有些人外表看著很壞，實(shí)際了解一下才知道……原來(lái)本質(zhì)上比外表還壞？這樣的存在肯定被人恨得牙癢癢，恨不得哪天一道雷劈下來(lái)天降正義。
近期《細(xì)胞》上的一項(xiàng)最新研究，就揭露了關(guān)鍵促癌靶點(diǎn)——雌激素受體α（ERα）此前不為人知的一個(gè)陰暗面：ERα還是一種非經(jīng)典型RNA結(jié)合蛋白（RBP），能夠通過(guò)結(jié)合特定mRNA促進(jìn)乳腺癌發(fā)生發(fā)展，并導(dǎo)致治療耐藥性。
如果靶向ERα或是其結(jié)合的多種mRNA，就有望顯著抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖、克服現(xiàn)有內(nèi)分泌治療的耐藥，這對(duì)于乳腺癌的治療，乃至ERα參與的更多其它疾病，可能都有非常深遠(yuǎn)的影響[1]。
論文首頁(yè)截圖
各種科普文章和學(xué)術(shù)論文里，經(jīng)常會(huì)提到激素受體陽(yáng)性乳腺癌（HR+）的概念，其實(shí)這里的激素受體很多時(shí)候就是指ERα，因?yàn)?strong style="border: 0px currentColor;border-image: none;;">ERα陽(yáng)性的乳腺癌占比高達(dá)70%[2]，它也是最早被發(fā)現(xiàn)、探索和針對(duì)的乳腺癌治療靶點(diǎn)。
乳腺癌治療中常用的他莫昔芬就能夠抑制ERα，顯著延長(zhǎng)HR+乳腺癌患者的生存，但獲得性耐藥也相當(dāng)多見(jiàn)。乳腺癌現(xiàn)在可是全球發(fā)病數(shù)最高的癌癥，HR+患者人群非常龐大，深挖ERα的背景就很有必要了。
開(kāi)展本次研究的加州大學(xué)舊金山分校團(tuán)隊(duì)，會(huì)想到從ERα是一種RBP的角度入手，也是因?yàn)榻陙?lái)科研探索不斷發(fā)現(xiàn)，一些對(duì)生理進(jìn)程有重要作用的蛋白，還可以通過(guò)結(jié)合RNA，發(fā)揮與原始調(diào)節(jié)作用相同或不同的另一重影響。
ERα?xí)粫?huì)也是這樣呢？研究者們首先通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)，ERα蛋白結(jié)構(gòu)上有專門的RNA結(jié)合域（RBD），能夠結(jié)合近1200種不同的mRNA，但大多數(shù)都不是雌激素受體相關(guān)基因。
ERα的RNA結(jié)合域示意
看來(lái)ERα的結(jié)合和調(diào)控能力，是獨(dú)立于它“經(jīng)典功能”的。而如果RBD位置發(fā)生基因突變，失去了結(jié)合mRNA的能力，ERα陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞的增殖，乃至整個(gè)腫瘤的生長(zhǎng)都會(huì)被顯著抑制。
OK，下一個(gè)問(wèn)題：ERα結(jié)合了哪些mRNA，是怎么有這么大影響的呢？
借助CRISPRi篩選技術(shù)，研究者們篩選了能夠與ERα結(jié)合的mRNA，發(fā)現(xiàn)其中有多個(gè)屬于與應(yīng)激后適應(yīng)性應(yīng)答有關(guān)的基因，例如抗凋亡基因MCL-1、轉(zhuǎn)錄因子X(jué)BP1、與細(xì)胞增殖和侵襲有關(guān)的轉(zhuǎn)錄起始因子eIF4G2等。
能與ERα結(jié)合的mRNA及其基因功能分類示意
就拿XBP1來(lái)說(shuō)，ERα?xí)⑴c其mRNA在遭遇應(yīng)激時(shí)的剪接，從而使XBP1更好地幫助癌細(xì)胞抗凋亡、還能對(duì)他莫昔芬內(nèi)分泌治療耐藥；而對(duì)MCL-1、eIF4G2，ERα則主要調(diào)控兩種mRNA的翻譯，沒(méi)了它mRNA就翻譯不出來(lái)。
研究者們又分析了幾十例雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌標(biāo)本，與正常的乳腺組織對(duì)比，MCL-1、XBP1、eIF4G2蛋白在癌癥標(biāo)本中都明顯偏多，但卻與相應(yīng)的mRNA水平?jīng)]有顯著相關(guān)性，說(shuō)明只有mRNA沒(méi)有ERα的調(diào)控，就不會(huì)有這些關(guān)鍵蛋白。
最后一步實(shí)驗(yàn)，就是分析ERα及其結(jié)合的mRNA對(duì)治療的影響，不管是在基因?qū)用孀孍Rα的RBD發(fā)生突變失去結(jié)合能力、用小干擾RNA沉默掉eIF4G2，或是針對(duì)性抑制MCL-1，都能有效殺傷癌細(xì)胞，并使耐藥細(xì)胞對(duì)他莫昔芬重新敏感。
一張圖總結(jié)一下這個(gè)流程~
《細(xì)胞》同期配發(fā)的社論和論文作者們都表示，未來(lái)針對(duì)ERα和mRNA的結(jié)合設(shè)計(jì)治療策略，有望在乳腺癌中實(shí)現(xiàn)突破，不過(guò)也確實(shí)有很多工作要做。萬(wàn)里長(zhǎng)征第一步，全力打倒ERα
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參考資料：
1.Xu Y, Huangyang P, Wang Y, et al. ERα is an RNA-binding protein sustaining tumor cell survival and drug resistance[J]. Cell, 2021.
2.Liu Y, Ma H, Yao J. ERα, a key target for cancer therapy: A review[J]. OncoTargets and Therapy, 2020, 13: 2183.
本文作者丨譚碩
