從生命誕生的那一刻起，所有生物的「命運(yùn)」都被ATCG這個(gè)四個(gè)字母控制。
40億年來，沒有任何生命能夠擺脫「上帝」創(chuàng)造的這套自然法則。
今天奇跡終于發(fā)生了。
來自美國(guó)加州Scripps研究所的生物合成大牛Floyd Romesberg教授，成功打破了ATCG的束縛。他首次用自己在實(shí)驗(yàn)室合成的、自然界中不存在的X-Y堿基對(duì)和相應(yīng)的氨基酸，成功在實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)造了包含ATGCXY6種堿基的全新生命體。這一重要發(fā)現(xiàn)刊登在頂級(jí)期刊《自然》雜志上（1）
Romesberg教授
這一發(fā)現(xiàn)被給予了很高的評(píng)價(jià)。來自哈佛大學(xué)的生物合成大牛George Church教授認(rèn)為，這是“人類探索生命基石的里程碑事件”。而《自然》雜志配發(fā)的評(píng)論更是認(rèn)為Romesberg教授合成出了一種「外星」DNA。
高中生物告訴我們，組成DNA的ATGC四種堿基可以隨機(jī)排列形成64種不同的包含3個(gè)堿基的組合，形成生命的遺傳密碼，每個(gè)密碼編碼一種相應(yīng)的氨基酸。
不過由于某些不同的密碼子，編碼著相同的氨基酸，例如CGC，CGA，CGG和CGT都代表精氨酸。所以事實(shí)上，地球上所有生命所需的蛋白質(zhì)主要由20種氨基酸組成的，無論是細(xì)菌還是人類。
正常DNA的化學(xué)結(jié)構(gòu)組成
而在長(zhǎng)達(dá)40億年的漫長(zhǎng)進(jìn)化過程中，即使基因?yàn)榱烁玫纳妫粩嗟淖孌NA產(chǎn)生突變，但始終沒能掙脫「上帝」的束縛，永遠(yuǎn)只能在64個(gè)密碼子、20個(gè)氨基酸之間隨機(jī)組合以產(chǎn)生新的生命。
雖然基因努力了40億年都沒能成功擺脫「上帝」的束縛，不過這并沒有讓科學(xué)家們喪失挑戰(zhàn)「上帝」法則，制造出具有全新功能生命體，實(shí)現(xiàn)生物合成領(lǐng)域終極夢(mèng)想的信心（2）。
而為了實(shí)現(xiàn)這一夢(mèng)想，最直接的想法就是創(chuàng)造一種全新的有生物活性的人造堿基對(duì)。因?yàn)椋?strong>一旦可以在DNA中插入一個(gè)新的堿基對(duì)，將會(huì)使DNA由6種堿基組成，理論上可以隨機(jī)組合形成216種密碼子，最終編碼172種氨基酸。
我們可以想象一下，僅憑64個(gè)密碼子，20種氨基酸就能形成地球上那么多的生命；那么216個(gè)密碼子，172種氨基酸也就意味著，未來生命的形式更加會(huì)有無限可能，比如出現(xiàn)一個(gè)金剛狼什么的。
當(dāng)然，實(shí)現(xiàn)這一終極理想并沒有那么簡(jiǎn)單，需要很多科學(xué)家的共同努力。
事實(shí)上，早在上個(gè)世紀(jì)70年代時(shí)，就有一些學(xué)者想要挑戰(zhàn)「上帝」法則，對(duì)遺傳密碼進(jìn)行擴(kuò)展，不過一直沒能成功。
直到20多年后，蘇黎世瑞士聯(lián)邦理工學(xué)院的化學(xué)家Steven Benner領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)，才首次合成出包含人工改造后的非天然堿基的DNA分子，同時(shí)這些新的DNA分子還能在試管中自我復(fù)制，并制造RNA和蛋白質(zhì)（3）。初步證明了這一想法是可行的。不過當(dāng)時(shí)人們制造的這些DNA分子僅在試管中才有活性，一到活細(xì)胞內(nèi)就失活了。
終于，在2014年的時(shí)候，Romesberg教授的實(shí)驗(yàn)室取得了質(zhì)的飛躍，他們成功的將自己合成人造堿基植入了大腸桿菌的基因組，能夠在大腸桿菌中自我復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。不過由于這些人工合成的堿基嚴(yán)重阻礙了DNA的生長(zhǎng)，很快就被細(xì)菌除掉了；同時(shí)這種新的堿基尚不能指導(dǎo)蛋白的合成（4）。
