺激乳腺生長或增生。相關(guān)實驗表明，在高脂飲食的雌性SD大鼠中，減少維生素D的攝入會使乳腺生長和致癌劑DMBA誘導(dǎo)乳腺腫瘤的可能性增加[4]。維生素D缺乏現(xiàn)象普遍存在，僅有4.8%的健康女性和0.7%的乳腺癌患者體內(nèi)的維生素D是充足的。處于維生素D嚴(yán)重缺乏狀態(tài)的乳腺癌患者高達(dá)96.1%。而血漿水平每增加1納克/毫升，乳腺癌的風(fēng)險就降低16%[5]。
3、維生素D與肺癌的關(guān)系
肺癌居于我國惡性腫瘤發(fā)病及死亡的首位，2015年發(fā)表了一項分析對維生素D攝入、血清維生素D水平與肺癌的發(fā)病進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示，血清維生素D水平與肺癌的發(fā)病呈負(fù)相關(guān)。此外，外周血25(OH)D水平與不同分期的非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后是否存在關(guān)聯(lián)進(jìn)行了研究，結(jié)果提示對于早期非小細(xì)胞肺癌患者外周血高水25(OH)D及攝入維生素D較多的患者比外周血低水平25(OH)D及攝入維生素D較少的患者的RFS及OS均明顯延長，且這種差異在IB-II期的肺癌患者中尤為明顯[6,7]。
看到這相信你也產(chǎn)生疑惑，既然已經(jīng)有這么多研究表明維生素D水平與惡性腫瘤相關(guān)，為何哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院開展的這項隊列研究能脫穎而出？
這主要和該科研團(tuán)隊的科研設(shè)計有關(guān)，該科研團(tuán)隊開展的這項研究為大樣本人群隊列分析，對志愿者的性別、年齡、種族和人群分布有嚴(yán)格要求。同時，志愿者服藥的依從性，密切、高效的隨訪，嚴(yán)格的終點判定，參與者健康基線，和隨訪過程中血液采集以及保存等都有嚴(yán)格的把關(guān)。此外，即使是統(tǒng)計分析，對于樣本量power值的要求也比較嚴(yán)苛。
圖1.設(shè)計方案
與此同時，該科研團(tuán)隊還通過BMI分層來，進(jìn)一步分析不同BMI的惡性腫瘤患者，其血液中維生素D水平和其臨床預(yù)后的關(guān)系。接下來我們就一探究竟，看一下該研究的精髓有哪些！
1、所有志愿者初始血清中維生素D水平無差異
共25871參與者符合標(biāo)準(zhǔn)納入研究，參與者種族多樣（包括20.2%黑人），性別平衡（49%男性，51%女性），平均年齡67.1±7.1歲，BMI均值為28.1±5.7 kg/m2。總體而言，所有參與者在研究開始時均沒有維生素D缺乏，且其血清維生素D水平無差異。同時，維生素D組和安慰劑組在高鈣血癥、腎結(jié)石或胃腸道癥狀等方面也無差異（表1）。
表1 基本信息
2、服用維生素D的晚期腫瘤患者，預(yù)后相對較好
隨訪期間罹患癌癥的參與者，口服維生素D和（或）安慰劑未對患者的治療方案產(chǎn)生影響。在25871名參與者中，有1617人在5.3年（range 3.8-6.1年）左右的干預(yù)期內(nèi)被診斷為浸潤性癌癥。然而，與安慰劑組相比，服用維生素D的晚期癌癥患者，其轉(zhuǎn)移和死亡，顯著降低（表2：12927人中226人服用維生素D3，12944人中274人服用安慰劑；HR，0.83；95%CI，0.69-0.99；P=0.04）。
表2 維生素D與惡性腫瘤的關(guān)系
3、維生素D需堅持服用2年
所有參與者的轉(zhuǎn)移癌以及死亡的累積發(fā)病率如圖2所示，維生素D3與安慰劑的曲線在2年后開始出現(xiàn)差異，即使排除前2年的隨訪，結(jié)果也相似。
圖2 維生素D與安慰劑在晚期腫瘤患者中轉(zhuǎn)移和死亡風(fēng)險的差異
4、如果不控制體重，吃再多維生素D也沒用
對晚期腫瘤患者按照BMI大小進(jìn)行分層，BMI正常的患者，服用維生素D3能顯著降低轉(zhuǎn)移和死亡風(fēng)險，但在超重或肥胖的人群中未見差異。在BMI正常范圍內(nèi)，隨著BMI數(shù)值的升高，維生素D與轉(zhuǎn)移和死亡風(fēng)險的關(guān)聯(lián)作用也逐漸減小。
表3 BMI和維生素D3影響晚期腫瘤患者的臨床預(yù)后
總之，這項為期5年的每日補(bǔ)充維生素D的隨機(jī)臨床試驗顯示，日常補(bǔ)充維生素D可顯著降低晚期癌癥患者轉(zhuǎn)移和死亡風(fēng)險，在BMI正常的個體中，風(fēng)險降低最為顯著。
參考文獻(xiàn)
[1]陳冬芍, 張小田. 維生素D與結(jié)直腸癌的發(fā)生、預(yù)防與干預(yù)[J]. 中華結(jié)直腸疾病電子雜志, 2018, 7(6):518-522.
[2]Christakoudi S, Kakourou A, Markozannes G, et al. Blood pressure and risk of cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Int J Cancer. 2020 May 15;146(10):2680-2693.
[3]于慧會, 魏立璇, 劉運泳,等. 25-羥基維生素D與結(jié)直腸癌關(guān)系的Meta分析[J]. 腫瘤防治研究, 2015, 04(4):394-394.
[4]唐煒, 陳小松, 沈坤煒. 維生素D與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險及預(yù)后的關(guān)系[J]. 外科理論與實踐, 2012, 17(3):294-294.
[5]Aldekwer S, Desiderio A, Farges MC, et al. Vitamin D supplementation associated with physical exercise promotes a tolerogenic immune environment without effect on mammary tumour growth in C57BL/6 mice. Eur J Nutr. 2020 Nov 10.
[6]康曉征, 陳克能. 維生素D對肺癌的抑癌機(jī)制[J]. 國際腫瘤學(xué)雜志, 2012, 039(008):594-597.
[7]Kong J, Chen X, Wang J, et al. Genetic Polymorphisms in the Vitamin D Pathway and Non-small Cell Lung Cancer Survival. Pathol Oncol Res. 2020 Jul;26(3):1709-1715.