隨后，Romesberg教授對(duì)這一對(duì)堿基進(jìn)行了系統(tǒng)的修飾，并成功的合成出了不會(huì)被大腸桿菌排斥的人造堿基，能夠長(zhǎng)期存活于大腸桿菌內(nèi)。不過雖然結(jié)構(gòu)修飾可以使這些堿基穩(wěn)定的存在于大腸桿菌體內(nèi)，但是它們?nèi)耘f不能指導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成（5）。
因?yàn)閙RNA在翻譯成蛋白質(zhì)的過程中需要核糖體，搬運(yùn)氨基酸的tRNA以及與人造堿基相對(duì)應(yīng)的氨基酸的參與。而在大腸桿菌體內(nèi)，并沒有能夠識(shí)別新堿基的tRNA存在，所以蛋白質(zhì)無法被合成。
而現(xiàn)在，Romesberg教授終于突破了最后的障礙。他們成功的創(chuàng)造了一種改良過的tRNA以及相應(yīng)的氨基酸，能識(shí)別人造堿基，同時(shí)將人工合成的氨基酸運(yùn)輸?shù)胶颂求w中。在那里，這些氨基酸被整合進(jìn)了大腸桿菌所表達(dá)的蛋白中。同時(shí)，研究人員還運(yùn)用了多種檢測(cè)技術(shù)證明了，這種蛋白中的確存在人工合成的氨基酸。
改良后的tRNA識(shí)別密碼子
這一試驗(yàn)的成功表明，人工合成的堿基對(duì)也能完成信息的儲(chǔ)存和提取。意味著人類真正意義上打破了「上帝」定下的規(guī)則，即所有生命都由ATGC四個(gè)字母控制。
也就是說未來人們將可以按照自己的要求操縱和改造遺傳信息，而不再僅僅局限于A，T，G，C四個(gè)字母之中。所以接下來，我們現(xiàn)在需要仔細(xì)想想到底要造什么功能的生命體了（例如萬磁王orX教授）。
正如Romesberg教授所說，“這就好像一個(gè)孩子跑進(jìn)了糖果店，過去的20年里，這個(gè)孩子一直為進(jìn)入糖果店而癡迷。突然之間，他需要考慮想要什么樣的糖果了（6）?！?/p>
目前Romesberg教授已經(jīng)自己成立了一家生物技術(shù)公司，試圖將非天然的氨基酸加入蛋白質(zhì)中，做成藥物。這種方法可以用來設(shè)計(jì)更容易被細(xì)胞吸收的藥物，或者毒性更低或者分解更快的藥物。
此外，在未公開的研究中，Romesberg教授還表示，他們目前已經(jīng)成功的將人工合成的堿基對(duì)插入到對(duì)抗生素耐藥細(xì)菌基因的關(guān)鍵位點(diǎn)上，可以使表達(dá)這種堿基的細(xì)菌對(duì)于青霉素類抗生素異常敏感。
參考資料：
1.https://www.nature.com/articles/nature24659
2.Leduc, S. The Mechanisms of Life (Rebman, 1911).
3.Switzer C, Moroney S E, Benner S A. Enzymatic incorporation of a new base pair into DNA and RNA[J]. Journal of the American Chemical Society, 1989, 111(21): 8322-8323.
4.Malyshev D A, Dhami K, Lavergne T, et al. A semi-synthetic organism with an expanded genetic alphabet[J]. Nature, 2014, 509(7500): 385-388.
5.Zhang Y, Lamb B M, Feldman A W, et al. A semisynthetic organism engineered for the stable expansion of the genetic alphabet[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2017: 201616443.
6.http://www.nature.com/news/alien-dna-makes-proteins-in-living-cells-for-the-first-time-1.23040#/b3
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